黃 瑛 鄧貴智

南昌市第三醫(yī)院心內(nèi)科，南昌 330009

血管緊張素-（1-7）及貝那普利對大鼠慢性心力衰竭后心肌重構及心功能的影響

黃 瑛 鄧貴智

南昌市第三醫(yī)院心內(nèi)科，南昌 330009

目的 探討血管緊張素-（1-7）[Ang-（1-7）]及貝那普利對大鼠慢性心力衰竭（CHF）后心肌重構及心功能的影響。 方法 制作CHF模型雄性SD大鼠45只，隨機分CHF組、Ang-（1-7）治療組、Ang-（1-7）及貝那普利聯(lián)合治療組，另設15只為正常對照組，給藥4周后檢測血流動力學及心功能參數(shù)，檢測大鼠心臟左室重量、左室重量指數(shù)及左室截面直徑。 結果與正常對照組比較，CHF組左室重量及左室重量指數(shù)、左室截面直徑明顯增大 （P＜0.01），左室收縮壓及左室內(nèi)壓最大上升和下降速率下降（P＜0.01）；與CHF組比較，Ang-（1-7）治療組左室重量及左室重量指數(shù)、左室截面積直徑減?。≒＜0.01），左室收縮壓及左室內(nèi)壓最大上升和下降速率升高（P＜0.01）；與Ang-（1-7）治療組比較，聯(lián)合用藥組左室重量及左室重量指數(shù)、左室截面積直徑減?。≒＜0.05），左室收縮壓及左室內(nèi)壓最大上升和下降速率升高（P＜0.01））。 結論 Ang-（1-7）可以改善CHF后心肌重構，與貝那普利聯(lián)合應用改善CHF后心肌重構的作用更明顯。

血管緊張素-（1-7）；慢性心力衰竭；心肌重構；血流動力學

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一個復雜的過程，其機制尚未明確，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）可能參與心力衰竭的過程，其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在心肌重構中起重要作用[1]，研究表明，血管緊張素-（1-7）[Ang-（1-7）]是RAS的調(diào)節(jié)因子，由AngⅠ或AngⅡ在肽鏈內(nèi)切酶作用下產(chǎn)生，可由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2水解AngⅡ生成，其具有舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抑制血管平滑肌細胞增殖、抗纖維化等作用，推測Ang-（1-7）可能是AngⅡ的內(nèi)源性抑制因子，在RAS中起制約和協(xié)調(diào)作用[2]。本研究通過建立大鼠CHF模型，探討Ang-（1-7）及Ang-（1-7）聯(lián)合貝那普利對CHF后心肌重構及心功能的影響。

1 材料與方法

1.1實驗動物與材料

清潔級雄性SD大鼠，8周齡，體重240～320 g，購于南昌大學醫(yī)學院實驗動物中心。Ang-（1-7）購自于Sigma。貝那普利由北京諾華制藥有限公司提供。

1.2模型制備與分組

1.2.1模型制備 在模擬5000 m高度的低壓艙內(nèi)（每天6 h）進行慢性間斷缺氧4周制備CHF模型。

1.2.2分組及給藥方法 CHF模型雄性SD大鼠45只，隨機分為CHF組、Ang-（1-7）治療組、Ang-（1-7）及貝那普利聯(lián)合治療組，另設15只為正常對照組。Ang-（1-7）治療組經(jīng)置入式微量泵持續(xù)頸靜脈給予Ang-（1-7）[（25 μg/（kg·h）]，CHF對照組經(jīng)微量泵只給予同量的生理鹽水，聯(lián)合用藥組給予Ang-（1-7）[（25 μg/（kg·h）]持續(xù)頸靜脈泵入及貝那普利[10 mg/（kg·d）]灌胃。

1.3檢測指標

1.3.1血流動力學及心功能參數(shù) 給藥4周后每組大鼠進行血流動力學測定。參照Fraccarollo方法，經(jīng)大鼠右頸外動脈穿刺，通過生理記錄儀檢測大鼠的升主動脈收縮壓、舒張壓，并經(jīng)鞘管逆行送入左心室，記錄動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、左室收縮壓（LVSP）、左室舒張末壓（LVEDP）、左室內(nèi)壓最大上升速率（+dp/dt）和左室內(nèi)壓最大下降速率（-dp/dt）。

1.3.2左室重量測定 血流動力學測定后，靜脈注入10%KCl使大鼠心臟于舒張末停止搏動，并取出心臟放入冰鹽水內(nèi)，清洗干凈，沿室間隔剪去右心室，經(jīng)濾紙吸干后電子稱取左室重量，并計算左室重量指數(shù)（LVMI，mg/g）。

1.4統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間均數(shù)比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1各組大鼠血流動力學及心功能參數(shù)變化的比較

經(jīng)慢性間斷缺氧4周后成功建立CHF模型，與正常組比較，CHF組大鼠的動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt均降低 （P＜0.01），LVEDP升高（P＜0.01）；與CHF組比較，Ang-（1-7）治療組大鼠的動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt均升高（P＜0.01），LVEDP降低（P＜0.01）；與Ang-（1-7）治療組比較，聯(lián)合治療組大鼠的動脈收縮壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt均升高（P＜0.01），但舒張壓、LVEDP改變差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 各組大鼠血流動力學及心功能參數(shù)變化的比較（n=15，±s）

表1 各組大鼠血流動力學及心功能參數(shù)變化的比較（n=15，±s）

與Ang-（1-7）治療組比較，*P＜0.01；與CHF組比較，#P＜0.01；與正常對照組比較，△P＜0.01

2.2各組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)及左室截面直徑的比較

CHF組大鼠的左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均大于正常對照組（P＜0.01），與CHF組比較，Ang-（1-7）治療組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑小于CHF組（P＜0.01），與Ang-（1-7）治療組比較，聯(lián)合用藥組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑小于Ang-（1-7）治療組（P＜0.05）（表2）。

表2 各組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)及左室截面直徑的比較（n=15，±s）

表2 各組大鼠左室重量、左室重量指數(shù)及左室截面直徑的比較（n=15，±s）

與CHF組比較，*P＜0.01；與Ang-（1-7）治療組比較，#P＜0.05；與正常對照組比較，△P＜0.01

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在CHF的形成過程中起重要作用，AngⅡ是RAAS系統(tǒng)主要的生物學效應物質(zhì)。CHF患者RAAS系統(tǒng)興奮性增高，AngⅡ通過交感神經(jīng)系統(tǒng)使體內(nèi)多種內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活，損傷心肌細胞，加重心室重構，嚴重影響心臟的收縮和舒張功能。阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，有利于改善心室重構[3]。本研究中，CHF組大鼠的左室重構嚴重，其左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均明顯大于正常對照組，并嚴重影響大鼠心臟的收縮及舒張功能。CHF組動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt等反映心臟功能的指標均降低，心功能明顯下降，推測與AngⅡ效應密切相關。

Ang-（1-7）是RAAS系統(tǒng)中具有生物活性的獨立成員，是由7個氨基酸（精氨酸、組氨酸、酪氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸）組成的鈦段，是腎素-血管緊張素旁路代謝活性產(chǎn)物，具有擴張血管、抑制增殖等生理作用[4]。Paula等[5]利用Wistar大鼠首次發(fā)現(xiàn)了靜脈或動脈給予Ang-（1-7）可以增加緩激肽的擴血管作用。Strawn等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）能使新生內(nèi)膜面積減少，并使其和中膜細胞的DNA合成減少，表明Ang-（1-7）能抑制血管平滑肌增殖。Ang-（1-7）的擴張血管、抑制增殖等生理作用對改善心室重構有重要作用，從而改善心臟的收縮及舒張功能。本研究結果顯示，Ang-（1-7）治療組大鼠的左室重量、左室重量指數(shù)、左室截面直徑均明顯小于CHF組，心功能指標動脈收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、LVSP、+dp/dt等均顯著優(yōu)于 CHF組，提示外源性Ang-（1-7）可顯著改善心室重構、改善CHF患者的心功能。另有研究報道，Ang-（1-7）可使AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ減少，從而弱化AngⅡ的作用[7]，并可能通過特殊受體介導，抑制AngⅡ的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，拮抗AngⅡ的生理作用[8]。Roks等[9]發(fā)現(xiàn)，Ang-（1-7）可在人的動脈阻斷AngⅡ引起的血管收縮。當RAAS系統(tǒng)被激活時，Ang-（1-7）充當內(nèi)源性的血管緊張素受體拮抗劑[10]。AngⅡ?qū)π募∮袚p傷作用，Ang-（1-7）可拮抗其損傷效應，從而進一步保護心臟功能。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）已被廣泛應用于治療心力衰竭、高血壓、心肌梗死等相關疾病，其可以阻止緩激肽的降解。AngⅠ既可以生成縮血管物質(zhì)AngⅡ，又可以生成擴血管物質(zhì)Ang-（1-7）[11]。ACEI可以抑制ACE，減少AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，使AngⅠ轉(zhuǎn)化為Ang-（1-7）的量增多25～50倍[7]。有研究顯示，Ang-（1-7）可被ACE降解為無活性的Ang-（1-5），但ACEI藥物可阻止Ang-（1-7）降解，增加Ang-（1-7）濃度[12]。貝那普利作為ACEI類藥物，可有效抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，能良好改善心功能[13]。研究表明，貝那普利可以明顯增加體內(nèi)Ang-（1-7）水平[14]。本研究結果顯示，Ang-（1-7）與貝那普利聯(lián)合用藥與單獨Ang-（1-7）治療組比較，大鼠左室重構及心功能指標有明顯改善，提示聯(lián)合應用貝那普利及Ang-（1-7），其改善心室重構及心臟收縮及舒張功能優(yōu)于單獨應用外源性Ang-（1-7）治療，其機制可能與貝那普利可以阻止Ang-（1-7）降解并增加其濃度有關。

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Influence of angiotensin-(1-7)and benazepril on myocardial remodeling and cardiac function of rats with chronic heart failure

HUANG Ying DENG Gui-zhi
Department of Internal Medicine,the Third Hospital of Nanchang City,Nanchang 330009,China

ObjectiveTo investigate the influence of angiotensin-(1-7)[Ang-(1-7)]and benazepril on the myocardial remodeling and cardiac function of rats with chronic heart failure.MethodsChronic heart failure(CHF)model of 45 male SD rats was built and the rats were randomly divided into the CHF group,the Ang-(1-7)treatment group and the Ang-(1-7)and benazepril combination treatment group.And 15 normal rats were assigned to the control group.After 4 weeks of administration,the hemodynamic and cardiac function parameters were detected and the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the rats were detected.ResultsCompared to the normal control group,the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the CHF group increased significantly(P＜0.01)and the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rates decreased (P＜0.01).Compared to the CHF group,the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the Ang-(1-7)treatment group decreased significantly (P＜0.01)and the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rates increased (P＜0.01).Compared to the Ang-(1-7)treatment group,the left ventricular weight,left ventricular mass index and left ventricular cross-sectional diameter of the combination treatment group decreased significantly (P＜0.05)and the left ventricular systolic pressure and left ventricular pressure maximum rise and fall rates increased (P＜0.01).ConclusionAng-(1-7)can improve the cardiac remodeling of CHF and its cardiac remodeling effect is more obvious when combined with benazepril.

Angiotensin-(1-7);Chronic heart failure;Myocardial remodeling;Hemodynamic

R541.6

A

1674-4721（2014）10（a）-0014-03

2014-06-13本文編輯：林利利）