陳艷霞，曹莉萍，房向東*，涂衛(wèi)平

(南昌大學(xué) 第二附屬醫(yī)院 1.腎內(nèi)科； 2.檢驗科， 江西 南昌 330006)

短篇綜述

幽門螺桿菌感染與腎臟相關(guān)性疾病

陳艷霞1，曹莉萍2，房向東1*，涂衛(wèi)平1

(南昌大學(xué) 第二附屬醫(yī)院 1.腎內(nèi)科； 2.檢驗科， 江西 南昌 330006)

幽門螺桿菌(HP)感染檢出率逐年升高，臨床報道HP感染相關(guān)性疾病也從單一性到多元化轉(zhuǎn)變。HP感染不僅與消化性潰瘍，胃癌及胃相關(guān)性淋巴瘤密切相關(guān)，與胃腸外疾病如腎相關(guān)性疾病也密不可分。

幽門螺桿菌；膜性腎??；IgA腎?。蛔像靶阅I炎；糖尿病腎病

1 幽門螺桿菌(HP)的生物學(xué)特性

1983 年首次從慢性胃炎患者中分離出幽門螺桿菌(Helicobacterpylori,HP)，HP是定植于胃黏膜表面與黏膜之間的一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的革蘭陰性桿菌，長 2～4 μm，寬 0.5～1 μm，微需氧菌，適宜在 34～40 ℃、5%～8% O2、5%～10% CO2并且高濕度的環(huán)境中生長。臨床上將 HP菌株大體分為兩類: Ⅰ類，高毒力株，含有細胞毒素相關(guān)基因A(CAGA)，表達CAGA蛋白和空泡毒素(VACA)蛋白; Ⅱ類，低毒力株，含VACA基因，但不表達CAGA蛋白和VACA蛋白[1]。HP的毒力因子很多,主要有尿素酶、帶鞭毛的動力、黏附素、超黏附因子、脂多糖、磷脂酶 A 和過氧化氫酶。HP產(chǎn)生的毒素和有毒性作用的酶能破壞胃黏膜屏障，它還能使機體產(chǎn)生炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，增加胃泌素的分泌，最終導(dǎo)致一系列疾病的形成。研究逐漸發(fā)現(xiàn)，HP感染與胃腸外疾病如缺鐵性貧血、胃食管反流病、心血管事件、免疫性疾病、營養(yǎng)代謝性疾病、腎臟相關(guān)性疾病等相關(guān)。

2 HP感染與腎臟相關(guān)性疾病

2.1 HP感染與膜性腎病

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征的一個常見原因。在MN患者中發(fā)現(xiàn)HP抗原，提示HP感染與MN有關(guān)[2]。MN患者有更高的HP感染率[3]，然而根除HP治療后，3/4的使用激素治療的MN患者蛋白尿明顯減少，MN與HP感染之間可能存在一定的相互影響。根除HP治療后可以明顯減少由MN引起的腎病綜合征患者蛋白尿的漏出[4]，HP根除治療后可以阻止抗原在腎小球沉積，阻止MN的進一步發(fā)展，從而導(dǎo)致蛋白尿顯著減少。HP感染與MN相關(guān)性的可能機制為:1)HP自身抗原與抗體形成循環(huán)免疫復(fù)合物,沉積于腎小球基底膜上；2)HP自身抗原直接沉積在腎小球基底膜上,形成原位免疫復(fù)合物；3)膜性腎炎的腎小球上可能存在與HP抗原類似的抗原，HP感染后，與HP抗體形成免疫復(fù)合物。HP感染參與MN 發(fā)生的確切機制需要進行更深入的研究。HP感染在MN的發(fā)生中的具體地位還需要大規(guī)模的臨床研究來證明。

2.2 HP感染與IgA腎病

IgA腎病是指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主的原發(fā)性腎小球病，中國是IgA腎病和HP感染的高發(fā)地區(qū)，HP感染與IgA腎病的發(fā)病機制有關(guān)[5]。在HP感染的IgA腎病患者中發(fā)現(xiàn)HP在患者鄂扁桃體中呈球形分布，進一步證實HP參與IgA腎病的發(fā)病[6]。眾所周知，IgA腎病與黏膜免疫關(guān)系密切，HP感染可以導(dǎo)致系統(tǒng)IgA的分泌量增多,而黏膜 IgA 又可與系統(tǒng) IgA通過黏膜-骨膜軸相互聯(lián)系和調(diào)控[7]。IgA腎病患者的HP感染可引起非宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)[8]， IgA腎病并扁桃體炎患者HP感染率為14%[9]，明顯高于非IgA腎病的扁桃體炎患者。罹患IgA腎病者，扁桃體HP感染比率增高，且其感染程度與腎組織內(nèi)HP及其毒性成分的沉積相關(guān)，HP感染可能是IgA腎病的潛在發(fā)病因素[9]。 IgA腎病作為中國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，一直以來其發(fā)病率未見降低，應(yīng)重視其發(fā)病與HP感染的關(guān)系。

2.3 HP感染與紫癜性腎炎

過敏性紫癜是一種主要累及皮膚、關(guān)節(jié)、胃腸道和腎臟毛細血管及小血管，伴IgA沉積的系統(tǒng)性小血管炎。半數(shù)過敏性紫癜累及腎臟，即紫癜性腎炎(Henoch-Schonlein purpura nephritis,HSPN)。HSPN是過敏性紫癜最嚴重的長期并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，HP感染者血清 IgA 升高、C3 降低，循環(huán)免疫復(fù)合物和冷球蛋白較無 HP感染者升高[10]。血清IgA升高和補體C3降低在HSPN的發(fā)生機制占重要地位，冷球蛋白可通過經(jīng)典和旁路途徑激活補體系統(tǒng)，導(dǎo)致 HSPN 血管炎發(fā)生[11]。HP作為一個潛在感染源,可刺激機體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體,而抗原、抗體結(jié)合生成可溶性循環(huán)復(fù)合物,沉積于腎基膜引發(fā)或加重腎損害。當 HP這個感染原消除后，相應(yīng)抗體減少，可溶性循環(huán)復(fù)合物隨之減少，因而可減輕過敏性紫癜患者進一步腎損害，故及時發(fā)現(xiàn)并根除 HP感染可能減輕或避免過敏性紫癜患者腎損害。

2.4 HP感染與糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)伴胃輕癱者HP感染率明顯高于無胃輕癱者[12]，HP感染的DN胃輕癱患者抗HP治療組癥狀緩解明顯高于無抗HP治療的對照組[13]，推測HP感染與DN患者胃輕癱的發(fā)生有關(guān)。因此，對糖尿病胃輕癱患者應(yīng)及時進行HP感染檢測及積極抗HP治療。

2.5 HP感染與終末期腎臟病

消化道疾病是導(dǎo)致終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD)患者死亡的一個重要原因，ESRD患者消化道疾病的患病率正在逐年上升， 導(dǎo)致患病率上升的原因目前暫不完全清楚，越來越多的證據(jù)支持其可能與HP感染有關(guān)[14]。成人ESRD患者HP感染率為34%～75 %[15]，兒童ESRD患者HP感染陽性率為9%～65%。因系統(tǒng)或局部的循環(huán)衰竭、高胃泌素水平、高血氨水平及炎性反應(yīng)使得慢性腎衰竭患者較腎功能正常者具有更高胃黏膜損傷風(fēng)險。ESRD最主要的治療方法為維持性血液透析或腹膜透析，在透析過程中抗凝藥物的應(yīng)用增加HP感染致消化性潰瘍發(fā)生的危險性[16]。多項研究提示，接受血液透析治療的患者較正常人有更低的HP感染率，可以從以下3個方面解釋透析患者HP感染率低的可能原因：1)患者接受血液透析治療后，胃黏膜被炎性細胞激活，導(dǎo)致具有更高水平的相關(guān)促炎性因子(IL-1b, IL-6, IL-8和TNF-α)；2)血液透析患者胃內(nèi)的尿素和尿素氮水平比腎功能正常者高，高水平的尿素氮水平可能會抑制HP在胃內(nèi)的生長；3)血液透析患者更容易并發(fā)各種感染，HP可能在原發(fā)病的治療過程中使用抗生素而被殺滅了，況且血液透析患者體內(nèi)抗生素的濃度比腎功能正常者更高，在體內(nèi)持續(xù)時間更長。為減少胃十二指腸疾病的發(fā)生率，強烈推薦血液透析和腎移植前患者根除HP治療。

2.6 HP感染與腎性貧血

腎性貧血是ESRD患者常見的一種并發(fā)癥，尤其多見于接受血液透析治療的ESRD患者，貧血會導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生，加速腎臟損害的進程，降低生活質(zhì)量[17]。缺鐵性貧血與HP感染相關(guān)[18]，缺鐵性貧血兒童中，HP感染檢出率為89.5%[19]，根除HP感染治療后，兒童體內(nèi)血清鐵水平比感染HP的兒童體內(nèi)血清鐵水平高3倍[20]。一些不明原因的缺鐵性貧血除了患有與HP有關(guān)的胃炎外，無其他疾病存在，在根除 HP后不需要進一步補充鐵劑，血紅蛋白和血清鐵即可恢復(fù)正常[21- 22]?；蚪M分析發(fā)現(xiàn)HP含有數(shù)個鐵吸收的系統(tǒng)[23]。目前尚不明確HP對鐵代謝影響的機制。猜測可能機制為：1)HP感染可引慢性萎縮性胃炎,多伴有胃酸[24- 25]和抗壞血酸的減少或缺乏,影響鐵的吸收和轉(zhuǎn)運；2)HP感染使胃和十二指腸黏膜上皮細胞滲透性增高,引起鐵和鐵蛋白從胃及十二指腸黏膜中流失；3)HP感染可降低維生素C濃度,減少腸道鐵吸收,最終導(dǎo)致缺鐵性貧血的發(fā)生；4)HP細胞膜外側(cè)存在鐵抑制蛋白, 影響體內(nèi)正常鐵代謝過程, 引起缺鐵性貧血；5)HP在生長過程中鐵消耗增加, HP本身含有的鐵結(jié)合蛋白對血紅蛋白有親和力, 致使血液中鐵蛋白減少。

3 結(jié)語

綜上所述，HP感染與眾多腎臟相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展及治療預(yù)后密切相關(guān)，影響機制復(fù)雜，目前均尚無定論。HP不僅可以直接參與腎臟相關(guān)性疾病的發(fā)生發(fā)展，同時HP感染的存在也是腎臟相關(guān)性疾病進展的危險因素，作為臨床醫(yī)生應(yīng)加強HP感染檢測，必要時做根除HP治療。

[1] Romero-Adrian TB, Leal-Montiel J, Monsalve-Castillo F,etal. Helicobacter pylori: bacterial factors and the role of cytokines in the immune response[J]. Curr Microbiol,2010,60:143- 155.

[2] Ronco P, Debiec H. Pathogenesis of membranous nephropathy: recent advances and future challenges[J]. Nature Rev Nephrol,2012,8:203- 213.

[3] Aydogan T, Ulas T, Selcoki Y,etal. Effects of Helicobacter pylori eradication on proteinuria: a prospective study[J]. Wien Klin Wochenschr,2012,124:241- 244.

[4] Sugimoto T, Furukawa T, Maeda T,etal. Marked reduction of proteinuria after eradication of gastric helicobacter pylori Infection in a patient with membranous nephropathy: coincidental or associated?[J]. Intl Med,2007,46:1483- 1484.

[5] Nosaki T, Uto H, Takami Y,etal. High serum thioredoxin levels are reduced after tonsillectomy in patients with IgA nephropathy[J]. Int Med,2012,51:559- 565.

[6] Meng H, Ohtake H, Ishida A,etal. Helicobacter pylori infection and IgA nephropathy[J]. J Clin Exp Hematopathol,2012,52:161- 170.

[7] Li S, Lu AP, Zhang L,etal. Anti-Helicobacter pylori immunoglobulin G (IgG) and IgA antibody responses and the value of clinical presentations in diagnosis of H. pylori infection in patients with precancerous lesions[J]. World J Gastroenterol,2003,9:755- 758.

[8] Pipili C, Michopoulos S, Sotiropoulou M,etal. Is there any association between IgA nephropathy, Crohn’s disease and helicobacter pylori infection?[J]. Renal Failure,2012,34:506- 509.

[9] Kusano K, Inokuchi A, Fujimoto K,etal. Coccoid Helicobacter pylori exists in the palatine tonsils of patients with IgA nephropathy[J]. J Gastroenterol,2010,45:406- 412.

[10] Srivastava R, Kashyap A, Kumar M,etal. Mucosal IgA & IL-1β in Helicobacter pylori Infection[J]. Indian J Clin Biochem,2012,28:19- 23.

[11] 蔡華波, 李永柏, 趙曉東. 兒童幽門螺桿菌感染與過敏性紫癜致病相關(guān)性 [J]. 中國實用兒科雜志,2013,28:102- 104.

[12] 趙麗娟. 2型糖尿病與幽門螺桿菌感染[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2001,21:60- 61.

[13] 袁鴻娟. 2型糖尿病胃輕癱與幽門螺旋桿菌感染的臨床觀察[J]. 河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,22:657- 658.

[14] Lai CH, Perng CL, Lan KH,etal. Association of IS605 and cag-PAI of helicobacter pylori isolated from patients with gastrointestinal diseases in Taiwan[J]. Gastroenterol Res Practice,2013,2013:1- 5.

[15] Canan O, Ozcay F, Ozbay-Hosnut F,etal. Helicobacter pylori infection and gastroduodenal lesions in children with chronic kidney disease stage V[J]. Pediat Nephrol,2012,27:2269- 2274.

[16] Kuo CC, Kuo HW, Lee IM,etal. The risk of upper gastrointestinal bleeding in patients treated with hemodialysis: a population-based cohort study[J]. BMC Nephrol, 2013,14:1- 6.

[17] Lankhorst CE, Wish JB. Anemia in renal disease: diagnosis and management[J]. Blood Rev,2010,24:39- 47.

[18] Malfertheiner P, Selgrad M. Helicobacter pylori infection and current clinical areas of contention[J]. Curr Opin Gastroenterol,2010,26:618- 623.

[19] Pacifico L. Consequences ofHelicobacter pyloriinfection in children[J]. World J Gastroenterol,2010,16:5181.

[20] Cardenas VM, Prieto-Jimenez CA, Mulla ZD,etal. Helicobacter pylori eradication and change in markers of iron stores among non-iron-deficient children in El Paso, Texas: an etiologic intervention study[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr,2011,52:326- 332.

[21] DuBois S, Kearney DJ. Iron-deficiency Anemia and helicobacter pylori infection: a review of the evidence[J]. Am J Gastroenterol,2005,100:453- 459.

[22] Suzuki H, Franceschi F, Nishizawa T,etal. Extragastric Manifestations of Helicobacter pylori Infection[J]. Helicobacter,2011,16:65- 69.

[23] Monzón H, Forné M, Esteve M,etal. Helicobacter pylori infection as a cause of iron deficiency anaemia of unknown origin[J]. World J Gastroenterol,2013,19:4166- 4171.

[24] Kate V, Ananthakrishnan N, Tovey FI. Is Helicobacter pylori infection the primary cause of duodenal ulceration or a secondary factor? A review of the evidence[J]. Gastroenterol Res Practice,2013,2013:1- 8.

[25] 王雁, 萬小平, 陳波,等.消化性潰瘍患者合并幽門螺桿菌感染時胃腸動力及胃腸激素的改變[J]. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2001,21:347- 349.

Helicobacterpyloriinfection and kidney related diseases

CHEN Yan-xia1, CAO Li-ping2, FANG Xiang-dong1*, TU Wei-ping1

(1.Dept. of Nephrology；2.Dept. of Laboratory, the Second Affiliated Hospital,Nanchang University, Nanchang 330006, China)

The detection rate ofHelicobacterpylori(HP)infection is increasing year after year. Clinical reports about HP infection-related diseases are changing from unity to diversity.HP infection is not only associated with peptic ulcer disease, gastric cancer and gastric lymphoma, but also related to parenteral diseases such as chronic kidney disease (CKD).

Helicobacterpylori; membranous nephropathy; IgA nephropathy; purpura nephritis; diabetic nephropathy

2013- 10- 21

2013- 12- 24

*通信作者(correspondingauthor)： xiangdongfang818@sina.com

1001-6325(2014)08-1150-04

R 378.2

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