劉 荔，倪海祥

(1.浙江中醫(yī)藥大學，杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，杭州 310006)

糖尿病血糖升高可導(dǎo)致尿酸升高，同時高尿酸血癥可加重胰島素抵抗等。血尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，主要由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物中的嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶(XO)分解而來。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，廣東省2 917名2型糖尿病患者中高尿酸血癥發(fā)病率為32.6%，其中女性36.1%，男性28.4%[1]。尿酸對于人體存在雙重作用,Robles-CervantesJA等證明2型糖尿病患者血清尿酸水平與胰島素分泌的總相呈正相關(guān)，即使在高尿酸血癥之前，尿酸對于β細胞功能已經(jīng)發(fā)揮重要的作用[2]。

1 西醫(yī)病因病機

1.1 血糖升高可導(dǎo)致血尿酸升高 早有研究顯示，過量服用果糖類飲料可以導(dǎo)致尿酸升高。研究通過數(shù)天持續(xù)喂養(yǎng)檸檬飲料(果糖)健康大鼠，發(fā)現(xiàn)果糖的過多攝入導(dǎo)致尿酸升高與腎小球的尿酸排泄率下降有關(guān)[3]。

1.2 高尿酸進一步加重胰島素抵抗及降低胰島素敏感性 高尿酸介導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生胰島素抵抗。王琦等證明尿酸可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞合成一氧化氮(NO)，0.5 mg/L以上濃度的UA呈濃度及時間依賴抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達及NO合成，而生理濃度的UA對身體是有益的[4]。而eNOS的低表達易引起胰島素抵抗使血糖穩(wěn)態(tài)受損，主要與以胸腺嘧啶-胞嘧啶(T-C)的過渡突變(T-786→C)基因的啟動子區(qū)域中表達有關(guān)[5]。

高尿酸血癥通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致胰島素抵抗。臨床實驗[6]證明,高尿酸血癥組CRP、IL-6、TNF-α明顯高于血尿酸正常組。經(jīng)低嘌呤飲食及低嘌呤飲食加別嘌呤醇治療2個月后，高尿酸血癥組的血尿酸水平明顯下降,且CRP、1L-6、TNF-α的水平均較治療前明顯降低。1L-6作為重要的肝臟胰島素抵抗調(diào)節(jié)子，可能是通過下調(diào)mir-200s和增強Fog2表達,來影響PI3K/AKT/GSK的通路活動和抑制糖原的合成，進而導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。通過細胞學研究[8]證明，TNF-α通過內(nèi)源性的胱硫醚γ-裂解酶/硫化氫(CSE/H2S，在脂肪細胞中CSE被催化成H2S，后者被證實為糖尿病重要發(fā)病機制)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)胰島素抵抗的。

高尿酸血癥通過氧化應(yīng)激下調(diào)脂聯(lián)素(APN)，脂聯(lián)素導(dǎo)致胰島素敏感性下降，同時APN又會進一步加重氧化應(yīng)激。APN是的一種由脂肪細胞分泌的特異性蛋白，通過對2型糖尿病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與患者的空腹血糖及空腹胰島素成正相關(guān)，其作用是更傾向于與胰島素敏感性有關(guān)，而不是胰島素抵抗[9]。有研究[10]證實,別嘌醇作為一種XO的抑制劑，可一定程度逆轉(zhuǎn)高尿酸血癥誘導(dǎo)的大鼠血清脂聯(lián)素的降低，說明XO源性的氧化應(yīng)激可能是HUA導(dǎo)致血APN降低的原因之一；HUA可降低血APN、NO的水平,低APN進一步降低了血NO水平。NO不僅是重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，還是一種血管保護性因子，循環(huán)中的NO可以與O2碰撞殂滅自由基，從而使血管內(nèi)皮細胞免受氧化應(yīng)激的攻擊。

2 中醫(yī)病因病機

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇，病機為本虛標實，陰虛為本，燥熱為標，分上中下三消，與肺脾腎密切相關(guān)。糖尿病常常伴發(fā)高尿酸血癥。高尿酸血癥是由于嘌呤代謝異常至尿酸排出過少或尿酸生成過多。高尿酸血癥不同于痛風，區(qū)別在于痛風是在高尿酸血癥基礎(chǔ)上伴發(fā)特征性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)、尿路結(jié)石或者腎絞痛發(fā)作等癥狀。中醫(yī)講痛風屬“痹證”，高尿酸血癥可伴有痹證或不伴有痹證。

消渴日久，痰、濕、瘀、熱滯于血脈，此時機體未表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，但已有高尿酸血癥發(fā)生，類似于中醫(yī)的“未病”，所以臨床上應(yīng)用中醫(yī)藥發(fā)揮特長，“未病先防，既病防變”，治療應(yīng)以扶正祛邪為基礎(chǔ)。當高尿酸血癥日久至痹證發(fā)生，臨床上治療應(yīng)以痹證論治。痹證是由風、寒、濕、熱等引起的以肢體關(guān)節(jié)及肌肉酸痛、麻木、重著、屈伸不利，甚或關(guān)節(jié)腫大灼熱等為主癥的一類病證，此處討論的痹證的病因主要是由于過食膏粱厚味而損傷脾腎，治療當以通絡(luò)為基礎(chǔ)，輔以健腎陽祛外邪等。

3 治療

3.1 西藥治療 糖耐量減低(IGT)合并高尿酸血癥的病人積極控制高尿酸血癥,應(yīng)用別嘌呤醇100 mg，3次/d，共6個月后，HOMA-IR低于對照組,hs-CRP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，提示控制高尿酸血癥有利于降低胰島素抵抗，糾正糖代謝紊亂，其機制可能與減少炎癥因子有關(guān)[11]。也有實驗[12]證明,可以應(yīng)用美迪康(鹽酸二甲雙胍片)聯(lián)合力平脂(非諾貝特)治療2型糖尿病高尿酸血癥,不僅可以降脂降糖,還可以有效降血尿酸，達到多管齊下，但其機制尚且不明。

3.2 單味中藥治療 實驗結(jié)果顯示，黃芪具有胰島素增敏作用；中藥黃芪對IR并高尿酸血癥模型大鼠具有明顯降血尿酸作用；黃芪與別嘌醇合用在改善IR的同時降低血尿酸水平，其降UA的作用較單獨使用黃芪或單獨使用別嘌醇更明顯；黃芪降低胰島素抵抗并高尿酸血癥模型大鼠血尿酸的作用似與提高胰島素敏感指數(shù)(ISI)及降低FPG、FINS密切相關(guān)[13]。

3.3 根據(jù)治則治法制定的復(fù)方 1)扶正祛邪：選取96例本病患者并排除痛風“痹證”，采用人參茯苓散治療，方選人參、白術(shù)補氣健脾；牡丹皮清熱涼血，活血化瘀，清退虛熱；茯苓滲濕利水健脾，寧心安神；澤瀉、滑石滲濕利水，泄熱；葛根、桔梗、黃芩、梔子、大黃清熱利濕。諸藥合用，共達扶正祛邪、補腎健脾、利濕泄?jié)岬淖饔谩＝Y(jié)果證明中藥組與別嘌呤醇對照組同樣有效，且同時具有改善血脂作用[14]。亦有學者自擬黃苓澤瀉湯，以益氣健脾、祛瘀泄?jié)釣榫V，扶正祛邪并用。以黃芪、黨參、白術(shù)、薏苡仁益氣健脾化濕；桃仁、紅花、地龍、雞血藤、沒藥活血祛瘀通脈；川牛膝活血引濁下行；石菖蒲芳香醒脾、化濁開竅；萆 分清泌濁，利尿祛濕；威靈仙通行十二經(jīng)絡(luò)；甘草益氣調(diào)和諸藥。諸藥合用，可起到斷“濁”之來源，通“濁”之道路，開祛“濁”之門，行益氣健脾、行氣活血祛瘀、泄?jié)嵬ńj(luò)之功。結(jié)果顯示其降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇，同時具有降低總膽固醇效果[15]。2)祛瘀化濕通絡(luò)：本病后期主要為痰瘀互阻型痹證。研究選取中醫(yī)辨證為痰瘀互阻，癥見關(guān)節(jié)疼痛等患者，以化痰祛濕、活血化瘀通絡(luò)之法組成祛濕化瘀通絡(luò)方：薏苡仁、土茯苓、雞血藤、澤瀉、秦皮、牛膝等，現(xiàn)代藥理研究結(jié)果顯示，薏苡仁、土茯苓可增強腎臟血流量，促進尿酸排泄；牛膝具有鎮(zhèn)痛抗炎作用，能緩解關(guān)節(jié)的疼痛；澤瀉具有利尿、抗腎炎活性、降血糖、降血脂及抗動脈粥樣硬化作用；秦皮具有抗炎鎮(zhèn)痛、增加尿量和增加尿酸從組織中排出的作用。結(jié)果表明，治療組總有效率達93.34%，且BUN、UA、Cr、血脂以及空腹血糖、糖化血紅蛋白治療后均得到顯著改善[16]。單獨痛風“痹證”患者應(yīng)用通絡(luò)止痛、清熱泄?jié)嶂拿罱委煟l(fā)現(xiàn)治療組血尿酸降低及有效率明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療對照組[17]。

3.4 中藥西藥聯(lián)合治療降尿酸 有研究[18]證實，加味四妙湯聯(lián)合秋水仙堿治療相對單用秋水仙堿可更加顯著降低患者血尿酸水平及關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)功能指數(shù)，其不良反應(yīng)率也明顯低于單用秋水仙堿。

中西藥無論單獨使用或者聯(lián)合應(yīng)用,對治療2型糖尿病高尿酸血癥都具有更長遠的臨床價值。同時不難看出，中藥應(yīng)用確實具有更加靈活及療效優(yōu)勢，還可以規(guī)避某些西藥不良反應(yīng)，并同時具有調(diào)脂、降糖等功效。而且中醫(yī)藥治療過程中還可酌情考慮在降血糖及促進尿酸排泄基礎(chǔ)上加以胰島素增敏及保護血管內(nèi)皮功能等方面的中藥,著眼于臨床長期療效。

[1]Wang J,Chen RP,Lei L,et al.Prevalence and determinants of hyperuricemia in type 2 diabetes mellitus patients with central obesity in Guangdong Province in China[J].Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition，2013,22(4):590-598.

[2]J.A.Robles-Cervantes,M.G.Ramos-Zavala,M.Gonzalez-Ortiz,et al.Relationship between Serum Concentration of Uric Acid and Insulin Secretion among Adults with Type 2 DiabetesMellitus[J].International Journal of Endocrinology，2011,Article ID 107904:(1-4).

[3]Lecoultre V,Egli L,Theytaz F,et al.Fructose-induced hyperuricemia is associated with a decreased renal uric?[J].acid excretion inhumans,2013,36(9):149-150.

[4]王琦,曾學軍,方衛(wèi)綱,等.尿酸抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞合成一氧化氮[J].基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床,2011,31(4):426-429.

[5]Cecilia Vecoli1,Maria Grazia Andreassi,Riccardo Liga，et al.T(-786)→C polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with insulin resistance in patients with ischemic or non ischemic cardiomyopathy[J].BMC Medical Genetics，2012,13(92):1-7.

[6]趙勁濤,黃勝華,連希艷.無癥狀高尿酸血癥對微炎癥狀態(tài)的影響[J].臨床內(nèi)科學雜志,2012,29(7):460-462.

[7]Lin Dou,Ting Zhao,Lilin Wang,et al.miR-200s Contribute to Interleukin-6 (IL-6)-induced Insulin Resistance in Hepatocytes[J].The Journal of Biological Chemistry，2013,288(31):22596-22606.

[8]Huang CY,Yao WF,Wu WG,et al.Endogenous CSE/H2 S system mediates TNF-α-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes[J].Cell Biochemistry and Function,2013,31(6):468.

[9]Moawia Abdelgadir,Anders F Karlsson,Lars Berglund,et al.Low serum adiponectin concentrations are associated with insulin sensitivity independent of obesity in Sudanese subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetology and Metabolic Syndrom，2013,5(15):1-5.

[10]趙平,張向陽,盧福建,等.別嘌醇對高尿酸血癥大鼠血清脂聯(lián)素的影響[J].中國實驗動物學報,2011,19(6):530.

[11]樂忠宏.控制高尿酸血癥對糖耐量減低患者糖代謝的影響[J].當代醫(yī)學，2013,19(22):36-37.

[12]史耀勛.美迪康聯(lián)合力平脂治療2型糖尿病合并高尿酸血癥的臨床療效研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2011,19(3):382-383.

[13]楊傳經(jīng),李雪梅,孔德明,等.單味中藥黃芪改善胰島素抵抗對血尿酸影響的相關(guān)性研究[J].時珍國醫(yī)國藥，2009,20(7):1621-1623.

[14]李秀英.人參茯苓散加減治療2型糖尿病高尿酸血癥48例臨床觀察[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2010,16(6):45-46.

[15]張有濤,秦泗關(guān),吳曉青,等.自擬黃苓澤瀉湯治療2型糖尿病合并高尿酸血癥30例[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2012,5(11):854-855.

[16]玉山江·艾克木,鄭艷麗,王先敏,等.祛濕化瘀通絡(luò)方治療高尿酸血癥合并糖尿病的相關(guān)性研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學雜志，2010,16(6):505-506.

[17]潘朝榮,付波.四妙姜虎湯治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].吉林中醫(yī)藥,2012,32(8):812-813.

[18]朱飛,歐陽桂林.加味四妙湯聯(lián)合秋水仙堿治療急性痛風性關(guān)節(jié)炎及高尿酸血癥[J].長春中醫(yī)藥大學學報，2013,29(3):402-403.