劉杰 李艷

【摘要】SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），是一種富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。定位于人類(lèi)5號(hào)染色體的q31.4-q32，全長(zhǎng)25.9kb。具有多種生物學(xué)功能，參與并影響多個(gè)下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞生理深刻地變化。在惡性血液病中，SPARC mRNA及蛋白的表達(dá)量發(fā)生顯著變化，可能參與疾病的發(fā)生發(fā)展。本文主要闡述SPARC在惡性血液病中的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】SPARC；MDS；AML；CML；MM

【中圖分類(lèi)號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2014）04-0007-02

SPARC（secreted protein， acidic and rich in cysteine），又稱(chēng)作骨連接蛋白（osteon ecfin）、基底膜40蛋白（BM40），是一種富含半胱氨酸（Cys）的小分子糖蛋白。最早是由 Termine[1]等人于1981 年鑒定出的一種骨主要的非膠原成分。目前已經(jīng)證明其在胰腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌中扮演抑制腫瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的作用；而在黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、前列腺癌和乳腺癌中則展現(xiàn)促進(jìn)作用[2]。本文主要闡述SPARC在惡性血液病中的研究進(jìn)展。

1.SPARC簡(jiǎn)介

1.1 SPARC的基因組構(gòu)

SPARC基因定位于人類(lèi)5號(hào)染色體的q31.4-q32，全長(zhǎng)25.9kb，前面第一個(gè)非編碼外顯子后接一個(gè)10.6kb的內(nèi)含子，后面是包括整個(gè)3端非翻譯區(qū)域的10個(gè)外顯子。這個(gè)基因組成在脊椎動(dòng)物中高度保守。從外顯子1至內(nèi)含子1300bp的 CpG島為SPARC啟動(dòng)子，在許多癌癥中，DNMT3a與之結(jié)合，并使其甲基化。一些cAMP共有序列定位于啟動(dòng)子區(qū)域和第一個(gè)內(nèi)含子（區(qū)域），已經(jīng)證明：cAMP可以激活SPARC的表達(dá)。SPARC的mRNA非常穩(wěn)定，半衰期超過(guò)24小時(shí)。然而，它可被綁定在高度保守的3端非翻譯區(qū)的miR-29 microRNA誘導(dǎo)退化。

1.2 SPARC的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

SPARC 分為 3 個(gè)獨(dú)立的模塊結(jié)構(gòu)。①氨基末端酸性鈣離子結(jié)合區(qū)域（I）。高度酸性，能以較低的親和力與 5-8 個(gè) Ca 離子結(jié)合。具有穩(wěn)定細(xì)胞外基質(zhì)的作用。此區(qū)包含 SPARC 主要的免疫位點(diǎn)，可引起細(xì)胞形態(tài)改變和去粘附、抑制細(xì)胞游走并影響ECM 蛋白的表達(dá)。是 SPARC 的主要抗原決定簇。②與卵泡靜止素同源的銅離子結(jié)合區(qū)域（II）。富含半胱氨酸，所有的半胱氨酸都通過(guò)二硫鍵相連。此區(qū)作用是抑制內(nèi)皮細(xì)胞周期、抗細(xì)胞粘附、抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成。③細(xì)胞外鈣離子結(jié)合區(qū)域（III）。包含兩個(gè) EF- 指樣模序，可影響細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷徙，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)改變、抗細(xì)胞粘附[3]。

1.3 SPARC主要的生物學(xué)功能

1.3.1 SPARC通過(guò)綁定和調(diào)節(jié)多個(gè)結(jié)構(gòu)組件及減弱細(xì)胞外蛋白酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的組裝，組成及更新[4]。

1.3.2 SPARC調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子信號(hào)。在細(xì)胞微環(huán)境中，參與調(diào)節(jié)多個(gè)可溶性因子的功能。在大量的動(dòng)物模型中，SPARC抑制血管生成，阻斷幾種血管形成刺激因子的功能。

1.3.3 SPARC可與整合素、Stabilin-1和血細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）[4]等細(xì)胞表面受體結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)功能。

1.3.4 SPARC通過(guò)介導(dǎo)ECM組織和裝配的改變，調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)，與細(xì)胞內(nèi)因子的相互作用，影響多個(gè)下游信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞生理深刻地變化。如：PI3K/AKT通路、MAPK通路、Wnt信號(hào)通路[4]等。

2.SPARC在血液病中的研究進(jìn)展

2.1在造血干細(xì)胞中的作用

在骨髓微環(huán)境中，成骨細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)SPARC，表明其可能通過(guò)固定造血細(xì)胞，定位造血細(xì)胞周?chē)纳L(zhǎng)因子，為造血干/祖細(xì)胞提供擴(kuò)散或生存信號(hào)，而參與調(diào)節(jié)造血作用。SPARC可以綁定在B淋巴細(xì)胞前體細(xì)胞，B細(xì)胞在SPARC-/-鼠骨髓中減少，且免疫反應(yīng)亦減弱。Zhen Luo等[5]研究表明：SPARC促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的發(fā)展和血紅蛋白的生成，但是不能影響中末期紅細(xì)胞的分化及凋亡。

2.2在骨髓增生異常綜合征（MDS）中的進(jìn)展

Lehmann等報(bào)道：在5q綜合征中，SPARC的表達(dá)顯著下降，這些患者表現(xiàn)為造血不足；另外，SPARC-/-鼠的骨髓干細(xì)胞形成紅細(xì)胞集落（BFU-E）的能力受損[6]。Andrea Pellagatti等[7]研究表明：上調(diào)和增加腫瘤抑制基因SPARC蛋白的表達(dá)是非常有意義的，因?yàn)樗哂锌乖鲋?，抗粘附，抗血管增生的作用，定位?q31-q32，在MDS-5q-綜合征中普遍缺失。實(shí)驗(yàn)表明：來(lái)那度胺抑制5q缺失的紅系祖細(xì)胞生長(zhǎng)；上調(diào)SPARC和激活素A可能成為來(lái)那度胺對(duì)MDS伴del（5）（q31）構(gòu)成強(qiáng)有力的影響的基礎(chǔ)。SPARC可能在5q-綜合征發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

2.3在急性髓系白血?。ˋML）中的進(jìn)展

JF DiMartino[8]等在研究中表明：SPARC的RNA和蛋白水平在伴有MLL基因重排的急性髓系白血病中也低表達(dá)或無(wú)法檢測(cè)到。除了在實(shí)體腫瘤模型符合其腫瘤抑制作用外，外源性SPARC蛋白通過(guò)抑制細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期選擇性減低伴MLL基因重排細(xì)胞系的生長(zhǎng)。在伴MLL基因重排細(xì)胞系中，無(wú)SPARC表達(dá)與密集的啟動(dòng)子甲基化有關(guān)。低或無(wú)SPARC表達(dá)是伴MLL基因重排急性髓系白血病細(xì)胞的共同特點(diǎn)，在這部分病人中，SPARC可能作為抑制因子而發(fā)揮作用。

2.4在慢性綏陽(yáng)白血?。–ML）中的進(jìn)展

Cesarina Giallongo等[9]指出：SPARC在CML細(xì)胞中低表達(dá)，在其血漿中，分泌形式的SPARC也減少。一旦接受伊馬替尼（IM）的治療，外周血單核細(xì)胞中的SPARC mRNA和蛋白質(zhì)就會(huì)增加，甚至達(dá)到比正常還要高的水平。在3個(gè)月時(shí)就已經(jīng)明顯增加，至少一直持續(xù)到觀察的18個(gè)月。在總的分析細(xì)胞中，SPARC主要由單核細(xì)胞表達(dá)。然而，在IM治療中，其他的細(xì)胞群，如正常的淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞分泌的SPARC亦升高。SPARC協(xié)同IM體外阻斷CML細(xì)胞在G0/G1期。胞內(nèi)的SPARC可以保護(hù)IM誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的CML細(xì)胞，而其分泌形式對(duì)CML細(xì)胞有毒性作用。SPARC在體外對(duì)于BCR/ABL陽(yáng)性細(xì)胞起到抗增殖作用，影響白血病細(xì)胞對(duì)治療的敏感性；外源性SPARC的作用可能通過(guò)應(yīng)用重組SPARC或其中一個(gè)衍生肽被用于治療。這種方法受到異種腫瘤移植模式實(shí)驗(yàn)的支持。故SPARC不僅具有抗增殖的作用，它還可能有助于伊馬替尼對(duì)白血病細(xì)胞發(fā)揮作用。

2.5在漿細(xì)胞疾病中的進(jìn)展

在多發(fā)性骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤中，SPARC基因是上調(diào)的[10]。體液SPARC在多發(fā)性骨髓瘤（MM）中的表達(dá)水平異常，在疾病的晚期時(shí)總體趨勢(shì)是下降的。SPARC的表現(xiàn)規(guī)律似乎不是腫瘤負(fù)荷標(biāo)記物，而是多發(fā)骨髓瘤的陽(yáng)性表型。

綜上所述，SPARC在惡性血液病，如AML、CML、MDS-5q-等部分亞型中發(fā)揮抗腫瘤作用，在其發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為表達(dá)水平下降；而在漿細(xì)胞疾病中恰好相反，在其它亞型的功能表現(xiàn)及具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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