黃世敬，譚 賽，陳宇霞

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

抑郁癥是常見的情感障礙疾病，發(fā)病率高，嚴(yán)重危害人類的身心健康，并給社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)有抗抑郁西藥由于起效慢、長期服用不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)，患者耐受性和依從性較差，影響其治療。傳統(tǒng)中醫(yī)藥通過整體調(diào)節(jié)，辨證用藥，具有不良反應(yīng)少，可長期服用等優(yōu)勢。因此,從中藥方劑和天然藥物中尋找和研制理想的抗抑郁藥,正日益受到人們的重視。迄今為止發(fā)現(xiàn)的具有抗抑郁作用的單味中草藥已超過50種，合歡花(或皮)是治療抑郁癥中應(yīng)用較多的單味中藥之一[1-2]。本文就近年應(yīng)用合歡花(或皮)抗抑郁研究及其臨床觀察相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，探討其治療抑郁癥的應(yīng)用特點(diǎn)及作用機(jī)理。合歡花(或皮)為豆科植物合歡的干燥花序(或樹皮)，作為安神解郁的中藥已有數(shù)千年的應(yīng)用歷史，古代以皮為主，現(xiàn)代常用合歡花者,以其作用相似，而理氣解郁作用優(yōu)于合歡皮[3]。合歡花(皮)味甘，性平。歸心、肝、肺經(jīng)，具有安神解郁、理氣活絡(luò)、活血消腫之功，用于心神不安、郁結(jié)胸悶、失眠健忘、眼疾、肺癰吐膿、筋骨折傷、癰瘡腫毒等癥。合歡花(或皮)為治療肝氣郁結(jié)之情緒抑郁或煩躁、失眠之要藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“令人獻(xiàn)樂無憂”。

1 合歡花(皮)及有效部位抗抑郁研究

合歡屬植物及其提取物具有鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁等多種藥理活性，但其抗抑郁作用以《中國藥典》收載品種為佳。如向春等[4]采用小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)(FST)和懸尾試驗(yàn)(TST),比較川產(chǎn)五種合歡花抗抑郁作用，結(jié)果《中國藥典》收載品種合歡花能明顯縮短兩種行為絕望小鼠的不動(dòng)時(shí)間,而其他品種的合歡花均未顯示該效果。 合歡花(皮)抗抑郁作用有效成分或有效部位復(fù)雜，主要有合歡花總黃酮等。如李作平等[5]采用小鼠FST對合歡花水提物和醇提物及其各萃取部位進(jìn)行抗抑郁活性篩選，合歡花醇提物與水提物的石油醚和醋酸乙酯萃取部位均能顯著縮短小鼠FST的不動(dòng)時(shí)間,提示非極性成分及中等極性成分可能為合歡花抗抑郁作用的活性物質(zhì)。李作平等[6]進(jìn)一步研究表明，合歡花水提物(生藥2～18 g/kg)能明顯縮短小鼠FST和TST的不動(dòng)時(shí)間；在曠場試驗(yàn)(OFT)中，減少小鼠自發(fā)活動(dòng)。郭超峰等[7]應(yīng)用孤養(yǎng)加慢性不可預(yù)見性應(yīng)激抑郁大鼠模型研究發(fā)現(xiàn),合歡花總黃酮不同劑量(0.10，0.05，0.025 g/kg)均可明顯提高OFT內(nèi)水平運(yùn)動(dòng)、垂直運(yùn)動(dòng)得分，明顯減少海馬CA3區(qū)神經(jīng)元凋亡細(xì)胞數(shù)及陽性細(xì)胞率。李萬里等[8]采用合歡花黃酮對慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠干預(yù)研究發(fā)現(xiàn),合歡花黃酮中高劑量均顯著降低大鼠海馬細(xì)胞凋亡率,升高腦內(nèi)五羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)含量；合歡花各劑量(20、40、80 mg/kg)均可增加大鼠海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)、減少凋亡誘導(dǎo)基因(Bax)表達(dá)。但亦有未發(fā)現(xiàn)其抗抑郁作用的報(bào)道，如胡霜等[9]通過小鼠自主活動(dòng)試驗(yàn)、TST、FST來評價(jià)其抗抑郁效用，結(jié)果合歡花在上述試驗(yàn)中均沒有觀察到顯著性改變。

合歡花單味藥的抗抑郁作用通過臨床研究獲得證實(shí)。如寧俠等[10]運(yùn)用花類藥物合歡花、玫瑰花等治療精神系統(tǒng)疾病包括治療抑郁障礙、廣泛性焦慮障礙、雙相情感障礙等，總結(jié)出花類藥物具有質(zhì)輕氣香性升的特點(diǎn)，均有疏肝解郁的作用，其中合歡花善解肝郁而悅心安神。施學(xué)麗[11]、蔣春雷[12]等采用多中心隨機(jī)平行對照設(shè)計(jì)，使用合歡花湯劑(合歡花30 g)治療抑郁癥50例,療程6周，總有效率為76.0%，療效與文拉法新緩釋片接近(80.0%)，血漿5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)水平兩組均較治療前顯著升高；合歡花組認(rèn)知功能改善優(yōu)于文拉法新，不良反應(yīng)程度量表評分明顯低于文拉法新。

2 合歡花在抗抑郁復(fù)方中的應(yīng)用

合歡花通過配伍，運(yùn)用于抑郁、睡眠障礙等取得了顯著療效。如雷燕妮等[13]將60例抑郁癥患者隨機(jī)分為合歡顆粒(合歡花、生龍骨、柏子仁、遠(yuǎn)志、纈草、陳皮)治療組和刺五加片對照組各30例，療程6周，治療組總有效率為90%，顯著優(yōu)于對照組(73.3%)，表明合歡顆粒具有抗抑郁、改善睡眠的作用。陳書存等[14]將76例抑郁癥隨機(jī)分為合歡樂沖劑(合歡花、纈草、月季花、琥珀、炒酸棗仁)治療組和蒲郁膠囊對照組各38例，療程6周，2組治療后均有顯著性改善，無組間差異，對痊愈患者停藥后半年隨訪比較，合歡樂沖劑療效優(yōu)于蒲郁膠囊，復(fù)發(fā)率低。

臨床研究還發(fā)現(xiàn)，合歡花制劑與抗抑郁西藥聯(lián)合應(yīng)用，可提高抗抑郁療效。如王錦蓉[15]采用中藥(佛手、合歡花、郁金)聯(lián)合帕羅西汀治療抑郁癥24例，總有效率100%，顯著優(yōu)于單純帕羅西汀組(87.5%)。張光茹等[16]將200例抑郁癥患者隨機(jī)分為治療組予帕羅西汀聯(lián)合解郁合歡湯(合歡花、柴胡、當(dāng)歸、白芍、丹參、浮小麥、梔子、棗仁、石菖蒲、茯神等)，對照組單純用帕羅西汀，治療組總有效率為98%，顯著優(yōu)于對照組(82%)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，合歡花復(fù)方制劑具肯定的抗抑郁作用，其機(jī)制與提高腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子等有關(guān)。如武麗等[17-18]用加減溫膽湯(解郁1號(hào))(半夏、竹茹、枳實(shí)、茯苓、柴胡、石菖蒲、合歡花等)對慢性不可預(yù)見性應(yīng)激抑郁大鼠干預(yù),中藥可明顯改善大鼠抑郁行為,上調(diào)海馬、皮質(zhì)區(qū)5-HT、NE水平，增強(qiáng)模型大鼠BDNF在額葉皮質(zhì)、海馬CA4區(qū)的表達(dá)。賈銣等[19]研究表明，施奠邦驗(yàn)方解郁散(柴胡、枳實(shí)、白芍、炙甘草、合歡花等)對抑郁大鼠行為和糖水消耗有明顯改善，提取有效部位進(jìn)行抗抑郁作用篩選,發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯和正丁醇部位有較明顯的抗抑郁作用，其作用機(jī)制與抑制5-HT再攝取和促進(jìn)NE釋放作用相關(guān)。

3 合歡皮在抗抑郁復(fù)方中的應(yīng)用

合歡皮通過配伍，在臨床廣泛應(yīng)用，具有顯著的抗抑郁療效。如殷立榮等[20]以自擬柴麥合歡湯(柴胡、淮小麥、合歡皮、白芍、枳殼、大棗、炙甘草、香附、川芎、僵蠶、天麻)治療抑郁癥60例,總有效率達(dá)93%。趙潔萍等[21]用解郁湯(柴胡、郁金、白芍、當(dāng)歸、黨參、茯苓、百合、合歡皮、酸棗仁、小麥、甘草、大棗)加減聯(lián)合西藥(單硝酸異山梨酯片、腸溶阿司匹林片)治療冠心病伴發(fā)抑郁焦慮癥狀患者30例，與單純西藥治療30例對照，療程4周，2組心絞痛、心電圖及中醫(yī)癥狀治療后改善,中藥組優(yōu)于對照組。姜林芳等[22]采用常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用清心安神顆粒(法半夏、膽南星、陳皮、茯苓、白術(shù)、枳殼、黃連、梔子、竹茹、遠(yuǎn)志、酸棗仁、合歡皮、生龍骨、郁金等)治療抑郁癥40例，總有效率為95.0%，顯著優(yōu)于單純常規(guī)治療對照組(77.5%)。陶建青[23]采用解郁丸(白芍、柴胡、當(dāng)歸、郁金、茯苓、百合、合歡皮、甘草、小麥、大棗)治療抑郁癥41例，與文拉法辛治療45例對照，解郁丸治療中度抑郁與文拉法辛緩釋劑的療效相當(dāng)，治療重度抑郁差于文拉法辛緩釋劑，但副反應(yīng)少。張海林等[24]采用解郁清心安神湯(柴胡、炒枳實(shí)、廣郁金、醋香附、陳皮、青皮、山梔、淡豆豉、炒酸棗仁、夜交藤、合歡皮、珍珠母)治療失眠、頭痛及抑郁等癥狀有顯著療效。

抗抑郁的合歡皮復(fù)方制劑與抗抑郁西藥聯(lián)合應(yīng)用，可協(xié)同增效、減輕西藥副作用。如原杰等[25]應(yīng)用西酞普蘭加服自擬中藥解郁顆粒(黨參、川芎、當(dāng)歸、丹參、香附、合歡皮)治療老年抑郁癥30例與單純西酞普蘭治療28例對照，療程8周，經(jīng)漢密頓抑郁量表評定，中藥組總有效率為90%,顯著優(yōu)于對照組(78.5%)。楊琳等[26]采用加味逍遙散(柴胡、枳殼、當(dāng)歸、白芍、合歡皮等)配合氟西汀治療肝郁氣阻型中風(fēng)后抑郁癥30例，治療后在促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和未發(fā)生不良反應(yīng)上明顯優(yōu)于單純氟西汀治療對照組。張景玉[27]使用隨機(jī)平行對照方法,西酞普蘭聯(lián)合神衰寧丸(石菖蒲、夜交藤、柏子仁、酸棗仁、合歡皮、五味子、珍珠母、琥珀、朱砂、生地黃、墨旱蓮、益智仁)治療抑郁癥32例，治療6周，總有效率為90.63%，顯著優(yōu)于單純西酞普蘭對照組(84.38%)，治療組漢密頓焦慮量表、抑郁自評量表評分改善優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。閆詠梅等[28]采用醒腦解郁膠囊(石菖蒲、遠(yuǎn)志、郁金、柴胡、合歡皮、巴戟天、丹參等)聯(lián)用黛力新治療伴軀體形式障礙PSD 30例，漢密頓焦慮量表、抑郁自評量表、癥狀自測量表(SDL-90)評分均顯著改善，療效優(yōu)于單純黛力新治療。

合歡皮復(fù)方制劑的抗抑郁作用通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，并對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理進(jìn)行了探索。如馬行等[29]用復(fù)方郁金膠囊(郁金、酸棗仁、合歡和茯苓)對抑郁和焦慮模型小鼠干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方郁金膠囊(1.8，3.6g/kg)可顯著減少FST和TST小鼠不動(dòng)時(shí)間，顯著增加高臺(tái)十字迷宮試驗(yàn)小鼠在開臂內(nèi)停留的時(shí)間和進(jìn)入開臂內(nèi)次數(shù)，顯著降低孤養(yǎng)小鼠應(yīng)激試驗(yàn)體溫升高，對小鼠自主活動(dòng)次數(shù)無差異。唐嵐等[30]采用三生合歡飲(石膏、知母、生地黃、厚樸、合歡等12味)對慢性不可預(yù)見性刺激小鼠抑郁模型干預(yù)，14 d后，三生合歡飲高劑量能顯著增加慢性抑郁小鼠的體重；高、中、低劑量能顯著提高慢性抑郁小鼠的糖水喜好，低劑量能明顯減少慢性抑郁小鼠的游泳不動(dòng)時(shí)間，中、低劑量顯著增加小鼠自主活動(dòng)次數(shù),低劑量能顯著增加抑郁小鼠腦內(nèi)多巴胺含量。ERIC-PCR指紋圖譜分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥模型組小鼠的腸道菌群組成與正常小鼠相比發(fā)生了顯著變化，三生合歡中、低劑量組小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)與正常組小鼠接近。表明三生合歡飲有較好的抗抑郁作用，并能調(diào)節(jié)抑郁模型小組腸道菌群,使之趨于正常。任利妍等[31]采用小鼠FST、TST、OFT和拮抗利血平所致的體溫降低試驗(yàn),初步確定總皂苷為酸棗仁合歡方(酸棗仁、合歡皮、白芍和柏子仁)的有效部位。胡占嵩等[32]采用小鼠FST、TST、OFT和拮抗利血平所致的體溫降低試驗(yàn)，分別以小鼠不動(dòng)時(shí)間、自主活動(dòng)數(shù)和體溫下降值作為評價(jià)指標(biāo)，篩選酸棗仁合歡方抗抑郁最佳制備工藝。結(jié)果在小鼠TST和FST中，AB-8組(醇提法結(jié)合AB-8大孔吸附樹脂)均能顯著縮短小鼠不動(dòng)時(shí)間，表現(xiàn)出抗抑郁作用。在利血平拮抗試驗(yàn)中,AB-8組在1 h、4 h時(shí)間點(diǎn)體溫下降值均有顯著性差異。OFT表明各組間小鼠自主活動(dòng)無顯著性差異,表明醇提法結(jié)合AB-8大孔吸附樹脂提取工藝為酸棗仁合歡方最佳制備工藝。胡占嵩等[33]應(yīng)用均勻設(shè)計(jì)方法，采用上述指標(biāo)，對酸棗仁合歡方中4味中藥的配伍進(jìn)行優(yōu)化研究,發(fā)現(xiàn)4味中藥的最佳配伍分別為酸棗仁24 g，合歡皮14 g，白芍6 g，柏子仁10 g。

4 結(jié)語

綜上所述，合歡花(皮)具有安神解郁、理氣通絡(luò)，活血消腫等功效?，F(xiàn)國內(nèi)外研究表明[34]合歡屬植物中含有三萜及其苷類、黃酮類、生物堿、有機(jī)酸、甾醇類、木脂素、鞣質(zhì)等主要化學(xué)成分。合歡屬植物及其提取物具有鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁、抗焦慮、興奮子宮、抗生育、驅(qū)蟲、抗腫瘤、抑制金黃色葡萄球菌、抑制卡他球菌、抗變態(tài)反應(yīng)、利尿等藥理活性[3]。關(guān)于合歡用量及療程,《本草求真·卷一》合歡“氣緩力微，用之非止錢許可以奏效，故必須重用、久服，方有補(bǔ)益、怡悅心志之效矣”。目前對合歡的抗抑郁研究與應(yīng)用，取得了一定進(jìn)展，為今后進(jìn)行拓展和深入奠定了基礎(chǔ)。首先，臨床上治療抑郁癥應(yīng)用合歡花(皮)主要以復(fù)方制劑為主，因此合歡花(皮)與其他抗抑郁中藥的協(xié)同作用及其機(jī)制的研究，將為闡明治療抑郁癥中藥配伍規(guī)律、探討抑郁癥發(fā)病機(jī)制和提高抑郁癥診治水平具有重要作用。其次，實(shí)驗(yàn)研究方面，目前已對合歡花(皮)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了初步研究，但其抗抑郁作用的篩選則多局限于經(jīng)典“行為絕望”模型，及中藥對單胺遞質(zhì)水平的影響，其對抑郁相關(guān)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能及神經(jīng)免疫內(nèi)分泌影響的研究涉足較少，另外其對神經(jīng)血管單元、神經(jīng)可逆塑性及神經(jīng)再生、細(xì)胞信號(hào)通路等研究亦將是今后的拓展方向。

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