褚海波 徐睿

門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)是指門靜脈壓力持續(xù)增高引起的一組臨床癥候群，與慢性肝病的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。PHT可依據(jù)病變的部位分為肝前型、肝內(nèi)型、肝后型，其中肝內(nèi)型以肝硬化為主[1]。PHT的程度以肝門靜脈壓力梯度(肝竇門靜脈楔壓與自由肝靜脈壓之差)為標(biāo)志，臨床常用于評估藥物降壓的效果[2]。正常情況下，餐后內(nèi)臟血流增加可伴隨肝內(nèi)血管阻力自主下調(diào)，因此不會引起PHT。肝硬化時，機械和血流動力學(xué)等因素(肝纖維化和肝竇狀隙星狀細胞收縮)導(dǎo)致肝內(nèi)血管阻力上調(diào)，內(nèi)臟血管擴張和血流增加[3]。內(nèi)皮素-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)是肝竇微循環(huán)重要的調(diào)節(jié)器。PHT時，內(nèi)皮細胞釋放NO不足是肝內(nèi)血管阻力增加的根源。肝靜脈壓力梯度≥10 mmHg會出現(xiàn)靜脈曲張，≥12 mmHg則出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血。因此，有效地控制肝靜脈壓力梯度<12 mmHg則可避免靜脈曲張出血發(fā)生[4]。當(dāng)門靜脈壓力梯度(門靜脈與下腔靜脈壓差)>10～12 mmHg時(正常<6 mmHg)，開始出現(xiàn)PHT的并發(fā)癥。門靜脈血流阻力與肝纖維化程度密切相關(guān)。然而，繼發(fā)內(nèi)臟小動脈的擴張，有助于增加門靜脈的血流，以維持門靜脈向肝灌注血流。內(nèi)臟小動脈擴張和血管增生是產(chǎn)生內(nèi)臟高動力循環(huán)的重要環(huán)節(jié)。由此可見，PHT的病理生理涉及高阻力低動力的肝內(nèi)循環(huán)和低阻力高動力的體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)及PHT特有的側(cè)支循環(huán)。本文重點探討PHT血流動力學(xué)的代償機制，即側(cè)支循環(huán)形成和充血性脾腫大。

一、側(cè)支循環(huán)形成

PHT與肝內(nèi)、內(nèi)臟和門體側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。肝內(nèi)外血管重塑促成肝內(nèi)血管高阻力，肝外血管高動力循環(huán)及側(cè)支循環(huán)開放。在高壓狀態(tài)下，肝內(nèi)外血管會出現(xiàn)一種適應(yīng)性改變，如剪切應(yīng)力、血管增生、新生血管形成，側(cè)支循環(huán)對緩沖門靜脈壓力升高起著重要作用[5]。目前側(cè)支血管的調(diào)節(jié)機制尚不清楚，但必竟是PHT形成后高動力循環(huán)代償機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。門靜脈血管阻力和血管舒縮反應(yīng)決定門靜脈壓力和靜脈曲張破裂出血[6]。門體側(cè)支循環(huán)形成的程度，反映機體自身的代償保護能力。同時啟迪外科醫(yī)生的創(chuàng)新思維，構(gòu)建外科治療的新途徑[7]。PHT時，持續(xù)性肝外血管擴張會導(dǎo)致高動力循環(huán)障礙。研究表明，血管擴張與血管擴張劑增多和血管收縮低反應(yīng)有關(guān)，后者稱“血管低收縮性狀態(tài)”[8]。臨床上發(fā)現(xiàn)，門靜脈壓力升高先于靜脈曲張破裂出血之前。胃靜脈曲張發(fā)生率為25%，胃靜脈曲張出血率明顯低于食管靜脈曲張[9]。門體側(cè)支分流是PHT固有的結(jié)局，這些側(cè)支可發(fā)生在消化道任何地方，也可在消化道之外。肝外PHT時，側(cè)支循環(huán)豐富，包括胃網(wǎng)膜靜脈、胃短靜脈、胃左靜脈、左結(jié)腸靜脈和自發(fā)的脾腎分流。門靜脈壓力升高初期，既有血流量增多，也有血管阻力增加，或兩者均有。內(nèi)臟系統(tǒng)血管緊張度調(diào)節(jié)包括內(nèi)在和外部兩方面，許多代謝終末產(chǎn)物(腺苷)、內(nèi)皮衍生物(NO)、神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿)可降低血管緊張度，導(dǎo)致血管擴張。此外，血管緊張度、結(jié)構(gòu)改變(血栓、纖維化、剪切應(yīng)力、細胞再生)增加全肝阻力。門靜脈血流增加導(dǎo)致高血流動力學(xué)狀態(tài)，液體潴留，并累及其他器官，如肝硬化心肌病、肝肺綜合征、肝腎綜合征，最終側(cè)支血管形成。VEGF可誘導(dǎo)血管增生，加速PHT側(cè)支循環(huán)形成。門靜脈血流增加可維持門靜脈灌注，門體側(cè)支的開放則標(biāo)志著PHT的加劇與惡化[10]。PHT時，門靜脈阻力和血流量增加，外周血管擴張，體循環(huán)阻力下降，血容量增多，內(nèi)臟血流和心臟射血指數(shù)增加，由此形成高動力循環(huán)狀態(tài)。門體側(cè)支形成，以分流高壓的門靜脈血流入體循環(huán)，側(cè)支循環(huán)成為反映門靜脈高阻力和高流量的體外標(biāo)志。門體側(cè)支循環(huán)形成有助于平衡肝血管阻力和門靜脈血流，增加回心血量。門體分流可促進eNOS上調(diào)，導(dǎo)致NO產(chǎn)生過剩。門體側(cè)支通路和過剩的血管擴張因子能促進外周小動脈擴張，體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)血管擴張會導(dǎo)致體循環(huán)阻力減少，心輸出量和內(nèi)臟血流增加[11]。多數(shù)學(xué)者認為，PHT原發(fā)于門靜脈血流阻力增加，繼發(fā)于內(nèi)臟血流增加。PHT對促成肝內(nèi)阻力增加，高動力循環(huán)，側(cè)支循環(huán)形成，血管反應(yīng)性(舒張和收縮)起著關(guān)鍵作用。在血管活性物質(zhì)中，NO是重要的血管擴張劑，內(nèi)皮素-1和前列腺素是主要的血管收縮劑。高反應(yīng)性和血管收縮劑產(chǎn)生過剩與低反應(yīng)性和血管擴張劑產(chǎn)生受損之間的平衡，促使肝竇狀隙血管增多。目前認為，內(nèi)皮細胞激活肝星狀細胞，誘發(fā)血管重塑。它屬于剪切應(yīng)力環(huán)境下一種門靜脈血管壁適應(yīng)慢性反應(yīng)。此外，血管增生、新生血管萌芽、門體側(cè)支循環(huán)開放是血管反應(yīng)、血管重塑、血管增生的一種代償過程[12-13]。一旦門體側(cè)支循環(huán)發(fā)展，則會出現(xiàn)PHT的主要并發(fā)癥，如消化道出血、肝性腦病、敗血癥。資料顯示，門靜脈高壓與內(nèi)皮細胞功能不全有關(guān)。肝竇狀隙內(nèi)皮細胞功能不全可減少血管擴張因子產(chǎn)生，有助于增加肝內(nèi)/肝竇狀隙微循環(huán)阻力，成為門靜脈高壓的啟動因素。PHT時，體循環(huán)和內(nèi)臟循環(huán)內(nèi)皮細胞功能不全，血管舒張分子產(chǎn)生過剩，動脈擴張。動脈擴張和門體側(cè)支循環(huán)形成可加劇PHT[14]。肝竇狀隙是肝血流調(diào)節(jié)的重要部位，肝星狀細胞包繞竇狀隙，具有收縮和舒張功能[15]。PHT肝內(nèi)循環(huán)處于血管調(diào)節(jié)失衡狀態(tài)(血管收縮因子多于血管舒張因子)，體循環(huán)則恰恰相反。肝內(nèi)血管增生和纖維化可增加肝竇狀隙阻力，導(dǎo)致PHT?？梢哉J為，竇狀隙重塑和肝星狀細胞覆蓋血管增多是肝硬化病理特征之一[16]。研究證實，肝竇狀隙血管阻力增加與肝細胞腫脹竇狀隙狹窄有關(guān)?；罨母涡菭罴毎哂写龠M細胞外基質(zhì)合成和收縮血管功能，是肝纖維化和PHT形成的重要細胞[17]。肝循環(huán)異常，功能上血管緊張度增加，血管舒張受損。解剖上竇狀隙重塑，血管增生，靜脈血栓形成，血管曲張，這樣就可導(dǎo)致肝血管阻力增加，產(chǎn)生PHT。此類血管的改變不僅限于肝臟，其他內(nèi)臟均可存在，如心、肺、腎、腦。門體側(cè)支血管形成存在的不良后果包括肝性腦病和上消化道出血，這是側(cè)支循環(huán)失代償?shù)闹匾獦?biāo)志。PHT常見的側(cè)支循環(huán)包括門靜脈-臍靜脈分流、門靜脈-奇靜脈分流、門靜脈-直腸靜脈分流，以門-奇分流自然代償為多見。這一通道中食管靜脈叢特殊的解剖結(jié)構(gòu)，決定了臨床上極易發(fā)生曲張靜脈破裂出血，甚至致命。胃后靜脈可與腎臟形成分流，是常見腦病的原因之一。據(jù)統(tǒng)計，胃后靜脈與腎分流腦病的發(fā)生率遠遠超過胃左靜脈和胃短靜脈。肝硬化病人約50%有食管靜脈曲張，每年有5%～15%病人靜脈曲張形成或加重[18]。這就意味著了解側(cè)支循環(huán)發(fā)病與代償機制，對認識PHT的本質(zhì)具有重要的指導(dǎo)意義。

二、充血性脾腫大

門靜脈由脾靜脈和腸系膜靜脈匯合而成，無瓣膜是其解剖特征，脾臟是唯一匯入門靜脈系統(tǒng)的實質(zhì)器官。門靜脈高壓時，門靜脈血液反流，脾臟作為一個輔助容量器官，以緩沖門靜脈的高壓血流狀態(tài)，因此脾腫大則成為PHT的癥候群之一[19]。傳統(tǒng)的觀念認為，PHT脾腫大是一種被動充血性脾腫大，淤血繼發(fā)充血是其病理特征。現(xiàn)代的觀念認為，脾腫大除脾充血腫大外，還伴隨脾紅髓充血、血管增生與纖維化、淋巴組織增生與活躍。實驗研究表明，脾腫大白髓組織增生，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)上調(diào)，提示脾臟仍具有一定的免疫功能[20]。PHT時，脾臟血管增生與缺氧、氧化應(yīng)激、炎癥、剪切應(yīng)力等因素有關(guān)。脾血管增生可調(diào)節(jié)門體側(cè)支循環(huán)和增加脾血流量，這是脾臟重要的病理生理標(biāo)志[21-22]。大鼠的實驗?zāi)Ｐ惋@示，VEGF可誘導(dǎo)內(nèi)臟血管增生，新生血管形成能促進門體側(cè)支和內(nèi)臟高動力循環(huán)的發(fā)展[23]。脾臟循環(huán)可通過降低血管阻力來應(yīng)對PHT的血管性反應(yīng)。門靜脈壓力升高時，脾臟小動脈擴張，這樣間接增加了門靜脈系統(tǒng)的灌注量。血管活性分子調(diào)節(jié)動脈平滑肌的動態(tài)平衡。如循環(huán)中血管擴張劑(胰高血糖素、乙醇胺)含量增加及原位或旁路的血管擴張介質(zhì)(NO、降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、PGI2、腎上腺髓質(zhì)素、TNF-ɑ、精氨酸升壓素)的分泌與激活，引起血管收縮反應(yīng)性降低，這可能是脾臟充血的主要原因[24-25]。PHT時NO的產(chǎn)生增加，檢測NOSmRNA表達發(fā)現(xiàn)脾臟血管系統(tǒng)是NO釋放源之一。NO能使內(nèi)臟充血，側(cè)支循環(huán)增多，機體呈現(xiàn)高血流動力狀態(tài)[26]。脾腫大是PHT一種不敏感的信號,脾臟的大小與靜脈曲張的程度無相關(guān)性。若有自發(fā)性門體分流存在，則不會出現(xiàn)脾腫大。可見，門體側(cè)支形成和脾腫大均是PHT血流動力學(xué)代償?shù)捏w現(xiàn)。側(cè)支循環(huán)失代償可發(fā)生出血和腦病，脾腫大失代償則發(fā)生脾功能亢進。PHT伴脾腫大和脾功能亢進，64%有多種外周血細胞減少，36%有單一血細胞減少，52%有骨髓增生。因此，外周血細胞減少，骨髓幼稚血細胞增生、活躍，是脾功能亢進重要的指標(biāo)[27-28]。PHT時，脾臟每分鐘血流量高于正常4倍，動靜脈壓力梯度減少，這與脾腫大血流阻力降低有關(guān)。低外周阻力有利于增加動脈毛細血管直接開放于脾竇和脾竇與脾索的表面積。脾臟血管鑄型研究發(fā)現(xiàn)，脾腫大動脈通路增多，且與脾血流量增加有關(guān)[29]。Stutte等[30]觀察發(fā)現(xiàn)，脾腫大紅髓小動脈和毛細血管數(shù)量比正常脾明顯增多，脾血管的異常增多支持脾腫大不是一種簡單被動充血結(jié)果。紅髓量增加伴隨筆毛微動脈增多，以維持病理狀態(tài)下脾臟的密度。脾臟是一個高度血管化的器官，血流通過脾臟相當(dāng)復(fù)雜。中央小動脈延續(xù)，穿出白髓進入紅髓的血管稱為筆毛微動脈。這些動脈毛細血管終結(jié)于紅髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮組織內(nèi)。脾血流經(jīng)邊緣區(qū)直接流入脾靜脈竇，成為“快通道”。進入紅髓的網(wǎng)狀組織，稱為“慢通道”[31-32]。電鏡血管鑄型發(fā)現(xiàn)，筆毛微動脈位于紅髓，某些筆毛微動脈可折返邊緣區(qū)。筆毛微動毛通常走行直，沿紅髓脾竇逐漸彎曲，開放于脾索內(nèi)。偶見動脈形成迷路結(jié)構(gòu)通路，直接與脾竇接觸?？梢?，脾臟具有三種不同功能的微循環(huán)：①白髓開放式循環(huán)；②紅髓閉合式循環(huán)；③白髓和邊緣區(qū)微循環(huán)。免疫組織化學(xué)顯示，脾索含動脈微血管網(wǎng)，表明脾臟三種微循環(huán)方式存在[33]。脾腫大時，白髓動脈周圍淋巴鞘動脈、小動脈明顯多于正常脾，且管腔變細，提示復(fù)雜的血管重塑符合高血流動力狀態(tài)。從功能與解剖上看，脾腫大可直接緩沖門靜脈的血流和經(jīng)胃短靜脈緩沖食管胃底曲張靜脈的血流，富有“血庫”之稱，屬于血流動力學(xué)代償?shù)囊环N形式。另外，脾腫大脾周韌帶(脾腎韌帶、脾膈韌帶、脾結(jié)腸韌帶)內(nèi)側(cè)支血管豐富，與腹膜后和心包建立廣泛的側(cè)支循環(huán)，脾臟又可稱為“分流橋梁”。Warren術(shù)式的創(chuàng)新就是利用脾臟的橋梁作用，分流胃脾區(qū)的血流，實現(xiàn)選擇性的分流降壓。脾部分切除脾腎分流術(shù)，既分流降壓和糾正脾亢，又保留脾免疫功能 ，一箭三雕，符合現(xiàn)代脾臟外科的觀念[34]。

三、結(jié)語

在PHT中門-奇?zhèn)戎аh(huán)開放，80%～90%病人會出現(xiàn)不同程度食管靜脈曲張，出血成為致命的并發(fā)癥。如何回避這一危險通路，是外科醫(yī)生長期困惑與思考的技術(shù)難題。側(cè)支血管調(diào)節(jié)機制尚不完全明確，如何掌控和發(fā)揮側(cè)支循環(huán)的代償作用則是PHT外科治療的關(guān)鍵。在PHT發(fā)展過程中，脾臟可緩沖與分流高壓的門靜脈血流，成為自我犧牲的輔助器官。肝移植的出現(xiàn)使PHT治療格局發(fā)生根本性變化，可一勞永逸地解決門靜脈高壓產(chǎn)生的根源及威脅生命的大出血問題。

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