馮 蘇，賈高磊，王小凱，田志龍

(徐州市中心醫(yī)院普外科，江蘇徐州221009)

我國(guó)糖尿病患者人數(shù)已達(dá)9 200百萬(wàn)以上，已成為僅次于印度的世界第2位糖尿病大國(guó)［1］。2型糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病群，高血糖是由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用缺陷而引起。目前主要是藥物控制血糖水平，由于藥物需要長(zhǎng)期使用，患者的依從性并不是很理想，導(dǎo)致血糖的控制波動(dòng)較大，并不能很好的控制糖尿病。外科的胰腺和胰島細(xì)胞移植要求較高的條件，其手術(shù)技術(shù)還未成熟。然而近來(lái)的外科手術(shù)治療肥胖的觀察發(fā)現(xiàn)膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)(biliopancreatic diversion，BPD)可以有效控制肥胖患者伴隨的2型糖尿病，并且在體質(zhì)量恢復(fù)后依然有很好的控制效果［2］。本文就BPD改善糖尿病的研究做一綜述。

1 BPD的演變

BPD概念的提出以及BPD安全性和有效性的證實(shí)歸功于意大利人Scopinaro領(lǐng)導(dǎo)的醫(yī)療小組。經(jīng)過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)，該手術(shù)已得到明顯的改進(jìn)，目前方法包括部分水平胃切除以適當(dāng)限制食物攝入、關(guān)閉十二指腸殘端將整個(gè)腸道分為兩部分，在距離回盲瓣250 cm切斷回腸，將近端長(zhǎng)的十二指腸膽胰段、空腸和近端回腸重新以端側(cè)方式吻合到末端回腸50 cm處形成短的50 cm公用腸道，這樣可建立長(zhǎng)200 cm的Roux-en-Y胃空腸吻合。

另一個(gè)是Picard Marceau醫(yī)療小組提出，即保留幽門，于十二指腸一、二段交界后方膽總管走行處的近端橫斷十二指腸，將十二指腸第一部分保留在功能性腸段上，同時(shí)進(jìn)行胃底、體和胃竇大彎側(cè)60%以上的袖狀胃切除以減少胃容積，使用了一段更長(zhǎng)的公用腸道(100 cm)有利于蛋白質(zhì)的吸收。近幾年部分BPD可以在腹腔鏡下實(shí)施，并且可以減少手術(shù)后疼痛，功能恢復(fù)提前，住院時(shí)間縮短，強(qiáng)有力的減少了切口疝的發(fā)生［3］。

動(dòng)物研究上BPD得到進(jìn)一步的改進(jìn)，在膽腸匯合點(diǎn)處腸管的近端0.5 cm處橫斷十二指腸，遠(yuǎn)端封閉;膽腸匯合點(diǎn)遠(yuǎn)端0.5 cm處橫斷十二指腸，將近端十二指腸與遠(yuǎn)端十二指腸吻合，并將膽腸匯合點(diǎn)1 cm腸管與距Treitz韌帶20 cm處腸管行端側(cè)吻合，運(yùn)用在非肥胖型2型糖尿病模型鼠(Goto-Kakizaki，GK 大鼠)上降低了隨機(jī)血糖［4］。

2 BPD降低血糖的有效性

起初是在肥胖患者做完BPD后偶然發(fā)現(xiàn)，伴隨2型糖尿病的患者血糖恢復(fù)了正常，并且可以擺脫藥物的依賴。當(dāng)時(shí)對(duì)這一現(xiàn)象做了系統(tǒng)的研究，通過(guò)14年的隨訪資料顯示，除了體質(zhì)量減輕外，血糖、胰島素以及糖化血紅蛋白水平長(zhǎng)期在正常的水平?；仡櫺匝芯勘砻?，相當(dāng)一部分合并2型糖尿病的患者血糖得到了有效控制，并且擺脫了藥物依賴，而且長(zhǎng)期的觀察表明，BPD可以有效的減少糖尿病的并發(fā)癥［5］。手術(shù)對(duì)非肥胖癥的2型糖尿病患者同樣有效，有報(bào)道1例體質(zhì)量正常的患糖尿病的年輕婦女因乳糜血癥做 BPD手術(shù)，術(shù)后患者飲食未受控制，但血糖和血胰島素水平卻長(zhǎng)期保持正常。相關(guān)研究報(bào)道了10名非肥胖癥2型糖尿病患者中9名在BPD術(shù)后得以緩解。GK大鼠(廣泛用于非肥胖2型糖尿病研究的動(dòng)物模型)的研究顯示胃旁路術(shù)在保留全胃的情況下依然可以降低血糖，術(shù)后大鼠體質(zhì)量與對(duì)照組無(wú)差異，血糖改善程度明顯優(yōu)于飲食限制和藥物干預(yù)組。單純的BPD也能有效降低GK大鼠的隨機(jī)血糖，提示外科手術(shù)在治療2型糖尿病中膽胰液的轉(zhuǎn)流起到了很大的作用。

3 可能的作用機(jī)制

BPD對(duì)肥胖癥伴發(fā)糖尿病的治療是確切的，簡(jiǎn)化的BPD也能改善血糖，但是其確切的機(jī)制仍不明確。諸多研究提出的原因可能與以下提到的內(nèi)容有關(guān)。

3.1 體質(zhì)量下降

不論是胃旁路術(shù)還是BPD起初都是以降低體質(zhì)量為目的的，因此先前認(rèn)為體質(zhì)量的減輕被作為降血糖的重要因素。但是后來(lái)的相關(guān)研究提示血糖和胰島素的改善早于體質(zhì)量的下降，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也支持血糖下降與體質(zhì)量的下降沒(méi)有直接的關(guān)系，提示2型糖尿病的血糖降低可能是手術(shù)的直接原因，體質(zhì)量的作用可能是有限的［6-8］。

3.2 胃腸激素改變

BPD中食物不經(jīng)過(guò)十二指腸和空腸，食物過(guò)早的到達(dá)末端回腸，食物與膽胰液的混合推遲到回腸。目前的研究表明十二指腸和空腸上端分泌抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide.GIP)，末端回腸分泌胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)。GLP-1可以降低2型糖尿病患者餐后血糖，臨床上通過(guò)降低二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)活性升高GLP-1可以有效改善血糖水平［9］。BPD曠置了全部的十二指腸和大部分上端小腸，目前的腸-胰島軸學(xué)說(shuō)認(rèn)為，2型糖尿病患者GIP升高刺激了胰島素的異常分泌，最終導(dǎo)致胰島素抵抗［10］。

曠置的腸管減弱了GIP的分泌，下降的GIP增強(qiáng)了胰島素的敏感性。BPD術(shù)后的GIP水平下降目前認(rèn)為是食物對(duì)十二指腸及上端小腸的刺激減弱。然而2型糖尿病患者使用外源性的GIP未能降低血糖，原因尚不清楚。GLP-1以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素(glucagon)，從而降低血糖［11］。正常人在進(jìn)餐后，腸促胰素開(kāi)始分泌，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動(dòng)。但對(duì)于2型糖尿病患者，其“腸促胰素效應(yīng)”受損，主要表現(xiàn)為進(jìn)餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，但其促進(jìn)胰島素分泌以及降血糖的作用并無(wú)明顯受損，因此促進(jìn)GLP-1的分泌可以作為2型糖尿病治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。食物的提早進(jìn)入末端回腸是刺激GLP-1分泌的主要因素，其外科手術(shù)的降糖機(jī)制可能與此有關(guān)［12］。

此外GLP能促進(jìn)糖原合成及脂肪分解，抑制胃的排空，抑制胰高血糖素分泌，增加胰島素的基因表達(dá)和胰島素前體的合成，促進(jìn)β細(xì)胞增生與抑制其凋亡。另外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)還有一些激素，例如Ghrelin、PYY和瘦素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等，與外科手術(shù)血糖恢復(fù)相關(guān)［13］。

3.3 β細(xì)胞的改善

BPD治療伴隨2型糖尿病的肥胖患者，可以停掉藥物長(zhǎng)期控制血糖，不但伴隨體質(zhì)量的下降，而且胰島β細(xì)胞也得到明顯的改善，是血糖下降的原因之一［14］。此外若干觀察研究提出胰島細(xì)胞的功能改善在手術(shù)改善血糖中起到了重要的作用。

術(shù)后的飲食減少，體質(zhì)量的下降導(dǎo)致了脂肪組織的減少。來(lái)源于脂肪組織的細(xì)胞因子包括瘦素(1eptin)、脂連素與抵抗素(resistin)。已證實(shí)胰島B細(xì)胞上有瘦素受體［15-16］。在正常狀態(tài)下，脂肪的堆積引起瘦素分泌的增加，抑制了胰島素的分泌，以減少脂肪的同化作用，從而減少脂肪的儲(chǔ)存［17］。在病理狀態(tài)下，由于某種原因，瘦素受體的敏感性下降，對(duì)胰島素分泌抑制的減輕，使正常的脂肪——胰島軸的反饋機(jī)制被破壞，高胰島素血癥會(huì)隨之出現(xiàn)。瘦素水平的升高與脂連素水平的降低可以加劇胰島素抵抗［18］。

BPD術(shù)后瘦素水平降低與脂連素水平升高可能參與了維持血糖的長(zhǎng)期正常作用，達(dá)到長(zhǎng)期緩解2型糖尿病的目的。BPD在沒(méi)有造成大量體質(zhì)量下降的同時(shí)卻能改善甚至消除糖尿病?？梢钥闯鯞PD造成體質(zhì)量的下降和糖尿病的改善很有可能是兩個(gè)獨(dú)立的過(guò)程，并且增強(qiáng)了胰島素敏感性的以及改善GLP-1介導(dǎo)的β細(xì)胞功能，β細(xì)胞的數(shù)量可能增多［19］。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，BPD控制2型糖尿病的作用在臨床上已初現(xiàn)端倪，但確切的機(jī)制仍然不明，手術(shù)造成部分腸段的曠置以及膽胰液的轉(zhuǎn)流兩個(gè)過(guò)程，都相應(yīng)的造成了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收上的改變，并且相應(yīng)的改變了胃腸的自然管道，對(duì)改變胃腸激素的分泌起到一定的作用，激素之間的相互調(diào)節(jié)作用此消彼長(zhǎng)，但最終的結(jié)果體現(xiàn)在糖耐量的改善，正常的血糖水平。BPD后多因素導(dǎo)致了胰島素的敏感性增強(qiáng)以及胃腸激素的變化，一系列的有益變化可能是多因素共同作用的結(jié)果。這給臨床工作者在臨床治療2型糖尿病上很大的啟示，外科手術(shù)影響胃腸激素的機(jī)制是什么，還存在哪些激素在起著調(diào)節(jié)作用?除此之外是否還存在其他可能的機(jī)制，最終明確其機(jī)制還有賴于臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步對(duì)2型糖尿病的研究。

［1］Yang SH，Dou KF，Song WJ.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.New England J Med，2010，362:2425-2426

［2］Samaras K.Bariatric surgery for type 2 diabetes:to whom and when［J］.Minerva Endocrinol.2013，8:47-58.

［3］ Ceriani V，Lodi T，Porta A，et al.Laparoscopic versus open biliopancreatic diversion:a prospective comparative study［J］.Obesity surgery，2010，1348-1353.

［4］翁山耕，馮蘇，徐常國(guó)，等.改良膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)對(duì)Goto-Kakizaki大鼠血糖的影響［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2012，29:42-44.

［5］Iaconelli A，Panunzi S，De Gaetano A，et al.Effects of bilio-pancreatic diversion on diabetic complications:a 10-year follow-up［J］.Diabetes care，2011，34:561-567.

［6］李曾，閔銳，李偉，等.胃切除術(shù)對(duì)2型糖尿病患者血糖的影響［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32:570-573.

［7］Rubino F，Genio FD，Mazumdar M，et al.Metabolic surgery:the role of the gastrointestinal tract in diabetes mellitus［J］.Nat.Rev.Endocrinol，2010，6:102-109.

［8］Rubino F，Genio F，Mazumdar M，et al.Metabolic surgery:the role of the gastrointestinal tract in diabetes mellitus［J］.Nat Rev Endocrinology，2010，6:102-109.

［9］Cuthbertson J，Patterson S，Bell PM.Addition of metformin to exogenous glucagon-like peptide-1 results in increased serum glucagon-like peptide-1 concentrations and greater glucose lowering in type 2 diabetes mellitus［J］.Metabolism:Clin Experimental，2011，60:52-56.

［10］Edholm T，Cejvan K，Abdel-Halim SM，et al.The incretin hormones GIPand GLP-1 in diabetic rats:effects on insulin secretion and small bowel motility［J］.Neurogastroenterology and motility:the official journal of the European Gastrointestinal Motility Society，2009，21:313-321.

［11］Nicolaus M，Br?dl J，Linke R，et al.Endogenous GLP-1 regulates postprandial glycemia in humans:relative contributions of insulin，glucagon，and gastric emptying［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96:229-236.

［12］Beckman LM，Beckman TR，Sibley SD，et al.Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass surgery［J］.JPEN，2011，35:169-180.

［13］Beckman LM，Beckman TR，Earthman CP.Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass procedure:a review［J］.J Am Diet Assoc，2010，110:571-584.

［14］Briatore L，Salani B，Andraghetti G，et al.β-Cell Function Improvement after Biliopancreatic Diversion in Subjects With Type 2 Diabetes and Morbid Obesity［J］.Obesity，2009，18:932-936.

［15］Beckman LM，Beckman TR，Earthman CP.Changes in gastrointestinal hormones and leptin after Roux-en-Y gastric bypass procedure:a review［J］.J Am Diet Assoc，2010，110:571-584.

［16］Otto-Buczkowska E，Chobot A.Role of ghrelin and leptin in the regulation of carbohydrate metabolism［J］.Part II Leptin Postepy Hig Med Dosw(Online)，2012，66:799-803.

［17］劉冰.脂肪細(xì)胞因子與妊娠期糖尿病［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32:875-879.

［18］Ginter E，Simko V.Type 2 diabetes mellitus，pandemic in 21st century［J］.Adv Exp Med Biol，2012，771:42-50.

［19］Scopinaro N，Adami GF，Papadia FS，et al.Effects of Biliopanceratic Diversion on Type 2 Diabetes in Patients With BMI 25 to 35［J］.Annals of surgery，2011，253:699-703.