呂朝陽(yáng)（綜述） 張 堯 何順梅 于明香（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032）

氫在代謝性疾病中的應(yīng)用及其研究進(jìn)展

呂朝陽(yáng)（綜述） 張 堯 何順梅 于明香△（審校）

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200032）

氧化應(yīng)激和炎癥參與多種疾病的病理過(guò)程，包括代謝性疾病，如糖尿病、脂代謝紊亂、代謝綜合征、肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化等。目前多數(shù)抗氧化及抗炎藥物劑量窗較窄、毒性較大，因此臨床需要一種更加有效、安全的抗氧化應(yīng)激及抗炎藥物。近期大量研究提示氫分子具有選擇性抗氧化及抗炎作用，對(duì)多種缺血再灌注損傷、炎癥、神經(jīng)疾病、消化疾病及代謝性疾病的動(dòng)物模型均有很好的效果，提示氫分子有作為臨床治療代謝性疾病藥物的潛能。本文綜述了最新的相關(guān)研究并對(duì)未來(lái)研究方向作了展望。

氫；代謝性疾病；氧化應(yīng)激；炎癥

代謝性疾病是常見的、多因素參與的慢性疾病，包括糖尿病、脂代謝紊亂、代謝綜合征、肥胖和動(dòng)脈粥樣硬化等，主要臨床結(jié)果為心血管疾病。近年來(lái)，代謝性疾病發(fā)病率和死亡率急劇升高，已成為備受關(guān)注的公共健康問(wèn)題。業(yè)已證明，代謝性疾病發(fā)生和進(jìn)展的病理過(guò)程與氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)。氫是自然界最簡(jiǎn)單的元素，但由于其在水中溶解度很低，一直被生物學(xué)家認(rèn)為是生理性惰性氣體。但近期發(fā)現(xiàn)氫分子在抗氧化應(yīng)激及抗炎方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，具有預(yù)防和治療多種疾病的潛能，包括代謝性疾病。本文就氫分子醫(yī)學(xué)及其在代謝性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

氫分子介紹氫氣是一種無(wú)色無(wú)味的氣體，在標(biāo)準(zhǔn)狀況下，氫氣的密度為0.0899g/L，是自然界中密度最小的氣體，具有可燃性及一定的還原性。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，內(nèi)源性氫分子是由未消化的食物在腸道厭氧菌的作用下發(fā)酵產(chǎn)生的，隨后進(jìn)入血液循環(huán)，到達(dá)肺部后隨呼吸排出［1］，但氫氣在水中的溶解度比較低，與血紅蛋白的結(jié)合力遠(yuǎn)小于氧氣，不能被人體大量吸收，因此一直未引起研究人員的重視。2007年，Ohsawa等［2］報(bào)道氫氣可選擇性降低細(xì)胞毒性氧自由基活性，從而有效保護(hù)細(xì)胞，此研究標(biāo)志著氫分子治療疾病研究熱潮的開始。

氫分子的抗氧化應(yīng)激及抗炎作用

氫分子的抗氧化應(yīng)激作用 氧化應(yīng)激是由體內(nèi)過(guò)量的活性氧（reactive oxidant species，ROS）和自由基產(chǎn)生的，如超氧基、過(guò)氧化氫（H2O2）和羥基（OH-）等，可導(dǎo)致體內(nèi)核酸、脂肪和蛋白質(zhì)等細(xì)胞組分的破壞。氧化應(yīng)激在缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，I/R）中起重要作用。氫分子可保護(hù)動(dòng)物模型大腦、心肌、肝臟、小腸、視網(wǎng)膜、腎臟免于I/R。氫分子改善缺血再灌注引起的氧化應(yīng)激損傷的原因可能是其對(duì)毒性活性氧及自由基的清除。生物化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)氫分子可減少多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如丙二醛（malondialdehyde，MDA）［3］、4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）［4］、髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）［5］、尿8-羥基脫鳥苷（8-OHd G）［6］等。這些結(jié)果提示氫分子可通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用改善氧化應(yīng)激引起的I/R。另外，氫分子還可能通過(guò)抑制細(xì)胞程序性死亡改善氧化應(yīng)激損傷。有報(bào)道顯示氫分子治療可顯著減少末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，同時(shí)減少半胱天冬酶-3（Cas pase-3）和半胱天冬酶-12（Cas pase-12）的激活水平［6］。上述試驗(yàn)均說(shuō)明氫分子具有抗氧化性。

氫分子的抗炎作用 大量研究顯示炎性過(guò)程與氧化應(yīng)激相互促進(jìn)從而構(gòu)成惡性循環(huán)。一些研究顯示了氫分子作為抗炎藥物的潛能。2001年，法國(guó)的Ghrrib等［7］首次證明高壓氫氣對(duì)肝臟寄生蟲感染后引起的炎癥具有治療作用。但高壓氫氣制作程序復(fù)雜難以廣泛開展相關(guān)研究，在此后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)未見相關(guān)研究跟進(jìn)。直至2007年，Ohsawa等［2］證明吸入25mmoL/L的氫氣即可選擇性降低細(xì)胞毒性氧自由基，才開始對(duì)氫氣的抗炎作用進(jìn)行深入研究。2008年，Buchholz等［8］使用動(dòng)物模型證明吸入2％氫氣能保護(hù)小腸移植后損傷，并首次檢測(cè)了小腸組織相關(guān)炎性因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α），提出氫氣具有抗炎作用。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)氫分子可改善肝炎、結(jié)腸炎、胰腺炎、梗阻性黃疸和敗血癥/膿毒血癥等多種炎性動(dòng)物模型的炎性狀態(tài)。據(jù)報(bào)道在炎性狀態(tài)下，氫分子可顯著降低模型動(dòng)物的IL-6、TNF-α、細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1、IL-12、高遷移率族蛋白1和白介素-γ（interleukin，IFN-γ）等炎性因子水平［9-10］。另外，氫分子可部分抑制炎癥相關(guān)蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)，包括Jun N端激酶（c-Ju n N-terminal kinase，JNK）、p38絲裂原激活蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38MAPK）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK 1/2）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear transcription factor-kappaB，NF-κB）等［11］。上述研究均提示氫分子具有抗炎作用。

氫分子與代謝性疾病的相關(guān)研究

代謝性疾病與氧化應(yīng)激 目前有大量研究顯示代謝性疾病與氧化應(yīng)激顯著相關(guān)，代謝性疾病可導(dǎo)致ROS的過(guò)量產(chǎn)生，從而引起相關(guān)疾病及并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展。Corkey等［12］研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可刺激細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的ROS，引起強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素基因的下調(diào)和胰島β細(xì)胞的破壞，最終導(dǎo)致糖尿病發(fā)生。同時(shí)，氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，如糖尿病腎?。?3］和周圍神經(jīng)病變［14］。另外，肥胖患者血液中高游離脂肪酸可通過(guò)多種途徑引起細(xì)胞和亞細(xì)胞中ROS的過(guò)量產(chǎn)生，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和炎性因子增加，如TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等，進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激構(gòu)成惡性循環(huán)［15］。有研究顯示肥胖者抗氧化物酶活性下降，造成蛋白質(zhì)及脂肪的氧化損傷，導(dǎo)致肥胖加重和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展［16］。

代謝性疾病與炎癥 2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制主要是進(jìn)行性β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗（insulin resistance，IR），大量研究顯示T2DM常伴有血液中炎癥相關(guān)標(biāo)志物濃度升高，如IL、TNF-α、CRP、瘦素、抵抗素、纖溶酶原激活抑制物、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子、Tanis蛋白和血清淀粉樣物質(zhì)A等［17-19］，過(guò)度分泌的炎性因子可通過(guò)多種通路，如NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Jun N端激酶/應(yīng)激激活蛋白激酶（JNK/SAP K）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損及IR的產(chǎn)生。另外，研究發(fā)現(xiàn)針對(duì)炎性因子及其受體的特異性阻斷劑的抗炎治療可明顯降低T2DM的發(fā)生率或延遲其發(fā)展［20］，在T2DM的預(yù)防和治療中起著重要作用。這些證據(jù)均顯示T2DM是一種慢性炎性疾病。代謝綜合征包括腹型肥胖、高血壓、高血糖及脂代謝紊亂，IR是其發(fā)生的核心環(huán)節(jié)，多種研究顯示其與慢性炎癥有關(guān)。代謝綜合征患者血液中炎癥相關(guān)標(biāo)志物濃度升高，如CRP、脂聯(lián)素，瘦素和抵抗素［21］等，抗炎治療可顯著改善血脂、血糖水平。

氫分子對(duì)代謝性疾病的作用 Kim等［22］研究發(fā)現(xiàn)電解還原水（electrolyzed-reduced water，ERW）可改善胰島素缺乏和IR模型動(dòng)物的血糖控制水平。而氫分子與代謝性疾病的人體研究開始于通過(guò)檢測(cè)氧化應(yīng)激分子探究富氫水對(duì)代謝性疾病的作用。2008年，Kajiyama等［23］首次設(shè)計(jì)了一個(gè)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的交叉人體試驗(yàn)，30名以飲食和運(yùn)動(dòng)治療的T2DM患者和6名IGT患者每天攝入900mL富氫水或900mL安慰劑純凈水，在第8周時(shí)，通過(guò)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)對(duì)IR、糖代謝及一些氧化應(yīng)激的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行測(cè)量和評(píng)估。結(jié)果顯示富氫水的攝入與修飾后低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、致密LDL和尿-8前列腺素的下降顯著相關(guān)，與氧化LDL和自由脂肪酸血清濃度的下降以及血漿脂聯(lián)素和細(xì)胞外超氧化物歧化酶的水平升高相關(guān)。另外，在該試驗(yàn)中，6名IGT患者中有4例補(bǔ)充富氫水后口服葡萄糖耐量試驗(yàn)轉(zhuǎn)為正常。這些結(jié)果提示，富氫水的給予有預(yù)防T2DM和IR的潛能。隨后，Nakao等［24］在2010年對(duì)20名有潛在代謝綜合征的患者進(jìn)行8周的開放性初步研究，以檢測(cè)富氫水（1.5～2L/d）對(duì)潛在代謝綜合征的有效性。結(jié)果顯示8周富氫水的攝入可使抗氧化酶超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）升高39％，尿中硫代巴比妥酸反應(yīng)物TBARS減少43％；從實(shí)驗(yàn)開始至第4周，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-c）增加8％，總膽固醇/HDL-c降低13％。該研究提示富氫水可預(yù)防代謝綜合征。

2011年，氫分子對(duì)代謝性疾病的作用研究首次在分子水平開展。Kamimura等［25］首次通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證明，飲用富氫水可使糖原聚集在肝臟，顯著減少肝臟氧化應(yīng)激水平，改善db/db大鼠和飲食引起肥胖的大鼠的脂肪肝癥狀，抑制體重增長(zhǎng)，并降低血糖和三酰甘油水平。此研究還在基因水平證明了富氫水的攝入可增加肝臟纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的mRNA水平，而肝FGF21的增加有助于降低血漿葡萄糖和三酰甘油水平。另外，該試驗(yàn)還通過(guò)對(duì)氧氣消耗量和二氧化碳產(chǎn)生量的檢測(cè)顯示出富氫水可刺激能量代謝。該研究提示富氫水在肥胖和糖尿病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。有研究顯示氫分子可激活磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol-3-OH kinase，PI3K）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4（glucose transporter-4，Glut-4）增加C2C12細(xì)胞攝入葡萄糖［26］。另外STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠模型在腹腔注射和口服富氫水后顯示，氫分子可顯著增加線粒體細(xì)胞膜上Glut-4的表達(dá)并顯著改善血糖控制水平。此研究顯示氫分子對(duì)代謝的影響與胰島素相似，口服富氫水可作為替代胰島素治療T1DM的選擇。人皮膚纖維母細(xì)胞（human skin fibroblast，HSF）是皮膚的重要組成部分，有研究顯示富氫細(xì)胞培養(yǎng)基可顯著減少細(xì)胞內(nèi)氧水平、穩(wěn)定線粒體膜電位，并減少M(fèi)DA、8-OHdG、3-硝基絡(luò)氨酸（3-nitrotyrosin，3-NT）水平，從而保護(hù)HSF免于氧化應(yīng)激損傷［27］。因此，氫分子有治療糖尿病皮膚病變的潛能。

氫分子治療代謝性疾病的優(yōu)勢(shì)與傳統(tǒng)藥物相比，無(wú)論是低濃度的氫氣還是富氫水均有一定優(yōu)勢(shì)：（1）傳統(tǒng)藥物可能導(dǎo)致肝臟或腎臟損傷，如二甲雙胍、他汀類藥物等，或者因?yàn)楦蚊富蜓◆叨鴾p少用藥劑量導(dǎo)致患者無(wú)法獲得最佳療效。但未見報(bào)道顯示氫分子在有效濃度具有毒性，因?yàn)檫^(guò)量的氫分子可通過(guò)肺呼出，產(chǎn)生毒性的可能性較小［28］；（2）氫分子可選擇性清除毒性ROS，如OH-，但目前還沒(méi)有證據(jù)表明氫分子可干擾生理狀態(tài)下的氧化還原反應(yīng)，如有重要生理功能的·和H2O2；（3）氫分子的相對(duì)分子質(zhì)量很小，其可快速擴(kuò)散進(jìn)入組織并有可能到達(dá)重要的靶向亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括線粒體和細(xì)胞核，可保護(hù)DNA免于氧化損傷；（4）與傳統(tǒng)藥物相比，飲用富氫水非常方便，且花費(fèi)較低。

尚未解決的問(wèn)題關(guān)于氫分子與代謝性疾病的研究已經(jīng)完成一些試驗(yàn)，提示氫分子有預(yù)防和治療代謝性疾病的潛能，但該領(lǐng)域的研究剛剛起步，尚有諸多問(wèn)題需解決。我們還需要更多的臨床研究、動(dòng)物研究、分子生物學(xué)研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)氫分子對(duì)代謝性疾病的功效，并在蛋白和基因分子水平（如信號(hào)通路或調(diào)控蛋白）探究其發(fā)揮作用的機(jī)制。另外，我們還需研究氫分子作為治療代謝性疾病的藥物動(dòng)力學(xué)，包括最佳的給藥途徑、時(shí)間以及合適的劑量等。

結(jié)語(yǔ)代謝性疾病與氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)，氫分子可通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抗炎作用預(yù)防和治療代謝性疾病，但氫分子對(duì)代謝性疾病的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，氫分子用于治療代謝性疾病是未來(lái)預(yù)防和治療代謝性疾病的重要研究領(lǐng)域之一。

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Application and research progress of hydrogen in metabolic diseases

LV Chao-yang，ZHANG Yao，HE Shun-mei，YU Ming-xiang△
（Department of Endocrtnology，Zhongshan Hostpttal，F(xiàn)udan Untverstty，Shanghat200032，Chtna）

Oxidative stress and inflammation play important roles in many diseases，including metabolic diseases，such as diabetes，dyslipidemia，metabolic syndrome，obesity，atherosclerosis and so on.However，the therapeutic windows of a majority of anti-oxidant and anti-inflammatory medicines at present are narrow.So there is a need for a more effective and safer anti-oxidant and anti-inflammatory medicine in clinic.A large number of recent studies show that hydrogen has anti-oxidant and antiinflammatory effects on a variety of animal models of ischemia-reperfusion injury，inflammation，neurological diseases，digestive diseases and metabolic diseases，suggesting that hydrogen is a potential drug for metabolic diseases.This article reviews the latest development of the researches related and prospects for future research directions.

hydrogen；metabolic disease；oxidative stress；inflammation

R 589

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.05.024

△Corresponding author E-mail：yu.mingxiang@zs-hospital.sh.cn

2013-10-19；編輯：段佳）