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近日，基因測(cè)序被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委“叫?！薄Ｍㄖ赋?，任何醫(yī)療機(jī)構(gòu)不得開(kāi)展基因測(cè)序臨床應(yīng)用，已經(jīng)開(kāi)展的要立即停止，仍繼續(xù)開(kāi)展的，衛(wèi)生行政部門(mén)要依法依規(guī)予以查處。

基因測(cè)序本是一種實(shí)驗(yàn)室研究技術(shù)手段，近年來(lái)，卻因“名人效應(yīng)”而受到關(guān)注，應(yīng)用于高端體檢、產(chǎn)前診斷等領(lǐng)域，且價(jià)格不菲。

最廣為人知的基因測(cè)序事件，是影星安吉麗娜·朱莉通過(guò)基因檢測(cè)，選擇手術(shù)切除乳腺以降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。2011年去世的蘋(píng)果公司創(chuàng)始人史蒂夫·喬布斯在患癌時(shí)，也曾接受過(guò)全基因測(cè)序。

基因決定論與測(cè)序亂象

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委“叫?！被驕y(cè)序的理由是，目前國(guó)內(nèi)使用的基因測(cè)序儀及相關(guān)試劑、軟件，均未獲得國(guó)家對(duì)醫(yī)療器械的審評(píng)審批，屬于“違法醫(yī)用”。

其實(shí)，這只是表面理由。深層的原因在于，基因測(cè)序在不同國(guó)家和地區(qū)都存在認(rèn)識(shí)上的模糊和使用上的亂象。

基因測(cè)序只是基因檢測(cè)的方法之一，又稱(chēng)基因譜測(cè)序，是國(guó)際上公認(rèn)的一種基因檢測(cè)方式。但是，在實(shí)際中，基因測(cè)序的理念和做法卻有些走樣和變形，有陷入“基因決定論”的危險(xiǎn)。

在歐美國(guó)家的基因測(cè)序開(kāi)始進(jìn)入臨床后，中國(guó)也不甘示弱，一些醫(yī)院也相繼引入；甚至在一些地方，基因測(cè)序成為體檢的必檢項(xiàng)目。更有甚者，一些人還宣稱(chēng)基因測(cè)序可以“包測(cè)百病”，甚至“包治百病”；基因測(cè)序可以測(cè)出“天賦基因”，實(shí)現(xiàn)對(duì)孩子的“因材施教”等。在這種觀念指導(dǎo)下，2011年 “優(yōu)勢(shì)天賦基因檢測(cè)”項(xiàng)目和“疾病易感基因檢測(cè)”項(xiàng)目就曾落戶(hù)南方某醫(yī)院。

基因固然主導(dǎo)著一個(gè)人的生老病死，是內(nèi)因，即便如此，基因的作用也只是占30%左右，決定人的生老病死更多的因素在于外部環(huán)境和后天因素，要占70%左右。即便只考慮基因的作用，致病基因也需要在其他基因和分子的啟動(dòng)下才能表達(dá)和發(fā)揮作用。例如，所謂的大量的垃圾基因是一些功能基因的啟動(dòng)子，甚至連一些分子也決定著某種功能基因是開(kāi)啟還是關(guān)閉，這些因素也統(tǒng)稱(chēng)為觸發(fā)基因表達(dá)的板機(jī)。

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，基因測(cè)序只是檢測(cè)DNA的線性序列，即便發(fā)現(xiàn)基因變異、失序、缺失、增加、減少或重復(fù)，也無(wú)法獲得人的生老病死的全面信息或基本信息。因?yàn)檫z傳信息的編碼和表達(dá)不僅取決于DNA的線性序列，即4個(gè)堿基的排序，還取決于DNA和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的表觀遺傳學(xué)修飾。表觀遺傳修飾或表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象主要包括DNA甲基化、染色質(zhì)構(gòu)象變化、基因組印記、基因沉默和RNA編輯等。其中，DNA甲基化是一種主要的基因組DNA表觀遺傳修飾形式，異常的DNA甲基化才是癌癥的特征。

目前，基因測(cè)序的收費(fèi)也非?；靵y。有的機(jī)構(gòu)做一次全基因測(cè)序要38萬(wàn)元左右，聲稱(chēng)是把人體內(nèi)2萬(wàn)多個(gè)基因掃描排列一遍；有的“基因檢測(cè)”體檢套餐價(jià)格達(dá)7.6萬(wàn)元；還有的單獨(dú)檢測(cè)68項(xiàng)基因的價(jià)格是3.4萬(wàn)元；當(dāng)然也有便宜的，125項(xiàng)基因檢測(cè)的基礎(chǔ)套餐價(jià)格僅為1888元。

凡此種種都反映了在國(guó)內(nèi)基因測(cè)序理念和收費(fèi)的混亂，或許這些才是叫?；驕y(cè)序的深層原因。

基因測(cè)序技術(shù)一直在發(fā)展

如果理性看待，基因測(cè)序當(dāng)然是有巨大作用的。基因測(cè)序可以讓人們更前瞻地了解一些遺傳病和罕見(jiàn)病，發(fā)現(xiàn)致病基因，從而提早采取控制措施，及時(shí)治療。因此，基因測(cè)序?yàn)榻忉屓祟?lèi)重大疾病發(fā)病機(jī)理，開(kāi)展個(gè)性化預(yù)測(cè)、預(yù)防和診斷治療奠定了基礎(chǔ)。

目前比較普遍使用的基因測(cè)序手段是英國(guó)科學(xué)家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）等人于1977年發(fā)明的雙脫氧鏈末端終止法，其原理是根據(jù)核苷酸在某一固定點(diǎn)開(kāi)始，隨機(jī)在某一個(gè)特定的堿基處終止，產(chǎn)生A、T、C、G四組不同長(zhǎng)度的一系列核苷酸，然后在聚丙烯酰胺凝膠上電泳（PAGE）檢測(cè)，從而獲得DNA序列。

如果根據(jù)測(cè)序儀來(lái)劃分，基因測(cè)序大致經(jīng)歷了三代測(cè)序儀。第一代測(cè)序儀俗稱(chēng)毛細(xì)管基因分析儀，2001年初個(gè)人基因組草圖發(fā)表，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們所用的測(cè)序平臺(tái)就是第一代測(cè)序儀。2006年，以454公司（現(xiàn)并入Roche公司）模型機(jī)為代表的第二代測(cè)序儀出現(xiàn)，其特點(diǎn)是，邊合成邊測(cè)序，從而實(shí)現(xiàn)了高通量測(cè)序?，F(xiàn)在，引領(lǐng)新潮流的第三代測(cè)序儀也在陸續(xù)研發(fā)中，如單分子測(cè)序儀等。

如果根據(jù)技術(shù)類(lèi)別來(lái)劃分，則基因測(cè)序大體分為三代。桑格發(fā)明的雙脫氧終止法和后來(lái)的自動(dòng)測(cè)序?qū)儆诘谝淮驕y(cè)序技術(shù)；以高通量為特點(diǎn)的技術(shù)屬于第二代測(cè)序技術(shù)，而且已逐步成熟并商業(yè)化；以單分子測(cè)序?yàn)樘攸c(diǎn)的技術(shù)屬于第三代測(cè)序技術(shù)，現(xiàn)在也已經(jīng)出現(xiàn)。單分子測(cè)序代表了未來(lái)基因測(cè)序的方向，其優(yōu)勢(shì)是能夠?qū)蝹€(gè)DNA分子進(jìn)行測(cè)序，而目前市場(chǎng)上的主流測(cè)序儀只能對(duì)分子群體進(jìn)行平均測(cè)序。

另一方面，在測(cè)序成本上，現(xiàn)在只花1000美元就可以對(duì)一個(gè)人的基因組測(cè)序的技術(shù)已出現(xiàn)?？偛课挥诿绹?guó)加利福尼亞州卡爾斯巴德的生命技術(shù)（Life Technologies）公司的子公司Ion Torrent就宣布，他們推出的一款新的測(cè)序機(jī)器Ion Proton，能夠在一天內(nèi)完成個(gè)人全部基因組測(cè)序，所需費(fèi)用不到1000美元。與此同時(shí)，總部位于美國(guó)加利福尼亞州圣迭戈市的Illumina公司也不甘示弱，已推出HiSeq X Ten測(cè)序系統(tǒng)，可以將個(gè)人基因組測(cè)序的機(jī)器和試劑成本控制在1000美元以?xún)?nèi)。

基因測(cè)序應(yīng)用在何方

顯然，基因測(cè)序的優(yōu)勢(shì)在于它能查出基因序列在線性上的變異，對(duì)于診斷和預(yù)測(cè)一些疾病是比較準(zhǔn)確的。例如，唐氏綜合征（又稱(chēng)21三體綜合征）是人體染色體組的第21對(duì)染色體發(fā)生了變異（兩條變?nèi)龡l），這就是一種染色體變異中的數(shù)目變異。因此，基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)較廣泛地應(yīng)用到唐氏綜合征產(chǎn)前診斷，基因測(cè)序的準(zhǔn)確度比傳統(tǒng)的血清測(cè)試要高出幾十個(gè)百分點(diǎn)，可以達(dá)到99%以上。所以，對(duì)于這種基因數(shù)目變化為特征的疾病，基因測(cè)序可以大顯身手。

基因測(cè)序的優(yōu)勢(shì)還在于，它可以進(jìn)行微衛(wèi)星序列分析、長(zhǎng)片段多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）、RT-PCR（定量PCR）等分析，臨床上除進(jìn)行常規(guī)DNA測(cè)序外，還可進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性（SNP）分析、基因突變檢測(cè)、HLA配型、親子和個(gè)體鑒定、微生物與病毒的分型與鑒定等。endprint

在解析病原體上，基因測(cè)序也發(fā)揮著重要作用，可以了解病原微生物和解碼其功能基因，找到攻克病原體的好方法，如藥物、疫苗等。例如，2011年5月德國(guó)爆發(fā)大腸桿菌疫情，進(jìn)而并發(fā)溶血性尿毒綜合征（HUS），到6月導(dǎo)致26人死亡，約500人入院。中國(guó)華大基因研究院和德國(guó)漢堡-埃本德多夫大學(xué)醫(yī)療中心通過(guò)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)，致病大腸桿菌O104∶H4基因序列，與2001年德國(guó)從腹瀉病人大便中分離到的大腸桿菌01-09591，及2002年從中非長(zhǎng)期腹瀉的艾滋病患者大便中分離到的大腸桿菌55989，有高度相似性，這也為治療和未來(lái)預(yù)防大腸桿菌疫情提供了線索。

基因測(cè)序帶來(lái)的兩難選擇

但是，基因測(cè)序也存在短處。其一，它不能提供基因綜合發(fā)揮作用的其他信息，如無(wú)法提供表觀遺傳修飾、“垃圾基因”的作用和后天環(huán)境作用的信息。其二，它可能為人們帶來(lái)兩難選擇。其三，它會(huì)造成倫理問(wèn)題。

基因測(cè)序造成人的兩難選擇可以從美國(guó)好萊塢電影明星安吉麗娜？朱莉切除雙乳乳腺談起。朱莉通過(guò)基因測(cè)序得知，她的身體攜帶致癌基因BRCA1，醫(yī)生據(jù)此認(rèn)為，她患乳腺癌的幾率大約是87%，患卵巢癌的幾率是50%。于是，朱莉決定先發(fā)制人，將發(fā)病的可能性減到最小，從2013年2月開(kāi)始切除乳腺并重塑乳房。未來(lái)，她還將繼續(xù)進(jìn)行卵巢切除手術(shù)，以徹底降低致癌風(fēng)險(xiǎn)。

朱莉有癌癥家族史（其母患卵巢癌，與病魔搏斗了10年，于2007年病逝，享年56歲），朱莉選擇預(yù)防性手術(shù)的最大優(yōu)點(diǎn)在于，她可能不會(huì)重蹈母親的覆轍。

不過(guò)，切除了乳腺和卵巢是否就能擔(dān)保朱莉未來(lái)不會(huì)患癌呢？這是一個(gè)未知數(shù)。迄今，人類(lèi)對(duì)癌癥的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)化、治療既有一些了解，但并非完全了解。癌癥如同其他疾病一樣，既有先天遺傳原因，也有后天生活方式的因素。即便以癌癥的基因遺傳因素來(lái)看，目前的認(rèn)識(shí)也是多因素的。人體內(nèi)既有致癌基因，也有抑（抗）癌基因，而且這些基因都并非是一兩個(gè)，而是有很多。目前發(fā)現(xiàn)的致癌基因和抑癌基因就有好幾十種。癌癥的發(fā)生與否是致癌基因和抑癌基因在整體水平此消彼長(zhǎng)的結(jié)果。

同時(shí)，對(duì)于具體的癌癥來(lái)看，每種癌癥也有特定的致癌基因和抑癌基因，如乳腺癌不僅有致癌基因BRCA1，也有BRCA2，同時(shí)還有抑癌基因p15、p16和Rb等，因此，在基因?qū)用嬉呀?jīng)存在抗衡癌癥的力量。

另一方面，即便切除乳房（乳腺）和卵巢，也只是切除了癌癥發(fā)生的靶器官，并不可能根除一個(gè)人所有細(xì)胞染色體上的致癌基因。當(dāng)靶器官切除了，致癌基因固然不能作用于靶器官而致癌，但同樣可以作用于類(lèi)似的組織和器官，例如，與卵巢相似的組織——子宮內(nèi)膜，因此，這些部位同樣有患癌的可能。

更重要的是，基因和遺傳對(duì)癌癥的發(fā)生起到的作用不過(guò)占30%左右，后天的生活方式和個(gè)體的免疫功能更加重要。也就是說(shuō)，如果在衣食住行方面健康、合理，并且加強(qiáng)鍛煉，提高免疫力，則防癌的作用要高于基因致癌的作用。

而且，癌癥的產(chǎn)生有一個(gè)過(guò)程，即便DNA受損或致癌基因誘導(dǎo)基因變異，也并不意味著癌癥就會(huì)產(chǎn)生，因?yàn)镈NA有強(qiáng)大的修復(fù)功能。如果DNA得到有效修復(fù)，就不會(huì)發(fā)生癌癥。即便DNA的自身修復(fù)功能失效，也還不會(huì)形成癌癥，而是要等細(xì)胞發(fā)生分裂，在下一代細(xì)胞接受了錯(cuò)誤信息后，新產(chǎn)生的細(xì)胞才會(huì)在形態(tài)和性質(zhì)上發(fā)生變化，形成癌細(xì)胞；然后，多個(gè)癌細(xì)胞慢慢發(fā)展成癌瘤克隆（癌細(xì)胞團(tuán)）。真正的癌癥形成還需要從癌細(xì)胞團(tuán)到患者出現(xiàn)癥狀，并且在臨床上可以觀察到成形的癌瘤并確診，這個(gè)過(guò)程因人而異，短則幾年，長(zhǎng)則數(shù)十年。這也依賴(lài)于每個(gè)個(gè)體的免疫功能是否強(qiáng)大。

預(yù)防癌癥是一個(gè)整體的長(zhǎng)期的工程，單純切除一兩個(gè)靶器官的作用遠(yuǎn)不及包括后天生活方式的整體預(yù)防。

基因測(cè)序容易陷入倫理泥沼

基因測(cè)序當(dāng)然要遵循知情、自愿的原則，這對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)問(wèn)題不大。但是，對(duì)于新出生的孩子，就會(huì)深陷倫理泥沼。

2013年9月4日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院宣布，將在未來(lái)5年總共投入2500萬(wàn)美元，用于資助為新生兒基因組測(cè)序，參與這個(gè)測(cè)序項(xiàng)目的有數(shù)百個(gè)美國(guó)嬰兒，在這些嬰兒出生后不久，科學(xué)家將立即為他們測(cè)序基因，測(cè)序的費(fèi)用由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)立兒童健康與人類(lèi)發(fā)展研究所和美國(guó)國(guó)家人類(lèi)基因組研究所提供。

對(duì)于為何要為新生兒進(jìn)行基因測(cè)序，國(guó)立兒童健康與人類(lèi)發(fā)展研究所所長(zhǎng)阿蘭·古特馬策（Alan Guttmacher）稱(chēng)，每個(gè)新生兒在出生時(shí)，將會(huì)有自己的基因序列，它將成為電子健康記錄的一部分，并且終其一生都會(huì)被用來(lái)幫助這些孩子更好地預(yù)防疾病，尤其是探測(cè)遺傳疾病以及更多地警示一種疾病的早期臨床表現(xiàn)。

這項(xiàng)為新生兒進(jìn)行基因測(cè)序的計(jì)劃具體為，布里格姆婦科醫(yī)院與波士頓兒童醫(yī)院組成的小組，將研究新生兒父母怎樣利用基因組測(cè)序結(jié)果防范兒童未來(lái)患病及其治療方法?？八_斯梅西兒童醫(yī)院的研究人員將以重癥監(jiān)護(hù)新生兒為對(duì)象，研究基因組測(cè)序能否加快疾病診斷。加利福尼亞大學(xué)舊金山分校及北卡羅來(lái)納大學(xué)的兩個(gè)研究小組，則針對(duì)新生兒的“外顯子組”測(cè)序展開(kāi)研究，以確認(rèn)該技術(shù)能否與現(xiàn)有新生兒篩查方法結(jié)合使用。

古特馬策也承認(rèn)，盡管基因組測(cè)序能在嬰兒生命之初就發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)，但這種破譯個(gè)人遺傳密碼的能力也伴隨許多臨床與倫理問(wèn)題，因此探討與新生兒階段有關(guān)的基因組研究技術(shù)、臨床與倫理這三重問(wèn)題至關(guān)重要。

新生兒基因測(cè)序的倫理問(wèn)題首先體現(xiàn)在，作為監(jiān)護(hù)人的父母是否有權(quán)代替孩子決定進(jìn)行基因測(cè)序，如果有一天孩子長(zhǎng)大了，認(rèn)為這種測(cè)序不是他們所想要的，是否侵犯了孩子的權(quán)利？但是，更為重要的是美國(guó)人類(lèi)基因組織倫理委員會(huì)主席露絲·查德威克提出的幾點(diǎn)問(wèn)題。假如一個(gè)孩子出生后就通過(guò)基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)像朱莉一樣帶有乳腺癌基因，家長(zhǎng)該如何處理這種情況？假如在胎兒時(shí)期就發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，是否會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)決定？而且這種病有可能50年后才發(fā)作，甚至一輩子都不出現(xiàn)，那么，該如何應(yīng)對(duì)基因測(cè)序的結(jié)果？

如果不回答和解決這些問(wèn)題，基因測(cè)序必然陷入困境，甚至?xí)`入歧途。

另一方面，過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)，基因測(cè)序可能在15%～50%的患有未確診疾病的兒童身上找到相關(guān)疾病的遺傳原因，那么參與測(cè)序的其他健康兒童的基因信息該如何處理？例如，醫(yī)生應(yīng)該從患者基因中檢測(cè)何種信息，有多少信息應(yīng)該告知其家庭，以及誰(shuí)應(yīng)該擁有和控制這些基因數(shù)據(jù)等。美國(guó)密蘇里州兒童醫(yī)院遺傳學(xué)家史蒂芬·金斯莫（Stephen Kingsmore）也提出警告，要進(jìn)行基因測(cè)序，結(jié)果將是，每個(gè)真陽(yáng)性伴隨著20個(gè)假陽(yáng)性。

所以，美國(guó)明尼蘇達(dá)州公民健康自由會(huì)議主席、聯(lián)合創(chuàng)立者推拉·布雷斯（Twila Brase）認(rèn)為，“測(cè)序新生兒的基因會(huì)有極大的危險(xiǎn)性，如果出了問(wèn)題，他們不會(huì)表達(dá)，父母也不知道他們?yōu)樽约?、孩子及其未?lái)，以及彼此的關(guān)系，打開(kāi)了一個(gè)怎樣的潘多拉盒子?！?/p>

其實(shí)，基因測(cè)序的倫理難題和危險(xiǎn)性同樣存在于成年人。因此，可以說(shuō)，基因測(cè)序?qū)τ谝话闳藖?lái)說(shuō)是一把雙刃劍?；驕y(cè)序即便將來(lái)要開(kāi)展，也需要在制定完整的規(guī)則和倫理原則之后方可進(jìn)行。

不過(guò)，基因測(cè)序也許不能一刀切。如果現(xiàn)在叫停一些已經(jīng)成熟的基因測(cè)序診斷，如對(duì)唐氏綜合征的診斷，就有可能讓孕婦冒著風(fēng)險(xiǎn)生下有缺陷的孩子。因此，叫?；驕y(cè)序或許應(yīng)當(dāng)有針對(duì)性。endprint