肖熠，黃鑫，江振洲，陳丁丁**

中國藥科大學(xué) 1藥學(xué)院；2新藥篩選中心，南京 210009

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽介導(dǎo)的藥物相互作用研究進(jìn)展*

肖熠1，黃鑫2，江振洲2，陳丁丁1**

中國藥科大學(xué)1藥學(xué)院；2新藥篩選中心，南京 210009

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用正日益受到人們的關(guān)注和重視，近年來的研究表明藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體對藥物的吸收、分布和排出有著重要的作用。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽是一類藥物攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體，其表達(dá)分布廣泛，轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)源性和外源性的底物眾多，一些藥物因抑制有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體而導(dǎo)致藥物相互作用。本文綜述了有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族不同成員的組織分布、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及其介導(dǎo)的藥物相互作用的最新研究進(jìn)展。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽；藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體；藥物相互作用

藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是指幾種藥物同時(shí)或前后序貫應(yīng)用時(shí)藥物原有的理化性質(zhì)及藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。絕大多數(shù)藥物在肝臟中經(jīng)過細(xì)胞色素P450（CYP酶系）代謝，相對于代謝酶介導(dǎo)的DDI來說，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI較少報(bào)道，但近年來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的研究取得了飛速的進(jìn)步，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI也逐漸被重視起來。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）是一類重要的細(xì)胞膜吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能攝取大量結(jié)構(gòu)各異的體內(nèi)外化合物進(jìn)入細(xì)胞。OATP屬于溶質(zhì)載體超家族，是動(dòng)物及人體內(nèi)重要的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，廣泛分布于胃腸道、肝臟、腎臟、血腦屏障等處。OATP的藥物底物廣泛，包括HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥物）、抗生素、抗癌藥和強(qiáng)心苷類等，而內(nèi)源性物質(zhì)包括膽鹽、類固醇以及類固醇結(jié)合物、甲狀腺激素和陰離子寡肽等[1]。本文就近年來對OATP的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹人類已知的11種OATP的組織分布、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及其介導(dǎo)的DDI。

1 OATP的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

大鼠Oatp1a1為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的OATP/Oatp家族成員，于1994年被Jacquemin等克隆發(fā)現(xiàn)[2]。隨后，與其相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均被發(fā)現(xiàn)和鑒定出來，至今有超過40多個(gè)來源于大鼠、小鼠和人類OATP/ Oatp家族成員已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[3]，圖1展示了人類和嚙齒類動(dòng)物的OATP/Oatp家族基因的演化發(fā)展分類，可見大多數(shù)人類的OATP家族成員的蛋白結(jié)構(gòu)和嚙齒類動(dòng)物（大鼠和小鼠）均有著直接的同源性[4]。OATP多肽鏈的長度集中在643～848個(gè)氨基酸之間，是一類典型的跨膜蛋白，包含有12個(gè)跨膜區(qū)域（圖2），在結(jié)構(gòu)上有3個(gè)顯著特征[5]：（1）在第9和10跨膜區(qū)域之間有一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)含有許多保守的半胱氨酸，形成類似于DNA與蛋白結(jié)合的鋅指結(jié)構(gòu)；（2）在細(xì)胞外環(huán)2、5存在N-糖基化位點(diǎn)；（3）在細(xì)胞外環(huán)3和跨膜結(jié)構(gòu)6邊緣有OATP超家族的顯著特征，在細(xì)胞外環(huán)1、3、5和細(xì)胞內(nèi)環(huán)1、2、4、5發(fā)現(xiàn)了大量的保守氨基酸。

2 OATP的組織分布

目前為止人類OATP家族已有11個(gè)成員被鑒定，其中一些成員只在特定的組織中表達(dá)，如OATP1B1和OATP1B3在肝臟內(nèi)表達(dá)，OATP4C1在腎內(nèi)表達(dá)，OATP6A1在睪丸內(nèi)表達(dá)，OATP1C1在腦和睪丸中表達(dá)，而有些則在人體組織內(nèi)廣泛表達(dá)，包括有OATP2A1、OATP2B1、OATP3A1和OATP4A1，如表1所示[4，6-7]。

3 OATP介導(dǎo)的藥物相互作用

OATP在肝、腸、腎等重要器官中均有表達(dá)，在組織攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)外源性與內(nèi)源性物質(zhì)的過程中起著十分重要的作用，同時(shí)，OATP的底物廣泛，不僅有有機(jī)陰離子，還有陽離子、中性的、兩性的以及陰離子復(fù)合物。而目前研究較多的主要為OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1介導(dǎo)的DDI。

圖1 人類和嚙齒類OATP/Oatp家族成員系統(tǒng)進(jìn)化樹[4]

圖2 OATP的二級(jí)結(jié)構(gòu)模型

表1 人類OATP家族的主要亞型及其組織分布

3.1 OATP1A2

OATP1A2主要分布于腦、腎以及前列腺，其轉(zhuǎn)運(yùn)底物主要包括：四溴酚酞磺酸鈉、膽汁酸鹽、牛磺膽酸、甲狀腺激素、前列腺素E2、非索非那定、阿利克侖、奎巴因，以及一些有機(jī)陽離子如羅庫溴銨、維庫溴銨、阿片肽等，在調(diào)節(jié)血腦屏障通透性以及膽汁鹽的運(yùn)轉(zhuǎn)中起重要作用。有報(bào)道稱一些果汁能夠通過抑制腸道OATP1A2對底物的攝取，從而降低其生物利用度，如果汁中的柚皮苷能使阿利克侖的AUC降低38%，使非索非那定攝取受到抑制[8-9]，柚子汁和橘子汁能分別使非索非那定的AUC降低40%和70%[10]。而近期Misaka等[11]發(fā)現(xiàn)綠茶通過抑制OATP1A2對納多洛爾的攝取使其Cmax和AUC分別降低85.3%和85.0%。

3.2 OATP1B1

OATP1B1特異性表達(dá)于肝臟中，主要存在于肝細(xì)胞基底外側(cè)（竇狀）質(zhì)膜。OATP1B1參與轉(zhuǎn)運(yùn)的底物包括膽汁酸鹽、膽紅素、甲狀腺激素T3和T4、青霉素、普伐他汀、甲氨喋呤、利福平及次毒蕈環(huán)肽等。

環(huán)孢素A（CsA）是OATP1B1的經(jīng)典抑制劑[12]，同時(shí)也是OATP2B1和OATP1B3以及外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp、MRP2與代謝酶CYP3A4的抑制劑，其對OATP1B1的IC50為0.2 μmol·L-1，在1 μmol·L-1時(shí)能夠完全抑制OATP1B1的活性[13]。臨床上報(bào)道的OATP1B1底物和CsA之間的相互作用見表2所示。從表2中可見，這些相互作用的一個(gè)共同點(diǎn)是AUC和Cmax的變化都比t1/2更加顯著，這是因?yàn)樗☆愃幬锶菀妆桓闻K攝取而其主要是被肝臟代謝或者膽汁分泌而消除，CsA抑制了OATP1B1而使肝臟攝取他汀類藥物減少，而導(dǎo)致AUC和Cmax的增加，同時(shí)也使得CL和Vd的減小，而t1/2為ln2×CL/ Vd，因而t1/2維持基本不變。近期研究表明，在1μmol· L-1劑量下，移除CsA后，其對OATP1B1的抑制依然能夠持續(xù)至少18 h，這可能是臨床上OATP1B1的藥物底物和CsA發(fā)生的相互作用的重要原因[14]。

吉非羅齊也是OATP1B1的抑制劑[23]，并且對CYP1A2、2C8、2C9和2C19也有抑制。吉非羅齊與OATP1B1的底物藥物的相互作用見表3，其中與西立伐他汀的相互作用主要是由于其對CYP2C8的抑制作用，因吉非羅齊對CYP2C8的IC50值（28 μmol·L-1）比其對OATP1B1的IC50值（72 μmol·L-1）要小很多，普伐他汀和羅蘇伐他汀與吉非羅齊聯(lián)合給藥時(shí)AUC和Cmax顯著增加，而對t1/2影響較小，這與CsA引起的相互作用情況類似，因?yàn)檫@兩個(gè)他汀類藥物主要是以原型排出，所以這些相互作用主要是因吉非羅齊抑制OATP1B1而產(chǎn)生。此外，阿托伐他汀通過CYP3A4代謝，而吉非羅齊對CYP3A4介導(dǎo)的代謝沒有影響，因此吉非羅齊通過抑制使OATP1B1阿托伐他汀的AUC和t1/2均有改變，而Cmax沒有變化。

表2 CsA與OATP1B1底物藥物的相互作用

表3 吉非羅齊與OATP1B1底物藥物的相互作用

利福平是多種CYP酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，且能抑制OATP1B1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)。Lau等[30]發(fā)現(xiàn)單次合用利福平能夠顯著增加阿托伐他汀的血藥濃度，而多次合用則降低其血藥濃度，同樣的現(xiàn)象在利福平和波生坦合用時(shí)也會(huì)發(fā)生[31]。這是因?yàn)槔Ｆ絾未魏嫌脮r(shí)抑制OATP1B1，使得肝臟攝取降低而增加其血藥濃度，而后多次合用則通過誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)使其代謝加快而降低其血藥濃度。

3.3 OATP1B3

OATP1B3的表達(dá)分布與OATP1B1相似，其不同之處在于OATP1B3在多種腫瘤組織和來源于胃、結(jié)腸、胰腺、膽囊、肺和腦腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)。OATP1B3的轉(zhuǎn)運(yùn)底物也與OATP1B1大多相同，但OATP1B3是OATP家族中唯一能夠轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性產(chǎn)物腸促胰酶肽-8（CCK-8）、地高辛、多西他賽和紫杉醇的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[6]。

由于結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)底物與OATP1B1相似，同樣很多藥物能夠通過抑制OATP1B3而與他汀類藥物發(fā)生相互作用，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和抗糖尿病藥物在這方面的作用已經(jīng)分別被Seithel[32]和Bachmakov等[33]證實(shí)。瑞格列奈能夠抑制OATP1B3介導(dǎo)的普伐他汀的攝取，但在10 μmol·L-1羅格列酮?jiǎng)┝肯?，能夠刺激OATP1B3介導(dǎo)的普伐他汀的攝取增加400%。與OATP1B1一樣，利福平和CsA能夠抑制OATP1B3介導(dǎo)的波生坦以及非索非那定的攝取[34]。

3.4 OATP2B1

OATP2B1表達(dá)主要分布于腸、肝、卵巢、睪丸和脾臟中，對底物有嚴(yán)格的限制，主要轉(zhuǎn)運(yùn)：3-硫酸雌酮、四溴酚酞磺酸鈉、青霉素、胺碘酮、中性類固醇以及類固醇結(jié)合物等[35]。

與OATP1A2類似，多種果汁中的柚皮苷和橙皮苷對OATP2B1具有抑制作用[36]，由于腸道OATP1B1攝取被抑制，OATP2B1底物阿利吉侖的AUC和Cmax分別被降低61%和81%，從而影響其藥效[37]。也有研究表明，氟伐他汀與200 μmol·L-1吉非羅齊共同給藥時(shí)，導(dǎo)致OATP2B1介導(dǎo)的氟伐他汀攝取增加了70%[38]。Fuchikami等[39]發(fā)現(xiàn)，越橘、紫錐菊、綠茶、香蕉、葡萄籽、銀杏和大豆的提取物分別能使OATP2B1特異底物3-硫酸雌酮的攝取降低75.5%、55.5%、82.1%、61.1%、64.5%、85.4%和66.8%，由于OATP2B1在腸上皮細(xì)胞中大量表達(dá)，這些結(jié)果提示口服藥物時(shí)應(yīng)注意食物對藥物吸收的影響。

3.5 其他OATP

OATP1C1分布在人腦部和睪丸，與甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)。OATP2A1為前列腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，廣泛存在于胰、肺、腸、前列腺等組織中。OATP3A1與前列腺素、甲狀腺激素、芐青霉素和加壓素的轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，OATP3A1有兩種基因型，較短的基因型特異性分布在睪丸和大腦，另一個(gè)則廣泛分布。OATP4A1分布廣泛并與前列腺素類、甲狀腺激素和芐青霉素等的轉(zhuǎn)運(yùn)有密切聯(lián)系。OATP4C1于人近端小管細(xì)胞的底外側(cè)膜分布，調(diào)節(jié)底物由血進(jìn)入腎。OATP5A1的DNA序列已鑒定，但其分布和特異性底物尚不清楚。OATP6A1的mRNA已在睪丸中確定，但底物特異性尚不明確。

4 結(jié)語

轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的相互作用隨著分子生物學(xué)的發(fā)展逐步被人們重視起來，OATP家族的底物非常廣泛且組織分布廣，在藥物的生物利用度和組織分布中起到了關(guān)鍵性的作用，導(dǎo)致的DDI也十分常見，但目前相對代謝酶介導(dǎo)的DDI來說，對OATP家族成員的研究還不夠透徹，有些成員的表達(dá)分布和轉(zhuǎn)運(yùn)底物尚不明確，因此，對OATP家族的進(jìn)一步研究，將能為提高藥效、有效預(yù)測藥物動(dòng)力學(xué)以及設(shè)計(jì)新型藥物提供寶貴的信息。

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Advances in Drug-drug Interactions Mediated by Organic Anion Transporting Polypeptides*

XIAO Yi1,HUANG Xin2,JIANG Zhen-zhou2,CHEN Ding-ding1**
1Department of Pharmacology;2Jiangsu Center for Drug Screening,China Pharmaceutical University,Nanjing, 210009,China

Transporter-mediated drug-drug interactions have attracted increasing attentions,recent studies have shown that transporters play a very important role in drug absorption,distribution and excretion. Organic anion transporting polypeptides(OATP)are a group of drug uptake transporters and increasingly recognized as important factors in governing the pharmacokinetics of clinical medicine because of their broad expression and spectrum of substrate,drug-drug interaction may happen with some drugs inhibiting the OATP-mediated uptake.In this review,we summarized the distribution,molecular characteristics of human OATP superfamily and OATP-mediated drug-drug interactions.

Organic anion transporting polypeptides;Drug transporters;Drug-drug interaction

R969.2

A

1673-7806（2014）03-257-05

國家自然科學(xué)基金（81303301）；中國藥科大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助（PY2014YW0016，PT2014YK0076）

肖熠，男，碩士生 E-mail:xiaoe1103@gmail.com

**通訊作者 陳丁丁，男，碩士生導(dǎo)師 E-mail:chdd@cpu.edu.cn

2014-04-06

2014-04-28