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(青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003)

原發(fā)性肝癌是一種常見的惡性腫瘤，對(duì)于早期的原發(fā)性肝癌，手術(shù)是首選的治療手段。但在我國(guó)，大部分病人就診時(shí)肝癌已為中晚期，往往并發(fā)肝硬化、肝功能不全或因其他因素而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，目前手術(shù)切除率在20%左右[1-3]。近年來(lái)，臨床上治療中晚期肝癌的非手術(shù)療法主要是肝動(dòng)脈介入栓塞化療(TACE)。TACE短期病情控制效果佳，但單純TACE治療，病灶周圍區(qū)域往往殘留大量的腫瘤細(xì)胞或栓塞不徹底，易導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[4]。近年來(lái)發(fā)展較快的精確放療技術(shù)，可使較高劑量的射線照射在腫瘤靶區(qū)，腫瘤周圍正常肝組織和其他器官得到更有效地保護(hù)，進(jìn)一步提高了放療治療原發(fā)性肝癌的效果。TACE術(shù)后腫瘤縮小，減少了腫瘤負(fù)荷，再給予放射治療，相同的放射治療劑量可能會(huì)達(dá)到更高水平的腫瘤控制率。近年來(lái)許多學(xué)者報(bào)道，TACE聯(lián)合放療治療原發(fā)性肝癌可提高療效，已成為一種新的綜合治療中晚期原發(fā)性肝癌的方法[5]。本研究旨在探討TACE聯(lián)合精確放療治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年3月—2013年6月，選擇在我院就診的不能手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌病人36例，其中男33例，女3例；年齡39～69歲，平均53歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病理學(xué)或影像學(xué)檢查和血液檢查診斷為原發(fā)性肝癌；肝硬化Child Pugh分級(jí)A、B級(jí)；無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；卡氏評(píng)分在70分以上；年齡不大于75歲。剔除標(biāo)準(zhǔn)：沒有按計(jì)劃完成治療者；治療期間出現(xiàn)新的肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移灶者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、不能耐受治療或出現(xiàn)其他疾病影響治療者。根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)于2001年9月在廣州會(huì)議上擬定的原發(fā)性肝癌臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱa期24例，Ⅱb期12例；肝功能Child A級(jí)23例，Child B級(jí)13例；最大腫瘤直徑小于5 cm者3例，大于5 cm者33例；伴門靜脈癌栓者19例，無(wú)門靜脈癌栓者17例。將36例病人按隨機(jī)數(shù)字表法分為TACE聯(lián)合精確放療組(A組，13例)和TACE組(B組，23例)，兩組病人在性別、年齡、身體狀況、肝癌分期、肝功能分級(jí)、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目以及是否伴有癌栓等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

A組病人先行TACE治療1～2次，間隔2～4周，肝功能正常后行精確放射治療。B組23例病人單純行TACE治療1～4次至病人無(wú)TACE治療指征，間隔2～4周。所有病人治療期間均給予對(duì)癥及支持治療。

1.2.1TACE 采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈插管，利用短導(dǎo)絲置入導(dǎo)管鞘，然后在X線透視下進(jìn)行插管。當(dāng)導(dǎo)管插入腫瘤供血?jiǎng)用}后行肝動(dòng)脈造影，了解供血?jiǎng)用}和腫瘤血管的分布，然后將導(dǎo)管超選擇性地插入到肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈直至腫瘤供血?jiǎng)用}，注入化療藥物(表柔比星30 mg/m2+順鉑30～40 mg/m2+三氧化二砷8 mg/m2)，最后用碘油乳劑、明膠海綿栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}。并結(jié)合病人身體狀況和腫瘤體積大小調(diào)整藥物劑量，以達(dá)到最好的治療效果。

1.2.2精確放療 采用美國(guó)瓦里安醫(yī)用直線加速器6 MV-X射線和立體定向放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，先用三維坐標(biāo)立體定位框定位，讓病人仰臥于體部定位架，雙手抱肘置于頭部，使用真空模具固定病人體位并做好皮膚標(biāo)記，然后行CT增強(qiáng)掃描定位(選擇5 mm層厚)，將掃描圖像網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)饺S治療計(jì)劃系統(tǒng)并重建圖像。臨床醫(yī)師勾畫出體表輪廓、腫瘤靶區(qū)和腫瘤周圍需保護(hù)的重要器官(主要是胰腺、小腸、胃、雙腎和脊髓)。其中大體腫瘤靶區(qū)(GTV)包括整個(gè)原發(fā)病灶，臨床靶體積(CTV)在GTV的基礎(chǔ)上外放10 mm，計(jì)劃靶體積(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上上下外放10 mm，前后左右外放5 mm。物理計(jì)劃師采用一個(gè)等中心、多個(gè)靶區(qū)制定治療計(jì)劃，以GTV幾何中心為射野的等中心，通過劑量-體積直方圖(DVH)優(yōu)化治療方案，要求80%的處方劑量超過95%的PTV，腫瘤周圍可能危及的重要組織器官的受照射劑量控制在可接受的范圍內(nèi)，最大限度減少放療劑量。根據(jù)腫瘤的部位、大小及其周圍正常肝體積的大小，繪制出病灶各方向的射野圖形，以選擇最佳的放射治療。13例病人中有7例病人行3DCRT，5例行IMRT，1例行IGRT。完成治療計(jì)劃后，使用多葉準(zhǔn)直器，在電子直線加速器上行模擬驗(yàn)證，以確保各治療參數(shù)沒有誤差后開始放療。放療采用常規(guī)分割照射方法：每次1.8～2.3 Gy，每天1次，每周5次，放療總劑量的中位值是48.6 Gy(36～52 Gy)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

所有病人自就診之日起，每3個(gè)月行腹部CT或超聲檢查一次評(píng)價(jià)療效。病人治療后3個(gè)月按照RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：①完全緩解(CR)，全部病灶消失，至少維持4周；②部分緩解(PR)，所有病灶的最大徑總和縮小至少30%，至少維持4周；③穩(wěn)定或無(wú)變化(SD)，所有病灶最大徑總和的變化介于PR和進(jìn)展(PD)之間；④PD，所有病灶最大徑總和增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率。跟蹤隨訪全部病例，比較兩組病人1年生存率。生存期指自就診之日到死亡或末次隨訪時(shí)間，失訪者自失訪之日按死亡統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組有效率和1年生存率的比較采用Fisher精確概率檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

治療后3個(gè)月，A組PR者11例，SD者2例，有效率為84.6%；B組PR者11例，SD者8例，PD者4例，有效率為47.8%，A組病人的有效率顯著高于B組(P=0.039)。

2.2 隨訪生存情況

本文36例全部完成治療。A組術(shù)后隨訪9～24個(gè)月，1年生存率為76.9%；B組術(shù)后隨訪6～24個(gè)月，1年生存率為39.1%，A組的1年生存率顯著高于B組(P=0.041)。從生存曲線上也可以看出兩組病人生存時(shí)間的差異(圖1)。至隨訪結(jié)束，A組有3例病人死亡，因肝癌腹水死亡1例，因肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡1例，因肝癌肺、胸椎轉(zhuǎn)移死亡1例；B組病人死亡14例，其中因肝癌腹水、黃疸、低蛋白血癥死亡5例，因治療中肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡4例，因骨、肺等其他重要臟器遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡3例，因消化道出血死亡1例，因多器官功能障礙綜合征死亡1例。

2.3 副作用

TACE治療期間，病人出現(xiàn)不同程度的肝區(qū)脹痛、惡心、嘔吐癥狀，對(duì)癥治療后逐漸緩解。放療期間，7例病人出現(xiàn)上腹脹、食欲下降、輕度乏力等不適，放療結(jié)束后上述癥狀逐漸恢復(fù)。整個(gè)治療期間，兩組病人出現(xiàn)了不同級(jí)別的骨髓抑制和肝功能損害癥狀，對(duì)癥治療后均逐漸緩解。兩組病人治療副作用可耐受。治療后隨訪A組病人沒有發(fā)生放射性肝病(RILD)和治療相關(guān)性死亡。

3 討 論

TACE通過栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}、阻斷血液供應(yīng)，使腫瘤缺血低氧而壞死和凋亡。術(shù)后碘油長(zhǎng)期保留在腫瘤血管內(nèi)持久發(fā)揮栓塞作用，加速腫瘤組織缺血壞死；碘油與化療藥物混合后，化療藥物可以在腫瘤組織內(nèi)緩慢釋放，延長(zhǎng)化療作用[6]。TACE治療肝癌也有局限性：①肝腫瘤的雙重血供來(lái)自肝動(dòng)脈(85%～90%)和門靜脈(10%～15%)，尤其對(duì)于較大的腫瘤(直徑>5 cm)，TACE只能栓塞接受動(dòng)脈供血的這部分腫瘤，不能栓塞靜脈供血部分，栓塞不徹底；②腫瘤有側(cè)支血管建立和栓塞血管的再通現(xiàn)象，其周圍往往有癌細(xì)胞殘存或出現(xiàn)小的肝轉(zhuǎn)移灶，很難達(dá)到病理學(xué)上的腫瘤完全壞死。因肝臟是并聯(lián)器官，肝臟受照體積大小、單次和總放射劑量、肝臟儲(chǔ)備功能等因素都會(huì)影響肝癌的放療效果[7]。傳統(tǒng)的放療技術(shù)因腫瘤靶區(qū)受照劑量大、周圍正常組織和器官保護(hù)差等原因，導(dǎo)致肝癌的放療效果不佳。近年來(lái)發(fā)展較快的精確放療彌補(bǔ)了傳統(tǒng)放療的不足，增加了腫瘤靶區(qū)的受照劑量，顯著降低了周圍正常組織器官的受照劑量，定位更加準(zhǔn)確。從理論上講，精確放療聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌會(huì)發(fā)揮互補(bǔ)作用：①CT圖像上部分腫瘤的邊界不清，術(shù)后碘油沉積可使腫瘤邊界清晰，在模擬機(jī)下定位和驗(yàn)證更準(zhǔn)確；②術(shù)后腫瘤縮小，放療靶體積縮小，更多的腫瘤周圍正常組織器官得到保護(hù)，增加腫瘤照射劑量，可變姑息性放療為根治性放療；③術(shù)后保留在腫瘤內(nèi)的化療藥物，可能會(huì)發(fā)揮放療增敏作用。近年來(lái)許多研究顯示，TACE聯(lián)合精確放療治療原發(fā)性肝癌的臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)越來(lái)越明顯。曾昭沖[8]對(duì)203例不能手術(shù)的中晚期肝癌病人行栓塞化療聯(lián)合局部放療，結(jié)果顯示綜合治療比單獨(dú)栓塞化療更有效。梁霞等[9]采用TACE聯(lián)合3DCRT治療83例不能手術(shù)肝癌病人， 1、2、3年生存率分別為65.9%、32.5%和25.5%。譚新勁等[10]采用TACE聯(lián)合3DCRT治療45例中晚期肝癌病人，并與采用單一TACE治療42例肝癌病人相比較，聯(lián)合治療組的近期有效率為86.7%，1、2、3年生存率分別為73.3%、53.3%和35.6%，均顯著高于單一TACE治療組。本研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合精確放療治療中晚期肝癌病人的有效率為84.6%，1年生存率為76.9%，均顯著高于單獨(dú)TACE治療，而且治療副作用可耐受。

TACE聯(lián)合精確放療是不能手術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌病人的一種有效的綜合治療手段，隨著放療技術(shù)的發(fā)展，綜合療法治療肝癌的效果會(huì)顯著提高，延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量。由于本研究入組例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能有誤差；另外，由于入組病人的腫瘤體積較大、分期較晚，我們的技術(shù)剛剛開展還未成熟，導(dǎo)致有效率和生存率較既往研究報(bào)道略低。今后我們將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，改進(jìn)技術(shù)，探討個(gè)體化的最佳分割劑量和總照射劑量，為肝癌的綜合治療提供更詳細(xì)的數(shù)據(jù)，以利于中晚期肝癌的綜合治療。

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