田清平，唐朝樞，龐永正，劉梅林*

(北京大學(xué)第一醫(yī)院1.老年病內(nèi)科;2.心血管疾病研究所，北京100034)

隨著生活水平的提高，肥胖、糖尿病和脂代謝紊亂等已成為威脅人類健康的重要問題。盡管治療藥物層出不窮，依然未能徹底解決這一問題。深入研究此類疾患的發(fā)病機制，找到新的治療靶點，是各國學(xué)者潛心鉆研的努力方向。

近兩年，不同的研究團隊先后報道了一個新的影響糖脂代謝的因子，并根據(jù)各自研究發(fā)現(xiàn)該因子的特點給予不同命名，包括Betatrophin［1］、Lipasin(lipase inhibition)［2］、RIFL(refeeding induced in fat and liver)［3］、和ANGPTL8(angiopoietin-like protein8，血管生成素樣蛋白8)［4］。這個因子的基因名稱是Gm6484(小鼠)和C19orf80(人)。人類Betatrophin 基因定位于染色體19p13.2，鼠類該基因定位于9 號染色體?；蚓幋a的蛋白質(zhì)有198 個氨基酸。Betatrophin 是高度保守的基因，人類Betatrophin 氨基酸序列與鼠類有73%同源性，82%相似性［3］。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin 主要表達在肝臟和脂肪組織。

由于肝臟和脂肪組織與糖脂代謝關(guān)系密切，迄今為止研究大多集中于Betatrophin 對糖脂代謝的影響方面。本文就其主要特點及影響糖脂代謝的相關(guān)研究進行簡要綜述。

1 Betatrophin 與糖代謝

針對糖尿病不同發(fā)病機制的治療藥物不斷研發(fā)成功，迄今為止卻并沒有根治方法。但無論是1 型還是2 型糖尿病，盡管發(fā)病機制不同，都能從補充β細胞的治療中獲益。將增加β 細胞復(fù)制率、增加β細胞群數(shù)目作為治療靶點，為糖尿病的治療開拓了新視野［5-7］。

使用胰島素受體拮抗劑(S961)導(dǎo)致急性外周胰島素抵抗而建立的小鼠胰島素抵抗模型［1］中，出現(xiàn)劑量依賴性的β 細胞增殖和高血糖。利用這一模型和基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了這個哺乳動物高度保守的基因，命名為Betatrophin。給予S961 后，Betatrophin 在肝臟表達上調(diào)4 倍，在脂肪組織表達上調(diào)3倍。Betatrophin 是一個分泌性蛋白質(zhì)，在人血漿中亦能檢測到。給小鼠注射質(zhì)粒介導(dǎo)的Betatrophin 可使β 細胞增殖率上升達17 倍。對照組β 細胞增殖率為0.27%，Betatrophin 注射組平均增殖率為4.6%，最大增殖率可達8.8%，與對照組相比增加達33 倍，并最終使胰島增大，胰島素含量增加，糖耐受性改善［8］。對于Betatrophin 受體和其他輔助因子的研究將有助于我們了解Betatrophin 促進β 細胞增殖的機制。

Betatrophin 可調(diào)控β 細胞增殖和胰島的增大，為糖尿病治療提供了新靶點。在對1 型糖尿病患者的研究中，入選33 例1 型糖尿病患者和年齡匹配的24例健康對照，用ELISA 法測定空腹Betatrophin 水平。1 型糖尿病患者Betatrophin 水平(約600 pg/mL)是對照組(約300 pg/mL)的2 倍。在糖尿病患者中，Betatrophin 水平與體重指數(shù)有負相關(guān)的趨勢，與年齡、發(fā)病年齡、患病時間、糖化血紅蛋白、空腹血糖、胰島素需要量、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇無相關(guān)性。在對照組中，Betatrophin 水平與年齡相關(guān)，但與體重指數(shù)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇無相關(guān)性［9］。1 型糖尿病患者Betatrophin 水平升高，表明依然有刺激β 細胞增殖的因素，但并不足以對抗后期胰島功能的衰竭［10-11］。如果未來使用Betatrophin治療1 型糖尿病，可能需要超過生理劑量的高劑量或合并免疫調(diào)節(jié)治療才可能有效。

Betatrophin 對β 細胞作用方面的研究結(jié)果也不完全一致。有研究檢測了S961 對于人胰島β 細胞的作用［12］。盡管小鼠β 細胞無論是在胰腺原位還是移植到腎被膜下，在S961 作用下都會出現(xiàn)DNA復(fù)制顯著增加，但人β 細胞卻無類似反應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL8 敲除小鼠比野生型體質(zhì)量增長緩慢，脂肪組織減少，空腹狀態(tài)ANGPTL8 敲除小鼠三酰甘油水平與野生型無差異，但再投喂后三酰甘油水平明顯低于野生型小鼠，在糖代謝方面，無論是普通飼料還是高脂飲食，ANGPTL8 敲除小鼠與野生型的血糖或胰島素水平都無顯著差異［13］。因此，Betatrophin對糖代謝的影響及可能機制還需深入研究，將其作為糖尿病治療手段還需更多研究的支持。

2 Betatrophin 與脂代謝

該因子能被禁食后再投喂誘導(dǎo)，高表達于脂肪和肝臟，所以命名該因子為RIFL(refeeding induced in fat and liver)［3］。研究發(fā)現(xiàn)，3T3 L1 脂肪細胞分化時RIFL 轉(zhuǎn)錄增加100 倍以上，鼠和人脂肪細胞原代培養(yǎng)亦可誘導(dǎo)RIFL 轉(zhuǎn)錄增加，RIFL 敲除會減少脂肪細胞分化，表現(xiàn)為三酰甘油含量減少;小鼠RIFL mRNA 在白色脂肪、棕色脂肪和肝臟表達;在ob/ob 肥胖小鼠模型的白色脂肪中RIFL 表達增加;在3T3 L1 脂肪細胞中胰島素可誘導(dǎo)RIFL mRNA 表達，而刺激脂類分解的因素，如Dibutyryl-cAMP、毛喉素(forskolin)和異丙腎上腺素，會抑制RIFL mRNA 表達。這些研究表明，RIFL 對于脂肪細胞的功能和脂代謝調(diào)節(jié)起重要作用。

ANGPTL 蛋白家族有7 個成員ANGPTL1-7，它們具有類似的結(jié)構(gòu)，包括N 末端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)、C末端纖維蛋白原樣區(qū)域及信號肽部分。其中ANGPTL3和ANGPTL4 因其在脂代謝中的作用而備受關(guān)注，它們參與禁食和再投喂狀態(tài)下的脂代謝，有抑制脂肪酶(lipase，LPL)作用［14-16］。兩者過表達都能導(dǎo)致高三酰甘油血癥，反之基因突變二者功能缺失都會使三酰甘油水平降低［17-18，19-22］。ANGPTL8［4］，即Betatrophin，表達于小鼠肝臟、白色脂肪、棕色脂肪和腎上腺，在人類表達于肝臟、白色脂肪和腦，在循環(huán)中也可以測到。ANGPTL8 有與ANGPTL3 的N 末端類似的功能，與ANGPTL4 也有同源區(qū)域，而該區(qū)域與ANGPTL4 和LPL 結(jié)合有關(guān)［2，23］。無論小鼠還是人，禁食可降低ANGPTL8 表達，而再投喂升高其表達。腺病毒介導(dǎo)的ANGPTL8過表達可升高血漿三酰甘油水平，但是在ANGPTL3敲除小鼠模型中此作用消失，提示ANGPTL8 是與ANGPTL3 聯(lián)合作用的，部分機制可能與促進ANGPTL3的剪切有關(guān)。

用RNA-seq 方法研究禁食24 h 和高脂飲食3個月小鼠的肝臟和脂肪，發(fā)現(xiàn)了這個受營養(yǎng)狀態(tài)調(diào)節(jié)的基因，命名為Lipasin，因其具有抑制LPL 作用［2］。該研究發(fā)現(xiàn)Lipasin 在小鼠肝臟和脂肪中高表達，特別是棕色脂肪。在人類主要表達于肝臟。高脂飲食顯著增加Lipasin 在肝臟表達，而禁食明顯抑制其表達。給小鼠注射腺病毒介導(dǎo)的Lipasin，使其在肝臟高表達，發(fā)現(xiàn)血三酰甘油水平升高達5 倍。體外實驗發(fā)現(xiàn)Lipasin 可抑制脂肪酶活性。

不同研究團隊用不同方法先后發(fā)現(xiàn)了Betatrophin，幾項研究結(jié)果都表明Betatrophin 是一種調(diào)節(jié)三酰甘油水平的因子，在肝臟、脂肪中高表達，在人類的血漿中亦能檢測到。禁食抑制其表達，降低血三酰甘油水平，再投喂或腺病毒介導(dǎo)其高表達可升高三酰甘油水平。

但是幾項研究結(jié)果也存在差異。首先是組織表達方式，有研究認為Betatrophin 在小鼠肝臟、白色脂肪和棕色脂肪表達水平近似，還表達于腎上腺，也有研究認為，Betatrophin 在小鼠主要表達在肝臟和棕色脂肪，在白色脂肪表達相對少;有研究發(fā)現(xiàn)人類Betatrophin 主要表達在肝臟，少量表達于白色脂肪，而還有研究則認為Betatrophin 在人類白色脂肪中表達較高，在腦也有表達。Betatrophin 對營養(yǎng)狀態(tài)非常敏感，不同研究中營養(yǎng)狀態(tài)條件不同可能是產(chǎn)生分歧的原因之一［23］。

另一個差異是在部分研究中，Betatrophin 通過促進ANGPTL3 剪切，釋放其N 末端區(qū)域，參與脂肪代謝。由于以往對ANGPTL3 的研究表明其與脂肪細胞直接結(jié)合并促進脂解作用，如果ANGPTL3 的N末端發(fā)揮這一功能，那么推測Betatrophin 具有促進脂解作用。但是其他學(xué)者研究中Betatrophin 本身具有脂肪生成作用。如何解釋這一矛盾之處有待進一步研究。

由于對膽固醇生理合成途徑深入研究，研發(fā)了有效降低膽固醇和心血管風險的他汀類藥物，但是對于高三酰甘油的治療還缺乏非常有效的藥物。由于LPL 是脂肪酸攝取的限速酶，Betatrophin 作為LPL 抑制劑，可能成為脂代謝的重要調(diào)節(jié)因素和治療靶點［5］。

3 結(jié)語與展望

糖脂代謝紊亂是心腦血管疾病的重要危險因素，Betatrophin 作為新發(fā)現(xiàn)的影響糖脂代謝的因子可能成為有效的治療手段之一，但其具體作用機制、影響因素等還有待更深入的研究。

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