陳巍 喬德才 劉曉莉

1 北京師范大學體育與運動學院（北京100875）

2 河北科技師范學院體育系

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后的第二大神經退行性病變。 我國55歲以上人群中PD發(fā)病人數多達170余萬人， 且仍以每年10萬的速度遞增， 該病對健康的危害已引起社會的高度關注[1]。 PD主要病理改變是黑質致密部多巴胺（dopamine，DA） 神經元漸進性變性，DA神經遞質缺失，從而引起基底神經節(jié)功能失調[2]。 DA替代治療及手術對PD患者有一定效果，但隨著病情加重，這些方法的有效性逐漸降低，副作用也逐漸顯現[2，3]，其中最為突出的是出現運動障礙，嚴重影響了PD患者的日常生活。 有研究證實，PD的發(fā)生與紋狀體內中等多棘神經元（medium spiny neurons，MSNs）功能改變有密切關系[4]。 近年來的流行病學調查結果表明，身體活動水平與PD的發(fā)病之間存在一定關聯[5，6]。 臨床資料顯示，適當的身體活動能顯著改善PD患者的身體姿勢、步態(tài)、平衡等行為功能，其機制可能與運動增加了DA的合成與分泌、促進了紋狀體神經元結構與功能可塑性，從而改善PD患者基底神經節(jié)的功能紊亂有關[7]。

1 基底神經節(jié)在運動調控中的作用

軀體運動是在大腦皮層和基底神經節(jié)的調控下實現的。 從功能上可將基底神經節(jié)劃分為紋狀體（Str）、蒼白球外側部（GPe）、黑質致密部（SNc）、丘腦底核（STN）、黑質網狀部/蒼白球內側部復合體（SNr/GPi）等5個核團[8]。 基底神經節(jié)接受來自大腦皮層和丘腦的神經投射，經直接通路（direct pathway）和間接通路（indirect pathway）調節(jié)與整合后，再經丘腦腹前核（VA）和腹外側核（VL）返回皮層，構成了皮質-基底節(jié)-丘腦-皮質神經環(huán)路[2，8]。其中，直接通路是指從大腦皮層的廣泛區(qū)域到紋狀體， 再由紋狀體發(fā)出纖維， 經蒼白球內側部接替后到達丘腦腹前核和腹外側核， 最后返回大腦皮層運動前區(qū)和前額葉的通路； 而間接通路是指在上述直接通路中的紋狀體與蒼白球內側部之間插入蒼白球外側部和丘腦底核兩個中間接替過程的通路[9]。研究人員早已明確基底神經節(jié)發(fā)出下行纖維到達脊髓，參與錐體外系，調控骨骼肌活動。 其中，黑質致密部DA能神經元發(fā)出黑質-紋狀體投射纖維調控紋狀體的兩個主要傳出通路，一條作用于紋狀體γ-氨基丁酸 （γ-amino butyric acid，GABA）/P物質能神經元上的多巴胺Ⅰ型受體（D1DR），促進直接通路的傳遞；另一條是DA釋放后作用于GABA/ENK能神經元上的多巴胺Ⅱ型受體（D2DR），抑制間接通路的傳遞。 黑質-紋狀體通路的DA能神經元在紋狀體內釋放DA總的效應是減少基底神經節(jié)對丘腦的抑制，促進丘腦-皮質投射神經元的活動[8，9]。 因此，黑質被認為是調節(jié)軀體運動的“開關”，而紋狀體被認為是基底神經節(jié)神經回路的中央加工區(qū)， 它們均直接或間接參與隨意運動的程序編制與執(zhí)行， 在實現軀體運動參數調控方面發(fā)揮重要作用。

2 PD與基底神經節(jié)功能紊亂

PD是一種中樞神經系統(tǒng)進行性退變引發(fā)的運動障礙疾病， 主要臨床表現為靜止性震顫、 運動徐緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常等[2]。 PD的發(fā)病機制尚未明確，大多學者認為可能與環(huán)境、免疫學異常、線粒體功能障礙、氧化應激、年齡老化、細胞凋亡等因素有關[10]。 目前已經明確，黑質致密部DA能神經元變性缺失及紋狀體DA水平降低是誘導PD的起始事件[9，10]。研究顯示，PD動物模型表現出紋狀體神經元自發(fā)放電頻率增高[11]以及丘腦底核神經元高頻放電與爆發(fā)式放電增多等異?，F象[12]。這可能與黑質-紋狀體DA能系統(tǒng)活性減弱， 而皮層-紋狀體谷氨酸（glutamate，Glu）能系統(tǒng)活性增強有關[10]。 由此提出了基底神經節(jié)內神經遞質比例失衡引發(fā)的直接通路興奮性降低，而間接通路興奮性增強，最終抑制丘腦-皮質投射神經元的活動可能是引發(fā)PD患者行為功能障礙的假設（圖1）。

圖1 PD基底神經節(jié)-丘腦-皮層運動環(huán)路的活性變化模式圖[10]

3 PD與紋狀體中等多棘神經元可塑性

3.1 紋狀體MSNs形態(tài)與突觸分布

紋狀體內的神經元約95%屬于MSNs， 其樹突及其分支上存在大量棘狀突起，即樹突棘，它是神經元之間形成突觸的重要部位[13]。 電子顯微鏡觀察顯示，MSNs可同時接受黑質-紋狀體和皮層-紋狀體兩條通路的神經纖維投射，源自皮層的Glu能突觸位于樹突棘頭部，而源自黑質致密部的DA能突觸則位于樹突棘頸部[14]。所以在解剖學上，紋狀體MSNs是調節(jié)直接通路和間接通路活動的重要位點，MSNs的形態(tài)與結構可塑性在運動行為功能調節(jié)方面具有重要作用。動物實驗顯示，去DA能神經支配后，紋狀體MSNs興奮性顯著增強[15]。 最近研究還發(fā)現，紋狀體內活化程度較高的Glu能突觸的MSNs樹突棘可優(yōu)先接收DA能神經元軸突的投射， 進一步證實了DA對Glu能突觸傳遞的調節(jié)作用[16]。

3.2 PD與MSNs形態(tài)及突觸功能

對動物模型的研究均發(fā)現，紋狀體MSNs樹突棘密度與樹突長度明顯降低[17，18]。 在PD發(fā)病早期，通過增加紋狀體D2DR表達可代償DA水平的下降，但隨著疾病發(fā)展，MSNs樹突棘數量顯著減少會限制這種代償機制，這在一定程度上解釋了DA替代治療在PD發(fā)展晚期的局限性[14]。也有研究發(fā)現，黑質致密部DA能神經元丟失后，紋狀體MSNs內不對稱突觸總體數量降低， 但不對稱突觸中穿通型突觸的比例卻成倍增加[19]。這提示失去DA能神經支配后，來自大腦皮層或丘腦的Glu能纖維活性增強；而實施皮質剝除術又可抑制由于DA缺失誘導的紋狀體MSNs樹突棘數量丟失，表明紋狀體MSNs樹突棘脫落與皮層-紋狀體Glu活性增強有直接聯系。 目前認為，PD的發(fā)生與紋狀體DA受體波動性刺激引起的下游突觸后神經元功能改變導致的直接通路和間接通路失衡有關。 MSNs突觸結構與功能可塑性的變化與PD的發(fā)展存在密切聯系[20]。

3.3 MSNs樹突棘形態(tài)與功能重塑

目前已有證據表明， 中樞神經系統(tǒng)內樹突棘形態(tài)與數量的改變與Glu介導的胞內Ca2+水平增加有關。 胞漿內Ca2+水平增加主要通過3條途徑實現，即Glu受體門控通道、電壓門控Ca2+通道（VSCCs）及內質網的Ca2+釋放[21]。 其中，N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體是位于突觸后膜上的配體門控Ca2+通道，其包含兩個亞單位家族，即NMDAR1與NMDAR2，它們的數量與組成可直接影響NMDA受體的功能。 研究發(fā)現，紋狀體內NMDAR1分布與數量與D2DR受體分布的密集區(qū)相一致[22]；NMDAR1與D2DR之間的平衡受到破壞將引起皮層-紋狀體MSNs突觸結構和功能重塑[21，22]。 VSCCs拮抗劑可以抑制PD動物由于DA缺失誘導的樹突棘密度下降；而L-型Ca2+通道（CaV1.3）基因缺失的PD動物紋狀體MSNs未出現樹突棘脫落現象[20]，表明CaV1.3可能也參與PD紋狀體MSNs突觸可塑性的調節(jié)。 當胞內Ca2+水平升高時，即可引發(fā)鈣結合蛋白（CaM）構象改變，進而促進與Ca2+依賴型蛋白激酶II（CaMKII）結合，增加其286位蘇氨酸磷酸化水平。 CaMKⅡ激活后與NMDA受體親和力增加，卻與富含突觸后致密物（postsynaptic densitied，PSD）的亞細胞結構的結合水平下降[20]。 由于CaMKⅡ占PSD組分蛋白總量的20%～30%，同時PSD又是樹突棘的重要結構基礎， 因此，CaMKⅡ過度激活可能會影響到樹突棘的穩(wěn)定性。 這提示胞內Ca2+水平升高誘導MSNs樹突棘形態(tài)與數量變化的機制與CaV1.3 及CaMKII的活化程度密切相關（圖2）。

圖2 紋狀體MSNs樹突棘DA突觸傳遞對Ca2+信號調節(jié)的影響[20]

4 PD的運動干預及相關機制研究

4.1 PD臨床研究與運動干預

在相當長的一段時間內， 由于人們并不認為運動可以對PD產生預期的效果，甚至還認為可能會使PD病情惡化，因此最初運動療法并沒有被推崇為PD患者的康復策略。 之后的流行病學研究發(fā)現，PD發(fā)病風險與身體活動水平之間存在顯著負相關， 由此引發(fā)了研究者們對運動影響PD患者腦功能及行為能力等的關注[1，6]。 PD患者進行跑臺訓練后，與接受標準物理治療的患者比較，疾病嚴重程度評分降低，步態(tài)與平衡功能均有較為明顯的改善[7]。 Evan等[23，24]的研究也發(fā)現，接受運動療法的PD患者，身體活動水平較未接受運動治療的患者顯著提高。 Paul等[25，26]的研究提出，PD患者應將運動干預重點放在有效增強神經-骨骼肌系統(tǒng)的功能上， 以緩解患者肌力衰退， 并建議將力量訓練作為防治PD的有效手段之一。Kleim等[27]認為，較小的運動負荷不足以對中樞神經系統(tǒng)產生有效刺激， 運動強度與持續(xù)時間對神經系統(tǒng)可塑性的影響至關重要。目前，臨床上已將運動干預作為治療PD患者的一種新的治療手段，通過力量訓練、平衡訓練、拉伸訓練等方法改善患者的身體姿勢、 步態(tài)、 日常活動能力以及神經肌肉系統(tǒng)的癥狀，以全面提高PD患者生活質量[6，7，25，26，28]。

4.2 運動干預防治PD的相關生物學機制

1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）和6羥基多巴（6-OHDA）誘導的PD模型能夠以與環(huán)境毒素相似的作用機制選擇性地破壞黑質DA能神經元[3，5，6]，使動物在病理及行為等方面出現與PD患者相似的特征，且具有建模成功率較高、可操作性強、利于控制損傷程度和評價治療效果等優(yōu)點， 被廣泛運用于PD發(fā)病機制的研究中[29]。 目前，有關運動對PD防治作用的生物學機制研究主要關注以下幾個方面：

4.2.1 運動調節(jié)黑質-紋狀體DA能神經傳遞

有研究顯示預運動可顯著提高PD動物黑質DA能神經元存活率，并明顯改善PD動物的行為障礙，表明運動對DA能神經元產生保護效應[30，31]。 Yoon等[32]發(fā)現大鼠注射6-OHDA 24小時后，進行30 min/d、連續(xù)2周的跑臺運動，結果顯示，黑質-紋狀體通路DA能神經元的損傷程度明顯降低。 Tajiri等[33]的研究也得到同樣的結果。 Gerecke等[30]的研究顯示，小鼠在注射MPTP前預先接受3個月的自主跑輪訓練，紋狀體DA水平顯著升高，但黑質DA能神經元數量未見顯著變化，提示預運動可促進DA的合成。 但也有研究發(fā)現，在注射MPTP 4～5天后進行數周跑臺訓練的小鼠行為功能明顯改善， 紋狀體DA水平卻未見顯著變化；用快速掃描循環(huán)伏安法檢測顯示DA突觸間隙的衰減程度降低[34]。 由此可見，PD狀態(tài)下，運動除增加DA合成外， 還可能通過促進DA能突觸傳遞來調節(jié)黑質-紋狀體神經通路的功能。利用反義寡核苷酸阻斷DAT后，小鼠對MPTP毒素反應性減弱；DAT基因完全敲除的小鼠，MPTP對其黑質DA能神經元的毒作用消失[35]。 這提示DAT參與DA能神經元對MPTP攝取的調節(jié)。 Feisher等[36，37]的研究發(fā)現，MPTP小鼠進行運動訓練后，其黑質DA能神經元數量及紋狀體DA水平均未改變， 但其行為功能得到改善； 同時發(fā)現紋狀體DAT表達下降而D2DR表達增加。 Marta等[38]的研究也發(fā)現，跑臺訓練可以顯著上調MPTP小鼠紋狀體D2DR表達； 采用18F-fallypride作為D2DR受體顯像劑進行觀察發(fā)現， 運動可增加MPTP小鼠D2DR結合潛能，進一步證明了運動具有促進黑質-紋狀體DA能神經傳遞的作用，這也在一定程度上解釋了PD動物進行運動訓練后行為功能改善與DA總量變化并非一致的現象。

4.2.2 運動調節(jié)皮層-紋狀體Glu能神經傳遞

生理狀況下，紋狀體神經元活動受黑質DA 能神經元與大腦皮質Glu能神經元共同調節(jié)。 PD狀態(tài)下，伴隨著黑質DA能神經元的丟失，皮層-紋狀體Glu能神經傳遞明顯增強，紋狀體Glu水平顯著升高，這在PD發(fā)展進程中產生重要影響[8，10]。 VanLeeuwen等[39]的研究顯示，小鼠在注射MPTP 5天后，接受為期4周的高強度跑臺訓練， 紋狀體GluR2亞基表達顯著增加，MSNs興奮性突觸后電位波幅下降，同時，其運動功能得到改善。此外，還有研究發(fā)現，經MPTP處理的小鼠紋狀體AMPA/NMDA比率顯著升高， 而高強度運動后此比率明顯下降[40]。 這提示運動改善PD動物行為功能的機制可能與皮質-紋狀體Glu能神經傳遞活性降低有關。

4.2.3 運動可能促進PD動物紋狀體MSNs形態(tài)與功能重塑

已有研究證實，PD模型動物行為功能改善與紋狀體MSNs形態(tài)與功能重塑并存[41]。 雖然目前尚缺乏運動對PD患者及動物紋狀體MSNs可塑性影響的直接證據，但Takamatsu等[42]的研究發(fā)現，腦缺血可誘導大鼠紋狀體MSNs樹突棘密度下降，膠原酶損毀紋狀體后的4～14天進行跑臺訓練，紋狀體MSNs樹突長度及樹突棘形態(tài)均有改變。 本實驗室的前期研究[43]中，大鼠注射6-OHDA 24小時后，進行11 m/min、30 min/d、5 day/wk、連續(xù)4周的跑臺運動，結果顯示，PD大鼠紋狀體MSNs高頻放電活動降低，爆發(fā)式放電活動減少，且大鼠行為功能明顯改善。 上述研究表明，MSNs功能可塑性可能參與了運動對PD大鼠行為功能改善的過程。

5 小結

PD的發(fā)生與黑質致密部DA能神經元漸進性缺失及紋狀體DA水平顯著下降導致的基底神經節(jié)調節(jié)功能紊亂密切相關。紋狀體MSNs可接受黑質DA能神經元與皮層Glu能神經元的雙重投射，MSNs形態(tài)與功能的改變與PD的發(fā)病存在密切聯系。 運動通過調節(jié)黑質-紋狀體DA能神經傳遞與皮層-紋狀體Glu能神經傳遞改善PD癥狀的機制可能與紋狀體MSNs形態(tài)與功能重塑有關。 探索運動對PD患者紋狀體MSNs可塑性的影響及機制可能是今后PD防治研究的新關注點。

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