周高潔

子宮內(nèi)膜異位癥指的是具有活性的子宮內(nèi)膜組織種植在子宮內(nèi)膜以外的部位，EMT是育齡婦女的常見(jiàn)疾病，它所引起的慢性盆腔炎、疼痛、痛經(jīng)和不孕癥等疾病嚴(yán)重影響了女性的生活質(zhì)量及健康。迄今為止，異位子宮內(nèi)膜來(lái)源尚未明了。當(dāng)前在眾多病因?qū)W說(shuō)中，sampson提出的經(jīng)期時(shí)子宮內(nèi)膜腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞可隨經(jīng)血逆流，經(jīng)輸卵管進(jìn)入盆腔種植在卵巢和鄰近的盆腔腹膜，并在該處繼續(xù)生長(zhǎng)，蔓延形成EMT病灶。經(jīng)期逆流的子宮內(nèi)膜只有在免疫缺陷的基礎(chǔ)上才發(fā)生EMT。GazvaniR等人的研究也提出經(jīng)血倒流的子宮內(nèi)膜只有在免疫發(fā)生改變的基礎(chǔ)上才產(chǎn)生子宮內(nèi)膜異位癥。近年來(lái)有越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)在EMT的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)中起到重要的作用。本文就免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 單核-巨噬細(xì)胞

腹腔巨噬細(xì)胞可抑制子宮內(nèi)膜癥患者及對(duì)照組子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增生，而周圍血中單核細(xì)胞抑制正常者在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增生，卻加強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位癥者在位子宮內(nèi)膜的增生[1]。Khan[2]用免疫組化測(cè)定單核-巨噬細(xì)胞值，發(fā)現(xiàn)EMT患者高于正常對(duì)照組，還有人發(fā)現(xiàn)EMT患者腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)，數(shù)目也增加并分泌大量的炎性介質(zhì)，為子宮內(nèi)膜異位增殖創(chuàng)造條件[3]。這些炎性物質(zhì)能促使子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分裂增殖、細(xì)胞間的黏附、新生血管生成，有利于異位內(nèi)膜的種植生長(zhǎng)。如吳獻(xiàn)青實(shí)驗(yàn)體外培養(yǎng)證實(shí)，巨噬細(xì)胞能合成分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），VEGF是內(nèi)膜細(xì)胞一種有效的促細(xì)胞分裂劑、形成素和化學(xué)激活物，異位內(nèi)膜要生存必須要有充足的血液供應(yīng)，VEGF的高表達(dá)能夠幫助隨逆行月經(jīng)外移至腹腔中的內(nèi)膜碎片血管的形成。

2 NK細(xì)胞

Oosterlynck等[4]提出，外周血的細(xì)胞毒作用主要是由NK細(xì)胞介導(dǎo)的。NK細(xì)胞對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞特異性識(shí)別和溶解作用的缺陷，在EMT的發(fā)病機(jī)制中同樣起著重要的作用。對(duì)于NK細(xì)胞的研究國(guó)內(nèi)外的學(xué)者觀點(diǎn)基本一致，認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者NK細(xì)胞的細(xì)胞活性明顯下降[5]，且期別越晚下降越明顯[6]。增加CD94/NKG2A在腹腔液中的表達(dá)，能夠促進(jìn)NK細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的裂解作用而在疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[7]。

3 T淋巴細(xì)胞

細(xì)胞免疫在EMT的發(fā)生、發(fā)展中起了非常重要的作用，機(jī)體在對(duì)抗自身抗原和外來(lái)抗原時(shí)，以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，據(jù)輔助性T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不同可以將其分為Th1/Th2亞型，近年來(lái)關(guān)于Th1/Th2漂移與疾病發(fā)生、發(fā)展成為EMT的研究熱點(diǎn)[8]。Th1型細(xì)胞主要是協(xié)助經(jīng)抗原激活的靜息細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）分化發(fā)育成為效應(yīng)殺傷T細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞增殖分化成漿細(xì)胞，參與體液免疫應(yīng)答[9]。一旦Th1向Th2漂移，機(jī)體就會(huì)處于免疫抑制狀態(tài)，免疫功能逐漸減退，子宮內(nèi)膜細(xì)胞像腫瘤細(xì)胞一樣發(fā)生免疫逃逸，清除異位內(nèi)膜的能力下降，使異位內(nèi)膜得以種植和生長(zhǎng)[10-12]。當(dāng)Th1/Th2比例失調(diào)時(shí)，細(xì)胞免疫與體液免疫的動(dòng)態(tài)平衡受到破壞，從而使異位內(nèi)膜逃避免疫監(jiān)視可以在子宮以外的部位種植[13-14]。還有研究表明相對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥患者的在位子宮內(nèi)膜及對(duì)照組的在位子宮內(nèi)膜，異位子宮內(nèi)膜中T細(xì)胞的比例上升。而CD68+巨噬細(xì)胞、CD57+NK細(xì)胞的比例下降[15]。

4 細(xì)胞因子的相互作用

不同的細(xì)胞會(huì)分泌不同的細(xì)胞因子，各種細(xì)胞因子之間會(huì)相互作用。如：①巨噬細(xì)胞游走抑制因子（MIF）是異位內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生的抗原因子，Akoum[16]等人證實(shí)了ENT患者的腹腔液中存在高難度的MIF，且與月經(jīng)周期有關(guān)，與疾病的嚴(yán)重程度正相關(guān)。②IL-1是巨噬細(xì)胞的蛋白產(chǎn)物，它可以與IL-1R形成復(fù)合物，激活下游信號(hào)，發(fā)揮特定的生物學(xué)作用，IL-1還可以影響MIF的合成從而在EMT的發(fā)生、發(fā)展中起作用[17]。Yang[18]等將巨噬細(xì)胞和內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)IL-6mRNA的表達(dá)水平明顯提高，這說(shuō)明二者可能正相關(guān)。③Murat Ulukus[4]等的研究表明，EMT患者腹腔中的IL-8主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞又可以產(chǎn)生IL-1，從而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，與其受體CXCR1/2可同時(shí)表達(dá)在子宮內(nèi)膜細(xì)胞[5]，促進(jìn)內(nèi)膜細(xì)胞與腹膜的黏附，加快異位病灶血管的生成，繼而增加異位病灶在盆腔種植的可能。④IL-12可以增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖。有研究表明[19]，與正常人相比EMT患者腹腔液中IL-12亞單位可以使游離的IL-12P40水平升高，后者又可以使得NK相比表面IL-12受體表達(dá)下降，抑制IL-12介導(dǎo)的NK細(xì)胞活化。⑤IL-16是一種具有免疫和炎癥抑制作用的淋巴細(xì)胞趨化因子，它以CD4為配體而發(fā)揮作用，EMT患者血清及腹腔液中IL-16水平與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，但晚期EMT患者的IL-16水平顯著性低于早期患者和正常者，這提示IL-16可能與晚期EMT的發(fā)展過(guò)程。

此外，還有許多細(xì)胞因子與EMT有關(guān)，如：INF-r為單核巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化因子，INF-r可以抑制在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡均不敏感，相反INF-r上調(diào)了異位內(nèi)膜細(xì)胞Bc1-2的表達(dá)，使異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡水平明顯低于正常內(nèi)膜，從而導(dǎo)致異位內(nèi)膜細(xì)胞逃避免疫攻擊，形成異位病灶[20]，而干擾素-r還可以顯著刺激ICAM-1在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)，因此ICAM-1表達(dá)差異的變化也可能參與EMT的發(fā)生，可以逃避免疫監(jiān)視，允許子宮內(nèi)膜細(xì)胞的回流、侵入和擴(kuò)散。

EMT的發(fā)生可能同細(xì)胞免疫及體液免疫的改變有關(guān)，細(xì)胞因子和細(xì)胞免疫在內(nèi)異癥中的作用越來(lái)越受到重視，現(xiàn)在更有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜異位癥是一種自身免疫性疾病，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在自身免疫性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，雖然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育機(jī)制尚不完全清楚，但是CD4+CD25+T細(xì)胞亞群具有免疫調(diào)節(jié)作用，其主要功能是通過(guò)調(diào)節(jié)CD4+CD8+T細(xì)胞的活化與增殖，達(dá)到免疫的負(fù)調(diào)節(jié)作用，其可能的機(jī)制有：①直接與靶細(xì)胞接觸而發(fā)揮抑制作用；②下調(diào)靶細(xì)胞IL-2RaL鏈的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到抑制靶細(xì)胞增值的作用；③通過(guò)抑制APC抗原提呈功能，可使靶細(xì)胞得不到足以活化的刺激信號(hào)。Sakaguchi等人將CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的小鼠的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至裸鼠中導(dǎo)致了許多自身免疫性疾病的發(fā)生，而注射了CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞則可預(yù)防這類疾病的發(fā)生，間接反映了CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞具有免疫抑制功能。但是目前有關(guān)EMT和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究還少見(jiàn)報(bào)道，如果能研究出EMT和自身免疫的聯(lián)系，可能會(huì)為EMT病因的研究提供新的證據(jù)，進(jìn)而為EMT的診斷和治療提供新的思路和方法。

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編輯/王敏