張敏鷗 王永鈞 陳洪宇 朱彩鳳 朱曉玲

帕夫林治療系膜增生性腎炎的臨床研究

張敏鷗 王永鈞 陳洪宇 朱彩鳳 朱曉玲

目的 觀察白芍總苷（TGP）制劑帕夫林治療系膜增生性腎炎（MsPGN）患者的療效、作用特點(diǎn)及安全性。 方法 選取經(jīng)腎穿刺確診的原發(fā)性MsPGN患者109例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為T(mén)GP組51例和雷公藤多苷組58例，TGP組給予TGP0．6～1．2g/d，分2次口服；雷公藤多苷組給予雷公藤多苷片30～60mg/d，分3次口服；觀察治療前和治療12周后24h尿蛋白量、尿紅細(xì)胞、肝腎功能及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療12周后，TGP組和雷公藤多苷組分別有52．9%和39．7%的患者獲得臨床緩解，總有效率分別為86．3%和84．5%，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。雷公藤多苷組發(fā)生肝功能異常13例（22．4%），經(jīng)期紊亂9例（15．5%），血白細(xì)胞或血小板下降7例（12．0%），TGP組僅有8例（15．7%）發(fā)生便溏、腹瀉，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。TGP能顯著降低24h尿蛋白量和尿紅細(xì)胞，治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05或0．01）。12周后，TGP組繼續(xù)治療并隨訪，最長(zhǎng)96周，結(jié)果顯示TGP有一定的時(shí)效和量效趨勢(shì)。結(jié)論 TGP能有效降低MsPGN尿蛋白、尿紅細(xì)胞，提高臨床緩解率，療效與雷公藤多苷相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于雷公藤多苷，安全性良好；TGP的療效存在一定的時(shí)效和量效性，因此長(zhǎng)程的TGP治療方案有利于MsPGN獲得良好的治療效果。

帕夫林 白芍總苷 系膜增生性腎炎

系膜增生性腎炎（MsPGN）是一種常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病，在我國(guó)約占腎活檢病例的37%～50%，該病的防治是腎臟疾病研究領(lǐng)域中的熱點(diǎn)之一。帕夫林是白芍總苷（TGP）制劑，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激、抗?jié)儭⒆o(hù)肝等作用，且不良反應(yīng)少。作為一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，TGP已應(yīng)用于免疫介導(dǎo)性疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床治療和對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝炎的保護(hù)，但目前關(guān)于TGP防治MsPGN的文獻(xiàn)報(bào)道較少，因此筆者通過(guò)探討TGP治療MsPGN的療效、作用特點(diǎn)和安全性，以期為MsPGN提供新的治療方藥，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2008-01—2012-09在我院腎病科經(jīng)腎穿刺確診并定期隨訪的原發(fā)性MsPGN患者109例，男38例，女71例，年齡10～67（47.0±12.0）歲；病程1周～264個(gè)月，平均（60.0±68.2）個(gè)月。輕度MsPGN者42例，中度67例。臨床表現(xiàn)：肉眼/鏡下血尿49例；無(wú)癥狀尿檢異常52例；伴高血壓13例；腎功能不全（CKD2期）7例。排除狼瘡性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、過(guò)敏性、紫癜性腎炎等繼發(fā)性MsPGN，以及腎病綜合征樣大量蛋白尿、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）＜60μmol/L和重度MsPGN者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為T(mén)GP組51例和雷公藤多苷組58例，兩組患者一般資料的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理診斷符合MsPGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。根據(jù)系膜增生程度，MsPGN可分為輕度、中度、重度：（1）輕度：增生的系膜寬度不超過(guò)毛細(xì)血管的直徑，毛細(xì)血管呈開(kāi)放狀，無(wú)擠壓現(xiàn)象；（2）中度：增生的系膜寬度超過(guò)毛細(xì)血管的直徑，毛細(xì)血管腔呈現(xiàn)輕重不等的擠壓現(xiàn)象；（3）重度：增生的系膜在彌漫性指狀分布的基礎(chǔ)上，呈團(tuán)塊狀聚集,系膜基質(zhì)明顯增多,在團(tuán)塊狀增生聚集的部位，毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)破壞，血管消失。

1.3 方法 TGP組在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上口服TGP膠囊（三九醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品，批號(hào)H19980147）0.6～1.2g/d，分2次口服。根據(jù)大便性狀調(diào)整劑量，以大便次數(shù)≤2次/d，無(wú)水樣便為宜。雷公藤多苷組在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上口服雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥有限公司產(chǎn)品，批號(hào)Z33020422）30～60mg/d，分3次口服。所有患者均治療12周，之后TGP組繼續(xù)TGP治療并隨訪，其中3例患者完成72周治療，2例患者完成96周治療。治療終點(diǎn)：腎功能惡化，血肌酐倍增，不能耐受不良反應(yīng)者。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者治療前和治療12周后觀察24h尿蛋白量和尿紅細(xì)胞，腎功能包括血肌酐（Scr）、腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、血尿酸（UA）、血尿素氮（BUN），肝功能、血常規(guī)，同時(shí)記錄不良反應(yīng)事件。之后治療組繼續(xù)進(jìn)行TGP治療隨訪，分別在24、48、72、96周觀察上述指標(biāo)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考1987年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司制定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)：緩解：癥狀消失，24h尿蛋白量≤150mg，尿紅細(xì)胞陰性（≤5個(gè)/Hp視野），腎功能恢復(fù)或保持正常水平；顯效：癥狀消失，24h尿蛋白定量或尿紅細(xì)胞較治療前下降≥50%，腎功能改善或維持原來(lái)水平；有效：癥狀改善，24h尿蛋白定量或尿紅細(xì)胞較治療前下降25%～50%，腎功能正?；蚓S持原來(lái)水平；無(wú)效：癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)明顯改善或惡化。總有效率=緩解率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 經(jīng)TGP和雷公藤多苷治療后，分別有52.9%、39.7%的患者能獲得臨床緩解，總有效率分別為86.3%和84.5%，兩組間緩解率和總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后24h尿蛋白量、尿紅細(xì)胞以及腎功能的比較 TGP可以顯著降低24h尿蛋白量，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療前TGP組尿紅細(xì)胞數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），治療后兩組尿紅細(xì)胞均得到顯著改善（P＜0.01），而治療后的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示TGP改善尿紅細(xì)胞作用優(yōu)于雷公藤多苷。兩組患者治療前后腎功能的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表3、4。

2.3 治療組隨訪情況 隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，TGP組臨床緩解率逐步提高，由58.8%升至100%，總有效率由76.5%升至100%。治療超過(guò)48周共有18例，總有效率100%。隨訪超過(guò)96周的2例患者緩解率為100%。51例患者完成12周治療時(shí)，TGP 1.2g/d劑量組總有效率和緩解率較0.6g/d劑量組高，呈一定劑量依賴趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。部分患者因便溏、腹瀉而減少TGP劑量，10例患者給予TGP 0.6g/d治療，顯示隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，臨床緩解率也有一定提高，詳見(jiàn)表5～7。

2.3 不良反應(yīng) 雷公藤多苷組出現(xiàn)肝功能異常13例（22.4%），經(jīng)期紊亂9例（15.5%），血白細(xì)胞或血小板下降7例（12.0%），經(jīng)加用護(hù)肝藥或升血白細(xì)胞/血小板藥物對(duì)癥治療后，均能恢復(fù)正常。TGP組發(fā)生便溏、腹瀉8例（15.7%），經(jīng)調(diào)整藥物劑量后能改善，TGP組不良反應(yīng)發(fā)生率（15.7%）與雷公藤多苷組（50.0%）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組均未有達(dá)到治療終點(diǎn)的患者。

表3 兩組患者治療前后24h尿蛋白量、尿紅細(xì)胞變化

表4 兩組患者治療前后腎功能比較

表5 TGP組患者TGP治療時(shí)間與療效（例）

表6 TGP組患者治療12周時(shí)TGP劑量與療效（例）

表7 10例TGP0.6g/d患者治療時(shí)間與療效（例）

3 討論

MsPGN是一臨床病理綜合征，在亞洲，特別是在我國(guó)，是原發(fā)性腎小球疾病（PGN）最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。據(jù)北京、上海、南京等較大系列腎穿病理報(bào)道，非IgAM-sPGN約占成人PGN活檢病例的1/4～1/3，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院10 594例腎活檢病例中PGN 7 059例，其中IgAMsPGN占39.55%，非IgAMsPGN占29.78%，合計(jì)69.33%[2]。這一高發(fā)病率的腎病目前尚缺乏非常有效的治療手段。國(guó)內(nèi)學(xué)者普遍認(rèn)為其治療原則是：（1）積極防治感染灶，去除誘因；（2）調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減輕腎臟損害；（3）抑制系膜細(xì)胞增生及抑制系膜基質(zhì)合成，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、大黃、肝素以及對(duì)癥治療。對(duì)尿蛋白＞3.5g/d的患者，采用腎病綜合征治療原則進(jìn)行。對(duì)臨床表現(xiàn)為非腎病綜合征的MsPGN患者，有學(xué)者建議采用小劑量皮質(zhì)激素和（或）雷公藤多苷治療，也有學(xué)者單予保腎康、腎炎康等中藥對(duì)癥治療[3]。有報(bào)道稱(chēng)，激素和（或）雷公藤多苷治療的42例MsPGN患者，完全緩解54.8%，部分緩解40.4%，隨訪3～107個(gè)月(平均60.4個(gè)月)，13例復(fù)發(fā)[4]。南京總醫(yī)院報(bào)道的15例單純應(yīng)用雙倍劑量雷公藤多苷治療患者，臨床緩解8例（53.3%），改善3例（20%），隨訪20周無(wú)一例復(fù)發(fā)，認(rèn)為小管間質(zhì)病變嚴(yán)重是治療反應(yīng)差的原因[5]。雷公藤多苷適用于各種MsPGN，但肝功能損害、血液系統(tǒng)抑制、性腺抑制等不良反應(yīng)限制其廣泛長(zhǎng)程的治療應(yīng)用。

TGP制劑是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，是從白芍干燥根中提取的有效成分，包括芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷等，其中芍藥苷的含量占總苷的90%以上，是TGP的主要有效組分。現(xiàn)代藥理研究表明，TGP具有抗炎、鎮(zhèn)痛、催眠和抗驚厥以及腹腔巨噬細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用，能使佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠腹腔巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)高的IL-1、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4恢復(fù)正常，并呈濃度依賴性抑制；對(duì)脂多糖（LPS）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF量效曲線呈鐘罩型，具有濃度和功能依賴性雙向調(diào)節(jié)作用；能降低AA大鼠過(guò)高的丙二醇（MDA）、NO2，恢復(fù)過(guò)低的超氧化物歧化酶（SOD）水平；能拮抗狼瘡樣小鼠IgG抗體水平升高，抑制Con A及LPS誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的增強(qiáng)和IL-1的增多；已應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床治療和對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝炎的保護(hù)，表明TGP在風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病中已開(kāi)展較深入的研究。有學(xué)者初步研究表明，TGP對(duì)糖尿病大鼠腎臟有明顯保護(hù)作用，呈劑量依賴性降低腎組織ICAM 1與TGFβ1蛋白表達(dá)，同時(shí)大劑量尚有抗氧化作用，相應(yīng)地減輕了糖尿病早期腎臟肥大與ECM主要成分1α（IV）型膠原表達(dá)[6]。我們?cè)诩韧鶎?shí)驗(yàn)研究中已證實(shí)，TGP可以減少M(fèi)sPGN模型鼠24h尿蛋白量，改善腎功能和腎病理?yè)p害，能顯著抑制IL-1mRNA表達(dá)，增強(qiáng)IL-1受體拮抗劑mRNA表達(dá)，并呈一定劑量依賴趨勢(shì)，為T(mén)GP治療MsPGN提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)[7]。

本研究結(jié)果顯示，TGP能顯著降低輕中度MsPGN患者的尿蛋白和尿紅細(xì)胞水平，臨床緩解率和總有效率與雷公藤多苷相當(dāng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于雷公藤多苷。在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中進(jìn)一步顯示：隨TGP治療時(shí)間的延長(zhǎng)，可以獲得更高的臨床緩解率，減少蛋白尿和血尿，穩(wěn)定腎功能；而治療12周時(shí)TGP1.2g/d組的總有效率和緩解率均高于TGP0.6g/d劑量組，呈一定的時(shí)效和量效趨勢(shì)。在12～96周的隨訪觀察中，TGP治療組僅有8例（15.7%）發(fā)生便溏、腹瀉，未出現(xiàn)其它不良反應(yīng)，顯示出較好的安全性，這為T(mén)GP在免疫介導(dǎo)的腎小球疾病中應(yīng)用提供了一定的臨床依據(jù)。

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Efficacy and safety of Pafulin in treatment of mesangial proliferative nephritis

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Pafulin capsule(total glycosides of peony,TGP)in treatment of mesangial proliferative nephritis(MsPGN)．Methods One hundred and nine patients with primary MsPGN were enrolled in the study from January 2008 to September 2012．Patients were randomly assigned to receive TGP capsule 0．6～1．2g/d (TGP group, n=51）or Ripterygium wilfordii glycosides tablets(TW)30～60mg/d(control group,n=58）for 12 weeks．The proteinuria,hematuria, liver and kidney function were examined before and after treatment and adverse events were documented in both groups．Results There were 52．9%and 39．7%of clinical alleviate rate,and 86．3%and 84．5%of total effective rate in TGP and control groups,respectively(P＞0．05)．However,in control group there were 13 cases(22．4%)of abnormal liver function,9 cases of menstrual disorder(15．5%),7 cases(12%)of declined white blood cells or blood platelets;while in TGP group only 8 cases had loose stools and diarrhea(15．7%)．There was significant difference in adverse events rate between TGP and control groups(P＜0．01)．Compared to pre-treatment,the 24h urinary protein excretion and red blood cells were significantly reduced in TGP group after treatment(P＜0．05 or 0．01)．The long-term follow-up showed that the efficacy of TGP were maintained presenting a time and dose dependent manner．Conclusion TGP presents same efficacy as TW in treatment of MsPGN and has a lower adverse effects than TW．

PaFuLin Total glucosides of paeony Mesangial proliferative nephritis

2014-03-26）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2004C33038）

310007 杭州市中醫(yī)院腎內(nèi)科

張敏鷗，E-mail:zhangminou@163.com