唐黎明， 石勁敏， 張素慧， 寧 煉， 金若敏， 張 彤*

（1.上海市食品藥品檢驗(yàn)所藥理毒理室， 上海 201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)， 上海 201203）

葛根總黃酮對(duì)利血平致偏頭痛大鼠的保護(hù)作用

唐黎明1， 石勁敏1， 張素慧1， 寧 煉1， 金若敏2， 張 彤2*

（1.上海市食品藥品檢驗(yàn)所藥理毒理室， 上海 201203； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)， 上海 201203）

目的 研究葛根總黃酮經(jīng)鼻給藥對(duì)利血平致偏頭痛模型動(dòng)物的主要治療作用及其機(jī)制。方法 采用皮下注射利血平制備大鼠偏頭痛模型，實(shí)驗(yàn)設(shè)陰性對(duì)照組、模型組、麥角胺咖啡因組和葛根總黃酮組。除麥角胺咖啡因組給藥1次外， 其余各組共給藥 3 次， 每次間隔 20min。 各組首次給藥后 60min 取血與腦組織， 觀察給藥后大鼠腦內(nèi)去甲腎上腺素、 多巴胺、 高香草酸、 5-羥色胺 （5-HT）、 5-羥吲哚乙酸等神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化及大鼠血液中一氧化氮合酶（NOS） 水平的變化。 結(jié)果 模型組動(dòng)物腦內(nèi)多巴胺、 5-HT水平顯著降低， 血液中的 NOS 水平明顯升高； 滴鼻給予不同劑量的葛根總黃酮能明顯提高利血平致偏頭痛模型動(dòng)物腦內(nèi)去甲腎上腺素、 多巴胺的水平， 大鼠血液中的 NOS水平顯著降低。結(jié)論 葛根總黃酮滴鼻給藥能明顯改善利血平致偏頭痛的癥狀。

葛根總黃酮；利血平；偏頭痛；大鼠

葛根為豆科植物野葛 Pueraria lobata （ Willd.）Ohwi的干燥根。 現(xiàn)代研究表明， 葛根可用于解熱和治療偏 頭 痛［1］。 經(jīng) 鼻 給 藥， 中 醫(yī) 稱 為 鼻 療 法。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為 “鼻為肺之竅，其氣上通于腦，下行于肺”。現(xiàn)代研究表明，藥物經(jīng)鼻吸收能發(fā)揮局部和全身治療作用，并具有一定的腦靶向性。鼻黏膜有豐富的血管淋巴網(wǎng)，故經(jīng)鼻給藥吸收迅速，可避免肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度高，尤其適用于胃腸道吸收較差的藥物。本實(shí)驗(yàn)擬對(duì)新的給藥途徑——葛根總黃酮滴鼻對(duì)葛根抗利血平致大鼠偏頭痛作用進(jìn)行研究，在前期實(shí)驗(yàn)中已對(duì)硝酸甘油致偏頭痛模型進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)葛根總黃酮滴鼻給藥能明顯改善硝酸甘油致偏頭痛的癥狀。根據(jù)偏頭痛的發(fā)病機(jī)理，選取利血平致偏頭痛病理模型，觀察總黃酮化合物滴鼻給藥是否對(duì)這種病理模型有效，從而為開發(fā)新的治療偏頭痛藥物及葛根新的給藥途徑提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與動(dòng)物

1.1 試劑與儀器 葛根總黃酮， 自制， 總黃酮純度大于 78.3%，葛根素大于 30%，批號(hào)為 070511。麥角胺咖啡因片 （ Ergotamine Caffeine）， 上海醫(yī)藥（集團(tuán)） 有限公司信誼制藥總廠生產(chǎn)， 批號(hào)為060401。 利血平 （ 原料）， 海南制藥廠生產(chǎn)， 批號(hào)： 070201。 去甲腎上腺素對(duì)照品、 鹽酸多巴胺對(duì)照品、 2，3-二羥基苯甲酸 （DHBA） 對(duì)照品和 5-羥色胺 （5-HT） 均為 Fluka產(chǎn)品。 高香草酸 （ HVA）和 5-羥吲哚乙酸 （5-HIAA） 均為 Sigma產(chǎn)品； 甲醇為色譜純， 德國(guó) Merck 產(chǎn)品。 辛烷磺酸鈉為日本東京化成產(chǎn)品。 EDTA-Na2、 磷酸氫二鈉、 檸檬酸、氯化鈉、 高氯酸均為分析純?cè)噭?水為 Millipore超純水。葛根總黃酮溶液：稱取供試品，加適量純化水后超聲溶解并稀釋至質(zhì)量濃度為 78、 156、 235 mg/mL的溶液， 用于滴鼻給藥。 麥角胺咖啡因溶液： 臨用時(shí)以純化水配成 0.2 mg/mL。

液相色譜儀 （ Waters2695 型-2465 型電化學(xué)檢測(cè)器， 配 有 Empower數(shù) 據(jù) 處 理 系 統(tǒng)）。 Shimatzu UV2100 紫外分光光度計(jì)、 FLUKO F6/10 高剪切分散乳化機(jī)、 Sigma公司 3K30 型高速 離心機(jī)、 Hettich ROTANTA 460R高速冷凍離心機(jī)等。

1.2 動(dòng)物 SD大鼠， 雌雄皆用， 體質(zhì)量 230 g～250 g， 由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供，生產(chǎn)許可證號(hào) SCXK （滬） 2007-0005。 動(dòng)物飼養(yǎng)房間的環(huán)境及光照周期條件為溫度 19 ～23 ℃，相對(duì)濕度 40% ～70%， 光照周期 12 h 明/12 h 暗， 氨濃度范圍≤14 mg/m3。

2 方法

2.1 模型及分組 取大鼠， 隨機(jī)分為 6 組， 分別為陰性對(duì)照組、模型組、麥角胺咖啡因組、葛根總黃酮滴鼻給藥低、中、高劑量組。除陰性對(duì)照組外， 其余各組大鼠利血平皮下注射 40 mg/kg造模。各組均在造模后第4日給藥。麥角胺咖啡因組一次口服灌胃麥角胺咖啡因 2 mg/kg。陰性對(duì)照組、模型組和葛根總黃酮組均給藥 3次，每次間隔20 min。 陰性對(duì)照組和模型組均滴鼻給予 40 μL/只的純化水；葛根總黃酮組分別滴鼻給予 78、 156、235 mg/mL的葛根總黃酮， 給藥體積 40 μL/只，給藥總劑量為 3 次給藥總量， 分別為 37、 75 和113 mg/kg。 一部分大鼠麻醉取血， 另一部分大鼠取腦組織。陰性對(duì)照組、模型組和葛根總黃酮組動(dòng)物于首次給藥后 60 min， 麥角胺咖啡因組于給藥后60 min 腹腔注射 1 mg/kg烏來糖麻醉， 腹主動(dòng)脈取血，置離心管中，置4℃冰箱中保存。1 h后，4 000 r/min， 4 ℃離心 15 min，取上清， 用于一氧化氮合酶 （NOS）測(cè)定。 給藥后 60 min 將大鼠處死置于冰臺(tái)上，快速取出大鼠腦組織，濾紙吸干組織表面的水分和血液，稱定質(zhì)量，記錄，鋁箔紙包裹于液氮保存。用于神經(jīng)遞質(zhì)的測(cè)定。

2.2 指標(biāo)檢測(cè)

2.2.1 神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定 樣品處理： 測(cè)定時(shí)取腦組織加 10 倍質(zhì)量蛋白沉淀液 （0.1 mol/L高氯酸溶液含EDTA-Na20.01 mmol/L）， 勻漿。取 1 mL腦組織勻漿，加 100 μL內(nèi)標(biāo)溶液 （DHBA溶液 1 μg/mL），30 000 r/min 離心 30 min， 分取上清液 50 μL， 進(jìn)樣分析。 測(cè)試條件： Agilent Zorbax Bonus-RP C18色譜柱 （150 mm ×4.6 mm，5 μm）； 流 動(dòng) 相 為 80 mmol/L磷酸氫二鈉緩沖液 （內(nèi)含辛烷磺酸鈉 0.05 mmol/L， EDTA-Na20.22 mmol/L， 檸 檬 酸 58 mmol/L和氯化鈉 5 mmol/L， pH調(diào)節(jié)至 4.3） -甲醇 （95 ∶5， v/v）； 體積流量為 1.0mL/min； 進(jìn)樣量為 50 μL；柱溫 30 ℃； 工作電壓 +1.00 mV。 檢測(cè)參數(shù)： 測(cè)定去甲腎上腺素、 多巴胺、 高香草酸、5-羥色胺 （5-HT）、 5-羥吲哚乙酸 （5-HIAA） 水平。由于腦組織本身含有以上各種神經(jīng)遞質(zhì)，無法取得空白腦組織作為基質(zhì)進(jìn)行方法學(xué)研究，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用組間比較，因此可不必測(cè)得遞質(zhì)水平的絕對(duì)值，而直接用峰面積之比 A遞質(zhì)/A內(nèi)標(biāo)進(jìn)行比較。

2.2.2 NOS 測(cè)定 取血清， 硝酸還原酶法測(cè)定血液中 NOS水平。步驟按試劑盒說明書操作， 測(cè)得各樣本吸光度值， 計(jì)算 NOS水平。

2.3 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)采用 SPSS 10.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

3 結(jié)果

3.1 腦組織勻漿中神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)標(biāo) DHBA的典型色譜圖見圖1。

圖1 測(cè)定腦組織勻漿中神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)標(biāo) DHBA的典型色譜圖Fig.1 TyPical chromatogram of neurotransim itter and internal standard in blood tissue homogenate

3.2 對(duì)利血平致偏頭痛模型大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響 與陰性對(duì)照組相比，模型組動(dòng)物的多巴胺、5-HT水平顯著降低 （P＜0.01）； 麥角胺咖啡因組可明顯提高模型動(dòng)物腦內(nèi)多巴胺 （P＜0.05）； 不同劑量的葛根總黃酮組均能明顯提高模型動(dòng)物腦內(nèi)去甲腎上 腺 素、 多 巴 胺 和 5-HIAA的 水 平 （P＜0.05 或 P＜0.01）。 見表 1。

3.3 對(duì)利血平致偏頭痛模型大鼠血液內(nèi) NOS 的影響 與陰性對(duì)照組相比，模型組動(dòng)物血液內(nèi)的NOS水平明顯升高， 給予陽(yáng)性對(duì)照或藥物后， NOS水平顯著降低，與模型組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。 見表 2。

4 討論

葛根為豆科植物野葛 Pueraria lobata （Willd.）Ohwi的干燥根， 有解肌， 退熱， 生津， 透疹， 升陽(yáng)，止瀉等功能。古代多用于外感發(fā)熱頭痛、項(xiàng)強(qiáng)、口渴、消渴、麻疹不透、熱痢、泄瀉等癥?，F(xiàn)代研究表明，葛根中的黃酮類化合物為其主要化學(xué)成分，臨床應(yīng)用廣泛，尤以葛根素為著，葛根對(duì)正常和高血壓動(dòng)物均有一定的降壓作用，靜脈注射葛根浸膏、總黃酮、葛根素及其脂溶性部分和水溶性部分均能使正常麻醉犬的血壓短暫而明顯的降低，口服葛根水煎液或醇浸膏對(duì)高血壓犬也有一定的降壓作用。 在臨床上， 對(duì)50例高血壓病患者靜注葛根素再次證實(shí)其有降壓作用。經(jīng)鼻給藥系統(tǒng)的研究是目前藥學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，藥物經(jīng)鼻給藥起效快， 副作用小， 故本實(shí)驗(yàn)對(duì)新的葛根制劑——葛根總黃酮滴鼻劑抗利血平致大鼠偏頭痛的作用及機(jī)制進(jìn)行了研究。

表1 葛根總黃酮對(duì)利血平致偏頭痛模型大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響 （）Tab.1 Effect of total flavone from pueraria on neurotransm itters in brain of m igraine rats induced by reserPine（）

表1 葛根總黃酮對(duì)利血平致偏頭痛模型大鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響 （）Tab.1 Effect of total flavone from pueraria on neurotransm itters in brain of m igraine rats induced by reserPine（）

注：與模型組比較，*P＜0.05；**P＜0.01

組 別 劑 量 /（mg·kg-1） 動(dòng)物 數(shù) /只 去 甲腎 上腺素 多巴 胺 高 香草 酸 5-HT 5-HIAA陰性對(duì)照組 / 8 2.03 ±0.45 0.76 ±0.07** 0.015 ±0.003 0.59 ±0.07** 0.20 ±0.02模型組 / 10 1.84 ±0.66 0.52 ±0.09 0.016 ±0.004 0.21 ±0.06 0.22 ±0.04麥角胺咖啡因組 2 8 2.59 ±0.93 0.65 ±0.13* 0.021 ±0.006 0.29 ±0.07 0.27 ±0.04葛根總黃酮組 37 8 3.11 ±0.77* 0.66 ±0.07* 0.027 ±0.014 0.26 ±0.05 0.30 ±0.04**75 8 3.16 ±0.82** 0.68 ±0.05** 0.023 ±0.010 0.26 ±0.05 0.25 ±0.02 113 7 2.74 ±0.73 0.77 ±0.08** 0.018 ±0.009 0.26 ±0.05 0.29 ±0.05*

表2 葛根總黃酮對(duì)利血平致偏頭痛模型大鼠血液內(nèi) NOS的影響 （）Tab.2 Effect of total flavone from pueraria on NOS in blood ofm igraine rats induced by reserPine（）

表2 葛根總黃酮對(duì)利血平致偏頭痛模型大鼠血液內(nèi) NOS的影響 （）Tab.2 Effect of total flavone from pueraria on NOS in blood ofm igraine rats induced by reserPine（）

注：與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

NOS /（U·mL-1）陰性 對(duì)照 組 / 12 23.888 0 ±1.945 6**模型 組 / 12 27.662 1 ±2.398 9麥角 胺咖 啡因組 2 12 21.467 1 ±3.278 4**葛根 總黃 酮組 37 12 22.336 6 ±0.829 2**75 12 24.976 9 ±1.884 5*113 12 23.379 5 ±0.993 6組 別 劑量/（ mg·kg-1）動(dòng)物數(shù)/只**

利用利血平注射液注射小鼠可產(chǎn)生偏頭痛模型［2］。 利血平可用于高血壓危象和精神病性躁狂癥狀。它是一種腎上腺素能神經(jīng)元阻斷性抗高血壓藥。一方面使周圍交感神經(jīng)末段去甲腎上腺素貯存耗竭，使交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)受阻，從而擴(kuò)張血管、降低周圍血管阻力發(fā)揮降壓作用。另一方面，也使腦、 心和其他器官中的兒茶酚胺和 5-羥色胺貯存耗竭，而使心率減慢，心排血量減少產(chǎn)生降壓作用。因此，利血平化偏頭痛小鼠模型是一種常用的模型，具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、易得的特點(diǎn)。

本研究中所用制劑為滴鼻劑，由于小鼠鼻腔太小，給藥量無法加大，因此，首次嘗試采用利血平化偏頭痛大鼠模型， 觀察對(duì)兒茶酚胺和 5-羥色胺類神經(jīng)遞質(zhì)的影響。造模后觀察到大鼠出現(xiàn)明顯活動(dòng)減少，動(dòng)物攝食減少，體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢，皮溫下降等一系列體征變化。同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示模型組動(dòng)物腦組織內(nèi)的多巴胺、5-羥色胺水平顯著降低，與陰性對(duì)照組相比有非常顯著的差異；去甲腎上腺素水平雖無顯著性差異，但也呈下降趨勢(shì)，表明模型是成功的。這與文獻(xiàn)報(bào)道利血平化偏頭痛小鼠模型的體征變化和神經(jīng)遞質(zhì)變化是一致的［3-10］。 麥角胺咖啡因可明顯提高模型動(dòng)物腦內(nèi)多巴胺水平，對(duì)5-羥色胺、 去甲腎上腺素和高香草酸都有升高的趨勢(shì)。不同劑量的葛根總黃酮能明顯提高模型動(dòng)物腦內(nèi)多巴胺、去甲腎上腺素和高香草酸的水平，與模型組相比均有顯著性差異。 對(duì) 5-羥色胺也有升高的作用趨勢(shì)。

一氧化氮 （NO） 是一種血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF）， 在偏頭痛和其他頭痛產(chǎn)生機(jī)制中是一個(gè)十分關(guān)鍵的因子。偏頭痛與其擴(kuò)血管作用有關(guān)［11-15］。 NO不但激發(fā)偏頭痛， 而且對(duì)保持 偏頭痛持續(xù)狀態(tài)非常重要。研究證實(shí)偏頭痛患者發(fā)作期頸靜脈血漿中及腦脊液中 NO水平明顯升高。由于NO在偏頭痛和其他頭痛產(chǎn)生中是一個(gè)十分關(guān)鍵的因子， 而內(nèi)源性 NO的合成是在 NOS的參與下合成的， 因此研究 NOS的水平顯得尤為重要。 在本實(shí)驗(yàn)室的研究中，表明葛根總黃酮滴鼻給藥后可以明顯降低硝酸甘油致偏頭痛大鼠體內(nèi)血清及腦組織中一氧化氮合酶的水平。本次研究結(jié)果表明，利血平化偏頭痛大鼠模型組一氧化氮合酶的水平明顯上升，與陰性對(duì)照比較有非常顯著的差異，麥角胺咖啡因可以明顯降低一氧化氮合酶的水平，葛根總黃酮各劑量組滴鼻給藥后也可以明顯降低一氧化氮合酶的水平，與模型組相比均有顯著性差異，表明葛根總黃酮在治療利血平化偏頭痛大鼠中降低血液中一氧化氮合酶的水平，減少一氧化氮的合成，是緩解偏頭痛癥狀的機(jī)制之一。

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Protective effect of total flavone from pueraria by nasal drug delivery on reser-Pine-inducingm igraine rats

TANG Li-ming1， SHI Jing-min1， ZHANG Su-hui1， NING Lian1， JIN Ruo-min2， ZHANG Tong2*
（1.Shanghai Institute for Food and Drug Control， shanhai 201203， China； 2.Shanghai University of TCM， Shanghai201203， China）

AIM To observe the protective effectand mechanism of total flavone from Pueraria by nasal drug delivery on reserpine-inducingmigraine rats.METHODS The subcutaneous injection of reserpinewas performed on rat tomake themodel formigraine.Ratswere divided into negative control group， model group， ergotamine caffeine group and three total flavone from Pueraria groups.Rats of ergotamine caffeine group were treated by a single oral gavage.Rats of other groupswere treated three times atan interval of twentyminutes.Rats of negative control ormodel group were treated with water of equal volume.Blood and brains of ratswere collected in sixtyminutes after first administration.The effect of total flavone from Pueraria was observed on noradrenalin， dopamine， 5-hydroxytryptamine（5-HT） ， homovanillic acid， 5-hydroxyindole acetic acid in brain and nitric oxide synthase in blood.RESULTS The levels of dopamine， 5-HT in brain ofmigraine rats induced by reserpine significantly decreased， but the level of nitric oxide synthase（ NOS） in blood significantly increased.The levels of noradrenalin，dopamine in brain ofmigraine rats induced by reserpine significantly increased after treatmentwith different dosage total flavone from Pueraria compared withmodelgroup.The level of NOS in blood reduced significantly in total flavone from Pueraria group and ergotamine caffeine group.CONCLUSION Total flavone from Pueraria could reduce the symptoms ofmigraine induced by reserpine in rats.

total flavone from Pueraria； reserpine， migraine； rat

R285.5

： A

： 1001-1528（2014）01-0018-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.01.005

2013-02-12

上海市人才發(fā)展基金 （20111015）； 上海市創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)及重點(diǎn)學(xué)科項(xiàng)目 （J50302）

唐黎明 （1964—） ， 男， 碩士， 主 任藥 師， 研究方 向： 藥理 毒理。 Tel： （ 021 ） 38839900-26111， E-mail： tangliming@smda. gov.cn

*通信作者： 張 彤 （1972—） ， 男， 博士， 教授。 Tel：（021）51322318， E-mail： zhangtdmj@yahoo.com.cn