賈 倩，李彥平，賈進(jìn)舉，劉宏斌解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 0085；中國(guó)人民解放軍640部隊(duì) 心血管內(nèi)科，天津 008；冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院 內(nèi)三科，河北邢臺(tái) 054000

雷帕霉素藥物洗脫支架的早中期安全性及有效性評(píng)價(jià)

賈 倩1，李彥平2，賈進(jìn)舉3，劉宏斌11解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 100853；2中國(guó)人民解放軍62402部隊(duì) 心血管內(nèi)科，天津 300182；3冀中能源邢臺(tái)礦業(yè)集團(tuán)總醫(yī)院 內(nèi)三科，河北邢臺(tái) 054000

目的評(píng)價(jià)雷帕霉素藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)在冠脈病變介入治療后的安全性與有效性。方法從2009年1月1日- 2011年11月1日期間在我院心血管內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈造影并置入雷帕霉素藥物洗脫支架的患者中隨機(jī)篩選500例，按隨訪時(shí)間將其分為術(shù)后1年隨訪組(130例)、術(shù)后3年隨訪組(139例)2組。采用電話隨訪或門診檢查，必要時(shí)復(fù)查冠脈造影觀察在支架置入后不良心血管事件發(fā)生情況及靶血管復(fù)查造影情況。結(jié)果兩組不良心血管事件總體發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.25% vs 13.28%，P=0.04)，其中靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率(2.44% vs 8.59%，P=0.03)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而心源性死亡發(fā)生率(0.81% vs 2.34%，P=0.64)和非致死性心肌梗死發(fā)生率(0.00% vs 2.34%，P=0.26)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組造影復(fù)查支架再狹窄率(4.88% vs 14.84%，P=0.008)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論支架置入術(shù)術(shù)后3年與術(shù)后1年相比有較高的靶血管血運(yùn)重建率及支架再狹窄率。

藥物洗脫支架；冠心病；不良心血管事件

藥物洗脫支架作為介入治療的第三個(gè)里程碑[1]，其在臨床應(yīng)用上展示了美好的前景，在預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及靶血管血運(yùn)重建方面優(yōu)于金屬裸支架，使支架內(nèi)再狹窄率由裸支架20% ～ 30%降低至10%以下[2-4]。但雷帕霉素藥物洗脫支架(drugeluting stent，DES)發(fā)生支架內(nèi)血栓、支架斷裂、支架帖壁不良和支架置入處瘤樣擴(kuò)張仍是尚未解決的問題[5-7]。本研究選用兩種不同雷帕霉素支架，包括Cypher DES(Cypher SES，Cordis，Miami Lakes，F(xiàn)lorida，USA)和Firebird SES(Microport Co．Ltd．，China)。本文旨在評(píng)價(jià)冠脈病變介入治療置入雷帕霉素藥物洗脫支架后不同時(shí)期的安全性與有效性。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 入選從2009年1月1日- 2011年11月1日期間就診于解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，適合行介入治療并置入雷帕霉素藥物洗脫支架(Cypher藥物洗脫支架或Firebird藥物洗脫支架)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，從中隨機(jī)篩選500例患者，按隨訪時(shí)間將其分為術(shù)后1年隨訪組(130例)、術(shù)后3年隨訪組(139例)2組。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)適合行介入治療的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者，包括穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死及陳舊性心肌梗死；2)置入進(jìn)口Cypher藥物洗脫支架或國(guó)產(chǎn)Firebird藥物洗脫支架患者；3)靶血管狹窄程度在80% ～ 85%或以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)置入金屬裸支架及其他類型藥物涂層支架；2)單純經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)患者；3)靶病變?cè)泄诿}旁路移植術(shù)患者；4)左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%或者有嚴(yán)重心力衰竭癥狀(NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí))者；5)慢性腎功能不全患者；6)合并其他嚴(yán)重疾病(如腫瘤、嚴(yán)重感染等)、預(yù)期壽命＜6個(gè)月者；7)新近腦血管意外、有出血傾向、活動(dòng)性消化道潰瘍以及抗血小板制劑和抗凝治療禁忌證等無法進(jìn)行抗凝血治療者。

2 冠狀動(dòng)脈造影及支架置入術(shù) 介入治療前所有患者常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷負(fù)荷量嚼服。按照常規(guī)方法行冠脈造影并置入支架。手術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：靶血管部位血管殘余狹窄＜20%，靶血管達(dá)血流分級(jí)(thrombolysis myocardial infarction，TIMI)3級(jí)血流，且無嚴(yán)重并發(fā)癥(包括死亡、心肌梗死、急診靶病變血運(yùn)重建等)。

3 介入治療后用藥 根據(jù)血栓彈力圖結(jié)果指導(dǎo)服用氯吡格雷(波立維)75 mg/d或150 mg/d，至少服用1年；腸溶阿司匹林100 mg/d，情況允許長(zhǎng)期服用，他汀類降脂藥長(zhǎng)期服用(如肝功能允許)。合并高血壓病、糖尿病患者根據(jù)自身情況積極控制血壓、血糖，合并其他危險(xiǎn)因素者綜合控制。

4 隨訪 全部患者采用電話隨訪、門診檢查，必要時(shí)復(fù)查冠脈造影等，記錄藥物洗脫支架置入術(shù)術(shù)后1年及術(shù)后3年不良心血管事件發(fā)生情況及靶血管復(fù)查情況。

5 觀察指標(biāo) 1)基線資料：包括年齡、性別、吸煙情況、高血壓、糖尿病、高脂血癥等患者基本臨床資料。2)主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)：記錄MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病變血運(yùn)重建。3)其他不良事件：主要包括血栓事件、出血事件、全因死亡等。4)再次造影結(jié)果：如因復(fù)查或治療再次行冠脈造影檢查，全部靶血管應(yīng)用荷蘭Medis公司QAngioXA 7.2進(jìn)行定量冠狀動(dòng)脈造影(QCA)分析，觀察靶血管有無支架再狹窄、支架內(nèi)血栓、支架斷裂、支架帖壁不良和支架置入處瘤樣擴(kuò)張等情況。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以-±s表示，采用t檢驗(yàn)，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為對(duì)數(shù)后進(jìn)行檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻率(數(shù))表示，采用χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的檢測(cè)均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 一般資料比較 兩組臨床基線資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。術(shù)后1年隨訪組130例中失訪7例，隨訪率為94.62%；術(shù)后3年隨訪組138例中失訪10例，隨訪率為92.75%。術(shù)后1年隨訪組共置入支架193枚(Firebird支架112枚，Cypher支架81枚)；術(shù)后3年隨訪組共置入支架186枚(Firebird支架83枚，Cypher支架103枚)。

2 不良心血管事件比較 術(shù)后1年隨訪組與術(shù)后3年隨訪組MACE總體發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)，主要為心源性死亡(P=0.64)、非致死性心肌梗死(P=0.26)、靶病變血運(yùn)重建率(P=0.03)；血栓事件、出血事件、全因死亡均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。術(shù)后1年隨訪組全因死亡1例(肺癌)。術(shù)后3年隨訪組血栓事件1例(支架術(shù)后第3天出現(xiàn)腦梗死)；出血事件1例(蛛網(wǎng)膜下腔出血)；全因死亡3例(淋巴瘤、肺癌及腦血管事件各1例)。

3 冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查結(jié)果 術(shù)后1年隨訪組復(fù)查造影27例(21.95%)，術(shù)后3年隨訪組復(fù)查造影36例(28.13%)，其余未進(jìn)行冠脈造影復(fù)查患者經(jīng)電話隨訪或門診檢查均無心絞痛癥狀。術(shù)后1年隨訪組與術(shù)后3年隨訪組比較支架再狹窄率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.88% vs 14.84%，P=0.008)，余均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者均未出現(xiàn)支架斷裂。見表3。

討 論

雷帕霉素為吸水鏈霉菌屬自然發(fā)酵產(chǎn)物，是一種疏水性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，因具有強(qiáng)免疫抑制作用而作為一種免疫抑制劑應(yīng)用于臨床。血管內(nèi)膜受損后，雷帕霉素?cái)U(kuò)散穿過血管壁和細(xì)胞膜，與血管平滑肌FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)結(jié)合形成復(fù)合體[8]，該復(fù)合體與細(xì)胞增殖過程中的重要信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)(mTOR)結(jié)合并抑制其功能[9]，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制物P27的上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯于G1期而不增殖，但允許細(xì)胞進(jìn)入G0期而不致死亡。此外，雷帕霉素使平滑肌細(xì)胞內(nèi)E2F的釋放和轉(zhuǎn)錄受阻，進(jìn)而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移。另有研究認(rèn)為，雷帕霉素可抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)磷酸化，而使細(xì)胞停滯于G1期。因此，雷帕霉素能有效地抑制支架置入后血管平滑肌細(xì)胞的增生。

表1 術(shù)后1年隨訪組與術(shù)后3年隨訪組臨床基線資料比較Tab. 1 Baseline clinical data about two groups after rapamycin-eluting stent implantation(n, %)

表2 術(shù)后1年隨訪組與術(shù)后3年隨訪組不良事件比較Tab. 2 ACE in two groups after rapamycin-eluting stent implantation(n, %)

表3 術(shù)后1年隨訪組與術(shù)后3年隨訪組患者復(fù)查造影結(jié)果Tab. 3 Coronary arteriographic fndings in two groups after rapamycin-eluting stent implantation(n, %)

本次研究中兩組患者不良心血管事件總體發(fā)生率(3.25% vs 13.28%，P=0.04)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.04)，其中靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率(2.44% vs 8.59%，P=0.03)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而心源性死亡發(fā)生率(0.81% vs 2.34%，P=0.64)、非致死性心肌梗死發(fā)生率(0.00% vs 2.34%，P=0.26)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。近年來，多個(gè)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了DES治療冠心病的安全性與有效性[10-12]。Hong等[13]對(duì)538例DES置入患者為期10個(gè)月的隨訪MACE發(fā)生率為0，而e.Cypher研究項(xiàng)目則選取來自于41個(gè)國(guó)家279個(gè)醫(yī)學(xué)研究中心15 157名患者，共有18 295個(gè)病變置入20 503枚支架，術(shù)后1年惡性心血管事件發(fā)生率為5.80%。這些研究都說明了雷帕霉素藥物洗脫支架在臨床使用中的安全性和有效性，但并未進(jìn)行不同時(shí)期的安全性及有效性評(píng)價(jià)。本研究中術(shù)后1年組MACE發(fā)生率為3.1%，術(shù)后3年組MACE發(fā)生率為13.28%，說明隨著時(shí)間的推移，MACE發(fā)生率有顯著上升趨勢(shì)，其中術(shù)后3年組靶病變血運(yùn)重建率為8.59%，明顯高于術(shù)后1年組的2.44%(P=0.03)。因此，有必要進(jìn)行深入研究尋找其中原因及影響因素，通過改變可控制的因素來降低支架術(shù)后MACE發(fā)生率，從而提高支架置入術(shù)后的安全性。

本研究中術(shù)后1年隨訪組與術(shù)后3年隨訪組比較支架再狹窄率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.88% vs 14.84%，P=0.008)。冠狀動(dòng)脈支架再狹窄(ISR)為狹窄血管經(jīng)支架置入治療后顯著開放后支架內(nèi)及邊緣又再次出現(xiàn)狹窄的現(xiàn)象，其本質(zhì)是血管損傷后由多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的一種局部修復(fù)反應(yīng)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)支架置入段和包括支架近、遠(yuǎn)段各5 mm節(jié)段管腔直徑狹窄≥50%。其病理機(jī)制主要是新生內(nèi)膜形成[14]。支架的置入導(dǎo)致血管壁的損傷，內(nèi)皮細(xì)胞的剝脫使其喪失了抗血栓及抗增殖的作用，而內(nèi)膜下物質(zhì)暴露于血液導(dǎo)致了血小板的激活。支架本身為外源性物質(zhì)，可刺激炎癥反應(yīng)。此外，支架再狹窄還受到多種信號(hào)通路的控制和調(diào)節(jié)，如酪氨酸蛋白激酶途徑是重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，ras-raf-有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。造成支架再狹窄的影響因素大致包括生物、機(jī)械及技術(shù)三方面因素[15]。生物因素主要包括藥物抵抗、超敏反應(yīng)；機(jī)械因素主要包括支架膨脹不完全、藥物分布不均、支架斷裂等；技術(shù)因素主要包括支架段外的球囊損傷、支架間隙、殘余未覆蓋的動(dòng)脈粥樣硬化硬化斑塊等。

綜上所述，隨著時(shí)間推移，支架置入術(shù)后患者靶病變血運(yùn)重建率及靶病變?cè)侏M窄率呈遞增趨勢(shì)。其原因及如何通過可控制手段來延緩此趨勢(shì)，有待更多大規(guī)模、多中心實(shí)驗(yàn)進(jìn)行進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究隨訪時(shí)間尚短，今后有待時(shí)程更長(zhǎng)、更大樣本量及更規(guī)范的隨訪探討雷帕霉素藥物洗脫支架的長(zhǎng)期安全性與有效性。

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Early and intermediate safety and effciency of rapamycin-eluting stent

JIA Qian1， LI Yan-ping2， JIA Jin-ju3， LIU Hong-bin11Department of Cardiology， Chinese PLA General Hospital， Beijing 100853， China;2Department of Cardiology, The Unit 62402 of Chinese PLA， Tianjin 300182， China;3No. 3 Department of Internal Medicine， Xingtai General Hospital of Jizhong Energy Mining Industry Group， Xingtai 054000， Hebei Province， China

LIU Hong-bin. Email: liuhbin301@sohu.com

ObjectiveTo study the safety and efficiency of rapamycin-eluting stent in coronary heart disease (CHD) patients after intervention therapy.MethodsTwo hundred and sixty-nine CHD patients who underwent coronary arteriography and rapamycin-eluting stent implantation in our department from January 1, 2009 to November 1, 2011 were randomly divided into 1-year follow-up group (n=130) and 3-year follow-up group (n=139). Their major adverse cardiovascular events (MACE) and target vessel revascularization (TVR) after rapamycin-eluting stent implantation were observed by coronary arteriography.ResultsThe total incidence of MACE and TVR was significantly lower in 1-year follow-up group than in 3-year follow-up group (3.25% vs 13.28%， P=0.04; 2.44% vs 8.59%， P=0.03) while no significant difference was observed in the incidence of cardiac death and non-fatal myocardial infarction between the two groups (0.81% vs 2.34% and 0.00% vs 2.34%， P=0.64， P=0.26). Coronary arteriography showed that the incidence of restenosis was significantly lower in 1-year follow-up group than in 3-year follow-up group (9.4% vs 20%， P=0.02).ConclusionThe incidence of TVR and restenosis is higher in 3-year follow-up group than in 1-year follow-up group after rapamycin-eluting stent implantation.

drug-eluting stent; coronary disease; major adverse cardiovascular events

R 543

A

2095-5227(2014)01-0021-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.01.007

時(shí)間：2013-08-08 11:09

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20130808.1109.002.html

2013-07-11

賈倩，女，解放軍醫(yī)學(xué)院2011級(jí)碩士研究生。研究方向：冠心病的防治工作。Email: jiaqian0116@126.com

劉宏斌，男，主任醫(yī)師。Email: liubin301@sohu.com