顧凡及

教授，復旦大學生命科學學院，上海 200433

米爾納
——探索記憶之謎的先行者

顧凡及

教授，復旦大學生命科學學院，上海 200433

記憶；失憶癥；海馬；長時記憶；短時記憶

英裔加拿大神經心理學家米爾納（1918—），畢業(yè)于英國劍橋大學，先后在加拿大麥吉爾大學和英國劍橋大學獲得哲學博士和理學博士學位。1952年起在麥吉爾大學任教。她是英國皇家學會會員，并由于有關顳葉和別的腦區(qū)在學習、記憶和語言方面的作用所作出的杰出貢獻而榮獲2004年國家科學院的神經科學獎。2014年5月她又和英國神經科學家奧基夫（John O’Keefe，2014年諾貝爾獎得主）、美國神經病學家賴希勒（Marcus Raichle）共享卡夫里神經科學獎。她對科學強烈的好奇心和執(zhí)著鉆研為后人樹立了榜樣。

加拿大神經心理學家米爾納(Brenda Milner)(圖1)通過對失憶癥病人亨利·莫萊遜(在他生前，為了保護隱私，科學文獻中一般稱他為H. M.)幾十年的追蹤研究，首先發(fā)現(xiàn)了內側顳葉在記憶功能中所起的作用，同行稱她這幾十年的工作成就超過了之前幾百年的記憶研究。她對記憶、大腦半球特異化和額葉功能的神經心理學研究都做出了開創(chuàng)性的研究，并啟發(fā)后人(包括諾貝爾獎得主坎德爾)對記憶進一步深入研究?？驳聽柗Q頌她說：“米爾納對H. M.的研究是近代神經科學史上的豐碑之一，它開辟了研究腦中兩種記憶系統(tǒng)(顯式記憶和隱式記憶 )的途經，也為以后對人類記憶及其異常的一切研究打下了基礎?！盵1]

圖1 米爾納(Brenda Milner)

混沌的早年歲月[2]

這一小標題中的“混沌”一詞并無任何不敬之意，只是表示米爾納從事記憶研究并非從小刻意為之，甚至她走上科學之路，也誠如她在自傳中的第一句話所說：“從我的背景來看，沒有哪怕一丁點兒跡象可以預言我會以科學作為自己的畢生事業(yè)?！痹谒砷L過程中的一連串偶然事件影響了她的整個人生軌跡。就像混沌動力學里所說的那樣，開始時的一小點變化會引起未來極大的變化。沒有什么可以設計“人生的起跑線”。

1918年米爾納出生于英國曼徹斯特一個藝術氛圍濃厚的家庭里，父親是《曼徹斯特衛(wèi)報》的一位音樂評論作家，業(yè)余酷愛園藝，她家的房子矗立在一大片花圃之中。他還為教堂演奏管風琴，由于才藝出眾而得到資助赴德深造4年。除了音樂訓練之外，他大部分都是自學成才，他認為當時的正規(guī)教育扼殺了創(chuàng)造精神。她的母親原來是父親的一位學生，跟著他學習歌唱。就在這么一個藝術家庭里，令父母失望的是他們的獨生女兒卻毫無“藝術細胞”。不過他們還是接受了這個事實，并不硬逼她學琴棋書畫。父親教她算術、莎士比亞的作品和德語。家里有一間藏書室，里面擺滿了散文和詩集，小米爾納沉醉于其中，但是其中沒有一本書和科學有關。

她8歲那年父親突然過世，母親送她到一所女子學校求學，父親傳授給她的自學能力使她在許多科目上都名列前茅而跳了一級。當時的英國中學是文理分科的，所以到她15歲那年，就得決定自己是選文科還是理科，這使她面臨一項兩難的選擇。當時她的喜愛是拉丁文，如果學校里開設有希臘文和其他古典課程，她很有可能選文科，但是不幸的是，也是很幸運的是并沒有；此外，她覺得外語和文學，如果需要，以后任何時候都可以再學，但是如果在年輕時不學科學，以后再想學就晚了，因此她選了理科。她的班主任對此大為惱火，因為她覺得米爾納這樣做，以后要想申請牛津或劍橋的獎學金就更難了。母親雖然也希望她念文科，但還是一如既往地支持女兒的志愿。這是對初始條件的又一次擾動。這確實是搏了一次，但是結果她贏了，1936年她拿到了獎學金進入劍橋。

世事從來也不是一帆風順的，在讀了一年數(shù)學之后，她發(fā)現(xiàn)自己不大可能在數(shù)學上取得杰出成就，于是考慮轉行，不過她對于數(shù)學推理的興趣依然，因此她考慮轉到哲學和邏輯方面。但是她所在學院的高年級學生勸告她說很難靠哲學謀生，他們建議她轉到心理學方面。當時她所在學院的一名教授巴特利特(F. C. Bartlett)已經由于對記憶的研究而聲名大噪，他的妻子又是該學院的心理學系主任，她對米爾納表示歡迎，還給了她一本《實驗心理學手冊》，讓她在暑假好好讀一下，以便進入這一新的領域。這是她人生的又一個轉折。

對她來說，實驗心理學真是一個幸運的選擇，這滿足了她對動物行為越來越大的好奇心，而且在巴特利特的領導之下，劍橋的心理學系和生理學的關系越來越緊密，而諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主阿德利安的生理學實驗室和他們系又在同一棟樓里。對她影響最大的是她的導師贊格威爾(Oliver Zangwill)，他強調對腦功能失常的分析，認為由此可以一窺正常腦的功能機制。這一正確的觀點無疑對她以后的事業(yè)起到了很大的作用。多年以后她回憶說，劍橋心理學對腦機制的強調使她受益終生。

1939年她大學畢業(yè)并留校做研究工作，但是二戰(zhàn)開始了，實驗室不得不把工作轉向和戰(zhàn)爭有關的課題，例如在挑選飛行員時應該做什么樣的測試。后來她又到克賴斯特徹奇(Christchurch)從事評估雷達操作員的工作。正是在那里她遇到了后來成為她丈夫的彼得·米爾納(Peter Milner)，一位在雷達部門工作的電氣工程師。1944年戰(zhàn)爭已經勝利在望，就在她開始考慮戰(zhàn)后的前程時，彼得受邀到加拿大的蒙特利爾從事原子能研究，這時他們剛結婚，因此她也隨夫去了蒙特利爾。又一個人生轉折。在那兒她在蒙特利爾大學心理學系找到了一份教職。她也常到當?shù)氐牧硪凰髮W麥吉爾大學去參加科學討論會。當時因為后來提出學習機制的突觸可塑性假設的赫布(Donald Hebb)也剛應聘到麥吉爾大學任教，討論會逐章討論赫布那本后來名滿天下的巨著《行為的組織》的草稿，米爾納對此深感興趣。由于在北美要想以科研為生一定得有博士學位，因此她決心到麥吉爾大學攻博。1949年她終于說服赫布接受她做他的研究生。人生的一個新篇章開始了。

和失憶癥結緣[2]

吸引赫布回歸麥吉爾大學的原因之一是該校多學科研究的氛圍。在那里合作共事的不僅有生理學家，還有在蒙特利爾神經病學研究所(MNI)工作的臨床腦外科專家彭菲爾德(Wilder Penfield)——在他生前，人們曾稱他為“在世的最偉大的加拿大人”。彭菲爾德答應赫布可以派一名研究生到他那兒去研究為了治療藥石無效而不得不做腦外科手術的病人。赫布就問米爾納是否愿意以此作為她的博士論文題目——研究顳葉損傷所造成的后果，她同意了，赫布對她的臨行贈言是：“盡可能使自己有用，不要妨礙他人?！?/p>

1950年她到了MNI以后，很快就發(fā)現(xiàn)這正是她喜歡的工作。她饒有興趣地看著彭菲爾德用電極刺激清醒癲癇病人的皮層，病人報告他們的感受，有一小部分病人會報告說他們體驗到了往日的情景。雖然彭菲爾德表現(xiàn)出對記憶問題的極大興趣，但是當時米爾納還沒有打算從事記憶研究，因為她的論文是有關顳葉損傷的問題，而此前在這方面對人的研究很少。當時為人所知的是克呂弗(Klüver)和布西(Bucy)在1937年所發(fā)現(xiàn)的雙側切除猴顳葉后表現(xiàn)出來的“精神盲”，這些猴子行動自如，但是不再能識別對象，隨便碰到什么東西都要塞到嘴里去，因此她有理由期望在對病人作了顳葉切除之后也會表現(xiàn)出視覺缺陷。但是對病人一般都只做單側切除，因此不大容易看到明顯的變化。她想對病人在術前和術后進行對照研究，但是由于她在城市另一頭的蒙特利爾大學還有教學任務，而彭菲爾德做手術的時間又很不規(guī)律，常常到最后一分鐘才決定做哪個人，她在兩地疲于奔命就可想而知了。不過到1952年，她已積累了論文所需要的足夠數(shù)據(jù)。她發(fā)現(xiàn)術前病人在識別圖形方面就略有困難，而術后則大大加重了，而且切除右側顳葉的后果更為明顯。

當她開始論文寫作時，她發(fā)現(xiàn)還有些問題需要進一步研究。例如她曾經注意到左側顳葉損傷的病人常常抱怨記性不好，而且這種缺陷總是和語言有關，例如忘了聽到或讀過的東西。這就迫使她不管愿意不愿意都需要研究記憶問題。

按照原來的計劃，她可以在1952年取得博士學位后重返蒙特利爾大學，并得到一個終生教職。當她告訴赫布她打算放棄這一職位而繼續(xù)研究彭菲爾德的病人時，赫布直率地說她一定是瘋了，因為那時經濟很不景氣，要找一個穩(wěn)定的工作并非那么容易，而且據(jù)他的觀察，“沒有一位心理學家能夠在MNI待得長”。但是當他看到她意志已定時，他還是答應給她一年博士后的經費支持。出乎她的意料，一年還沒有到，彭菲爾德告訴她：“您一定得到我們這兒來，我們需要您?！泵谞柤{真不敢相信偉大的彭菲爾德會說出“我們需要您”這樣的話。他給了她一間辦公室，這樣她可以更容易地和病人交往，還給她開了一筆小的薪金。這使她看到了神經心理學在MNI還是有前途的，而且這時又有兩名病人在做了單側前顳葉切除后有了嚴重的記憶喪失。

圖2 海馬是位于大腦半球耳朵上方的顳葉皮層內側面的一個形狀類似于海洋動物海馬的結構(圖中藍色部分)

彭菲爾德在早期只切除顳葉前部，但是往往還是控制不了癲癇發(fā)作，因此后來不得不做第二次手術。當時彭菲爾德之所以不輕易觸及顳葉內側面的海馬(圖2)等結構，這倒并不是因為他已經認識到了海馬對記憶的重要性，而只是因為他覺得這個美麗的大結構一定有什么重要的功能，在可以不要觸及它的時候，還是盡量不要觸及它吧。但是有一位文獻上稱為P. B.的病人，切除前顳葉后癲癇依然要經常發(fā)作，因此不得不對他做第二次手術。在手術前米爾納對他的智力和記憶等各方面都進行了測試，結果表明除了癲癇發(fā)作之外，其他一切正常。這次手術中他們切除了他左顳葉的內側面，結果病人產生了嚴重的、永久性的短時記憶喪失，而其他認知能力則沒有受到多大影響。他只要注意力一轉移，就對剛剛做過的事茫然無知，同時對術前幾個月內發(fā)生的事也毫無記憶。他對醫(yī)生抱怨說：“您們這些人都對我的記憶動了些什么手腳呀？”這是她第一次接觸到失憶癥的問題。彭菲爾德當然對此深為憂慮，不過也有同事安慰他們說，這也許是個原因不清的特例。但是接下來另一位病人F. C.在切除了包括海馬、前海馬和旁海馬回等的左內側顳葉之后也表現(xiàn)出類似的失憶癥癥狀，這就不能再用這樣的話來搪塞了。為什么以前的許多病人在作了單側顳葉切除之后并沒有表現(xiàn)出這樣嚴重的失憶癥，而這兩個病人則如此嚴重呢？他們認為很可能是這兩位病人對側半球的內側顳葉本來就有沒有檢測出來的萎縮性損傷，因此當彭菲爾德切除了左半球大部分的海馬和旁海馬回實際上就等于是剝奪了病人的雙側海馬功能。他們特別強調了海馬在其中所起的作用是由于對P. B.的手術分了兩個階段，而只有在第二階段切除了顳葉的內側面，記憶問題才明顯地暴露出來。他們的這一假設只有在9年后當P. B.過世之后作尸檢才得到了最后的證實。

1955年他們在美國神經病學會會議上對這兩個病例做了報告。美國康涅狄格州的一位神經外科醫(yī)生斯科維爾(William Scoville)讀到他們的摘要后立刻打電話給彭菲爾德，告訴他說他的一位名叫H. M.的病人在作了雙側內側顳葉切除，而且也只切除了這些部位之后也出現(xiàn)了類似的記憶問題。他邀請米爾納到他那兒去共同研究H. M.以及其他類似的病人。

圖3 亨利·莫萊遜(H. M.)。在他自己的記憶中他永遠是這個樣子

圖4 H. M.的腦(左圖)中被切除的部分(暗紅色)和正常腦(右圖)相應部位的比較(上圖是三維腦的仰視圖，而下圖則是在上圖橫直線標注處垂直于底面上切所得的切面圖)

失憶癥病人H. M.

1953年斯科維爾對一位時年27歲的癲癇病人H. M. (圖3)作了雙側顳葉切除(圖4)。H. M.原來是一位在裝配線上工作的工人，由于癲癇經常發(fā)作以致無法工作甚至正常生活，藥石無效。無奈之下，只能動了手術。術后癲癇是控制住了，但是付出代價之高卻是斯科維爾始料之所不及的。就在術后的最初幾天里，H. M.就明顯地表現(xiàn)出短時記憶缺損。他記不住是否吃過早飯，在醫(yī)院里老迷路，除了斯科維爾醫(yī)生之外，他對誰都認不出(斯科維爾醫(yī)生已經為他看病多年)。他對術前3年內的往事也都已如過眼云煙，但是對比這更早以前的往事卻都還記得。他說話得體，待人接物也沒有什么問題。

1955年米爾納首次見到H. M.，發(fā)現(xiàn)他的情況一如彭菲爾德的那兩個病人，不過情況更為嚴重。他的智商沒有問題，甚至比術前還高了十幾分，這可能是因為他不再發(fā)作癲癇，也減少了用藥。如果讓他不斷復誦584這個數(shù)字，他可以記住15分鐘沒有問題，但是只要一打岔，他就連要他記某個數(shù)字這回事都已杳如黃鶴了。這說明他還有即時記憶，但是不能把這個記憶轉化為長時記憶。[3]

米爾納盡管追蹤研究了他近50年，但是他還是不知道她是誰，所以當米爾納去看他時，不得不每次都要自我介紹一番。對于他的情況米爾納總結說：“他不能學習一丁點兒新知識，他生活在過去小時候的世界里。你可以說他的個人歷史停止在了動手術的那個時間點上了。”這說明他雖然依然有關于自己的經歷和知識的短時記憶，但是他不能把短時記憶轉換成長時記憶。為了讓讀者有更直觀的印象，下面我們照抄米爾納和他之間的一段對話：

“通常每天您都干些什么呀？”

“哎呀，這正是我回答不了的，我記不住事?！?/p>

“嗯，那么現(xiàn)在的美國總統(tǒng)是誰呀？”

“我答不了，我一點都記不住?！?/p>

“總統(tǒng)是男的還是女的？”

“我想是位男士吧?！?/p>

“他的第一個字母是G. B.(指喬治·布什——筆者注)，這能幫你想起點什么嗎？”

“沒用，還是想不起來。”

“你知道你昨天都做了些什么嗎？”

“不，我不知道?！?/p>

“那么今天早上你做些什么呀？”

“我連這個也記不住?！?/p>

“你能告訴我今天你午餐都吃了些什么嗎？”

“老實告訴你，我真的不知道?！?/p>

“1929年發(fā)生了什么大事？”

“股市大崩盤?！?/p>

“沒錯。”

在米爾納第二次去見H. M.的時候，她讓他做一個練習，就是給他一張上面畫有一顆五角星的圖片，五角星的邊由相隔很近的兩條線組成，他的任務是拿筆在這兩條線之間把五角星描一遍。問題的困難之處是他在描的時候既不許直接看圖，也不許看自己的手，而是只許看放在紙邊上的一面鏡子里的像。這對誰都不是一個容易的任務，但是H. M.在經過幾次練習以后卻越做越好，雖然他并不記得他曾經做過練習(圖5)。這一事實讓米爾納大為驚奇。這說明腦中有幾個不同的記憶系統(tǒng)。海馬主管的是把情景或是知識這樣能用言語表達的短時記憶轉化為長時記憶，而不是把像騎車、游泳這樣只能意會、不能言傳的技巧轉化為長時記憶。

后來還發(fā)現(xiàn)H. M.也能學會看碎塊圖。所謂碎塊圖，就是一張初看起來只有許多碎塊而沒有什么有意義的對象的圖，但是只要有人指明以后就能看到其中的一些碎塊組織成了一個有意義的對象(圖6)，并且一旦認出，以后任何時候一看就能認出。H. M.也有這一能力，但是他根本沒有別人指導過他的印象，甚至聲稱他以前從來也沒有見過這幅圖。

光輝的榜樣

除了記憶研究之外，米爾納還對大腦兩半球的特異化和額葉功能進行了廣泛而深入的研究，由于篇幅所限，我們在這里只能割愛。

米爾納在她自傳的最后寫道：“回顧過去50年，我好像一直運氣很好，我總在恰當?shù)臅r候出現(xiàn)在恰當?shù)牡胤?，另一方面，我又對目標非常?zhí)著，而不為面臨的艱難困苦所嚇倒，就像我在MNI初期所經常遇到的情況那樣。我也得益于我的好奇心，正是好奇心使我總想深入到吸引我眼球的表面現(xiàn)象的深處，一直到現(xiàn)在依然如此?！盵2]這可以說是她對自己的很公正的評介。她在另一場合說道：“從我的本性來說，我是一個很好的觀察者。我會在某個病人身上發(fā)現(xiàn)某種怪事，并且會想：‘這非常有意思，病人為什么會是這個樣子呢？’然后我就力圖進一步找出其原因，并用科學的方法加以檢驗?！痹谝淮未鹩浾哧P于“您要求您的研究生有些什么品質？”的問題時，她的答復是：“他們必須要有很強的好奇心?！麄儗茖W必須不抱任何不切實際的幻想。他們不要幻想每年甚或每個月都會做出重大的發(fā)現(xiàn)。在任何工作中都會有許多平凡的日常工作?！绻悴欢苏龖B(tài)度的話，這會顯得非?？菰?。”[4]

在攀登科學高峰的崎嶇路徑上，運氣和機遇常常也會起很大的作用，但是有的人抓住了機遇，百折不回向上攀登，終于到達了光輝的頂點，也有人像手抓水銀那樣讓機遇溜走，或者一遇困難就打退堂鼓，蹉跎終生。米爾納無疑屬于前者。英國生物學家貝弗里奇說道：“也許，對于研究人員來說，最基本的兩個品格是對科學的熱愛和難以滿足的好奇心。”米爾納正是以她的事跡為這一論述做了最好的注解。

(2014年9月30日收稿)

[1] KANDEL E R. In search of memory: the emergence of a new science of mind [M]. New York: W. W. Norton & Company, 2006.

[2] MILNER B. Brenda Milner [M]//Squire L R (ed). The History of Neuroscience in Autobiography. San Diego: Academic Press, 1998, 2: 276-305.

[3] SCOVILLE W B, MILNER B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions [J]. Journal Neurology Neurosurgery Psychiatry, 1957, 20: 11-21.

[4] XIA C. Understanding the human brain: a lifetime of dedicated pursuit. Interview with Dr. Brenda Milner [J]. McGill Journal of Medicine, 2006, 9(2): 165-172.

Brenda Milner: the pioneer of exploring the mystery of memory

GU Fan-ji
Emeritus Professor, School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200433, China

English Canadian neuropsychologist Brenda Milner (1918—) graduated in Cambridge, and got her Ph. D. and Sc. D. from McGill University and Cambridge University, respectively. She has taught in McGill University since 1952. She is a member of Royal Society of London, and She won the National Academy of Sciences Award in Neurosciences in 2004 for her seminal investigations of the role of the temporal lobes and other brain regions in learning, memory, and language. In May 2014, she shared Kavli Prize in neurosciences with 2014 English Nobel Laureate John O’Keefe and American neurologist Marcus Raichle. Her strong curiosity in science and tenacity of purpose not to be discouraged when the going got rough has inspired others to follow her example in researches.

memory, amnesia, hippocampus, long-term memory, short-term memory

(編輯：沈美芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2014.06.012