張 誠

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江臺州317300）

0 引言

無菌藥品配液系統(tǒng)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型對保證產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性至關(guān)重要。在無菌藥品生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型時，其必須符合預(yù)定用途，能夠控制生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的污染、交叉污染、混淆和差錯等風(fēng)險。其中，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備的表面應(yīng)平整、光潔、易清洗或易消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)[1]。目前，無菌藥品配液系統(tǒng)普遍通過采用人機(jī)界面來固定工藝參數(shù)及程序流程，以控制配液系統(tǒng)配液罐、過濾設(shè)備、管道輸送、執(zhí)行閥的操作。利用CIP、SIP技術(shù)，通過控制清洗液的濃度、溫度、流速、時間等達(dá)到有效清洗的目的，通過控制純蒸汽的壓力、溫度、時間等達(dá)到可靠的滅菌目的。只有當(dāng)設(shè)備具有穩(wěn)定的重現(xiàn)性和有效性，避免交叉污染、異物產(chǎn)生，消除微生物及熱原，無菌藥品配液系統(tǒng)才能保證產(chǎn)品前端的質(zhì)量及安全性。

在無菌藥品的配液系統(tǒng)設(shè)計(jì)、制造、安裝完成后，通過驗(yàn)證極可能發(fā)現(xiàn)可見異物超標(biāo)、罐內(nèi)物料滅菌升降溫速度不符合要求等問題，達(dá)不到藥品生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下再返工改造就困難了，還浪費(fèi)時間和資金。本文針對無菌藥品配液系統(tǒng)所存的風(fēng)險展開相關(guān)探討，同時提出有效的解決對策，以提高國內(nèi)無菌藥品配液系統(tǒng)風(fēng)險的可控性，確保產(chǎn)品的質(zhì)量及安全性。

1 配液罐

配液罐是直接接觸藥物溶液的容器，由具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、耐腐蝕的材料制成，避免污染藥液，一般采用316L不銹鋼制造。罐體帶有保溫夾套可通入蒸汽加熱或冷水冷卻實(shí)現(xiàn)物料升降溫。罐體按要求在上封頭裝有由減速器帶動的攪拌器或在下封頭裝有磁力攪拌器，轉(zhuǎn)速按不同的物料工藝在60～160 r/min選擇，以達(dá)到原輔料溶解及擴(kuò)散的速度。

生產(chǎn)過程中容易出現(xiàn)的問題：因升降溫速度達(dá)不到工藝要求、攪拌軸運(yùn)轉(zhuǎn)產(chǎn)生異物、葉輪連接、上封頭連接存在縫隙等，產(chǎn)生混淆污染等質(zhì)量風(fēng)險。

1.1 夾套換熱

罐體的夾套形式對升降溫速度影響顯著，一般藥物對升降溫速度有要求，特別是部分原藥有因熱分解而增加雜質(zhì)的傾向。在夾套設(shè)計(jì)時，要提高換熱面積與效率，下封頭除料閥及磁力攪拌器外，盡可能把換熱面積利用起來，換熱介質(zhì)在夾套內(nèi)應(yīng)有導(dǎo)向通道，確保不存在死角積水，保證熱量充分交換。

1.2 攪拌

配液罐采用上攪拌形式，其攪拌軸的運(yùn)轉(zhuǎn)與密封結(jié)構(gòu)間的摩擦必然會產(chǎn)生異物粒子、漏油等進(jìn)入罐內(nèi)，從而污染物料，因此設(shè)計(jì)時應(yīng)避免摩擦產(chǎn)生異物污染物料。配液罐最好采用下封頭磁力攪拌器（下攪拌形式），設(shè)計(jì)時避免一般磁力攪拌器因旋轉(zhuǎn)軸中心產(chǎn)生負(fù)壓，葉輪軸向、徑向因缺少潤滑而摩擦產(chǎn)生異物，可用罐內(nèi)液體自潤滑葉輪與軸系統(tǒng)，液流從葉輪切線方向進(jìn)入，同時在入口處利用切向流速自清理入口固態(tài)濾網(wǎng)，在軸面與葉輪間形成有效的液流自潤滑，在葉輪的角度上產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)向上推力，以消除摩擦產(chǎn)生異物。

1.3 葉輪連接、上封頭連接

葉輪與攪拌軸采用直接焊連接，可避免因清洗不到部件存在的縫隙而產(chǎn)生混淆污染。

配液罐筒體的上封頭若不用法蘭連接，可以有效地避免罐體上部的圓弧過渡處沉積粘附物料，易清洗干凈，應(yīng)倡導(dǎo)使用這種結(jié)構(gòu)[2]。上封頭與罐體采用直接焊連接，避免因清洗不到連接法蘭處存在的縫隙而產(chǎn)生混淆污染，同時也解決了墊片質(zhì)量參差不一出現(xiàn)析出物污染藥物的問題。

1.4 取樣器

與罐體連接的取樣器等部件要保持15℃以上角度且向罐內(nèi)方向，以防止部件積液引起污染。

1.5 過載保護(hù)

對帶動減速器的電機(jī)過載保護(hù)進(jìn)行有效性確認(rèn)，應(yīng)防止攪拌軸與葉輪過載損壞，電機(jī)保護(hù)還沒有啟動時，保護(hù)只是一種心理安慰，沒有起到實(shí)際應(yīng)有的作用。在最高負(fù)載電流時，過載保護(hù)才能夠啟動，并設(shè)110%值進(jìn)行保護(hù)。

1.6 純蒸汽進(jìn)入的控制

在SIP純蒸汽進(jìn)入罐體時，因純蒸汽壓力比較高，系統(tǒng)處于壓力容器工作狀態(tài)。若執(zhí)行閥不是PID閥而是開關(guān)閥，當(dāng)壓力、溫度傳感器達(dá)到設(shè)定值時，開關(guān)閥動作會有一定延時，系統(tǒng)會因超壓而引起罐體安全事故。

解決方法：將氣動開關(guān)閥串接一個流量控制閥，以此解決因開關(guān)閥控制不當(dāng)引起罐體內(nèi)壓力波動過大難以控制或出現(xiàn)超壓風(fēng)險的問題。

2 管道

無菌藥品配液系統(tǒng)的濃配罐、稀配罐由稱重系統(tǒng)控制，要求所有和罐體連接的管道必須是軟連接。各罐體的排污管道全部采取空氣隔斷處理，避免由于排氣時產(chǎn)生的壓力反沖排污管道，對其他配液過濾產(chǎn)生交叉污染。

容易出現(xiàn)的問題：連接軟管爆開、CIP效果不佳、產(chǎn)生混淆污染等。

2.1 軟連接管道

軟連接管道前必須裝有控制閥，軟管不能長期受壓，不然后果嚴(yán)重，不知何時軟管就有可能爆開。

2.2 有效的CIP

在CIP結(jié)束后，檢測終淋水的pH值、電導(dǎo)率等各參數(shù)指標(biāo)都達(dá)到要求后，往往在打開罐體、管道進(jìn)行人為確認(rèn)時，還會發(fā)現(xiàn)有殘留物，說明在線檢測存在盲區(qū)。此時，可結(jié)合SIP技術(shù)進(jìn)行有效清洗，系統(tǒng)通入純蒸汽，當(dāng)達(dá)到0.12MPa、121℃時，打開疏水器旁的直通閥門，采用壓力及溫度波動對殘留物進(jìn)行沖擊分離，按配液系統(tǒng)物料特性確認(rèn)脈動沖擊次數(shù)，此后固化參數(shù)，以后人機(jī)界面就可自動實(shí)施。然后，系統(tǒng)進(jìn)入SIP階段，F(xiàn)0值計(jì)入，用這一方法沖刷油性進(jìn)料管極其有效。

這樣排污管道就有比較高的壓力，在進(jìn)入空氣隔斷器前要加水汽分離器，降低排污管道內(nèi)壓，或在排污管道加壓力檢測與自動轉(zhuǎn)換閥，當(dāng)排污管道有一定的壓力時，排污管道不經(jīng)過空氣隔斷直接到排污總管。

2.3 空氣隔斷器

在SIP排汽、潔凈壓縮空氣干燥時，空氣隔斷器處會排出大量壓力較高的蒸汽，這種情況下可在空氣隔斷器前加旋風(fēng)式水汽分離器，當(dāng)排污管道溫度、壓力較高時，通過對旋風(fēng)分離器內(nèi)自動噴水霧進(jìn)行降溫、降壓處理。

2.4 藥液輸送

配液后通常采用2種方式進(jìn)行藥液輸送：一是衛(wèi)生式不銹鋼泵輸送，二是潔凈壓縮空氣（或潔凈惰性氣體）壓料。用泵輸送方式，在生產(chǎn)結(jié)束后，會發(fā)現(xiàn)泵前泵后的殘留量太多。用氣體壓料方式，雖然比泵輸送殘留量少許多，但在清洗時還會發(fā)現(xiàn)管道有過多的殘留量，由于其到使用點(diǎn)有一定距離，設(shè)計(jì)時管道口徑一般在15mm以上，因過濾器形式等原因總有剩余殘留量。因此，選擇合適口徑的管道，既要在CIP時高流速沖刷管壁殘留物，又要壓料殘留量損耗在許可范圍內(nèi)，一般要求口徑在10mm以內(nèi)，且過濾器腔內(nèi)空隙盡可能小，避免到壓料最后氣體在過濾蕊上部短路，下部的料壓不過去。

采用潔凈壓縮氣體作為動力輸送潔凈流體是在配料系統(tǒng)中常采取的可防止可見異物（微粒）污染的方式。此種方式經(jīng)常作為首選被使用，另外也可使用潔凈壓縮氣體N2[2]。

2.5 排泄總管

系統(tǒng)排泄管道集中排放到室外，若有一個支路且有一定的壓力，就會將排泄管道內(nèi)的污物反沖污染潔凈區(qū)及相連的設(shè)備。如水環(huán)式真空泵直接排水到系統(tǒng)排泄管，在剛啟動時會出現(xiàn)較高的排氣壓力，必須在排放口加水汽分離器卸壓。SIP排放蒸汽和壓縮空氣吹掃時排放的壓力都是比較高的，可在系統(tǒng)總排泄管道上加水汽分離器或加大管道口徑，以此降低排泄管道反沖的污染風(fēng)險。

3 結(jié)語

藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，GMP只是在原則上作出要求，關(guān)鍵還在于細(xì)節(jié)。本文通過對無菌藥品配液系統(tǒng)的相關(guān)問題探討，將有益于降低藥品質(zhì)量風(fēng)險，提高企業(yè)GMP設(shè)計(jì)和改造效率，減少不必要的經(jīng)濟(jì)損失。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范［S］

［2］周立法.藥液配制系統(tǒng)的無菌質(zhì)量保障措施［J］.機(jī)電信息，2012（35）