汪云九

研究員，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所腦與認(rèn)知科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100101

身在何處
——2014年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)介紹

汪云九

研究員，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所腦與認(rèn)知科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100101

位置細(xì)胞；柵格細(xì)胞；動(dòng)物返巢行為

首先簡(jiǎn)要介紹2014年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)三位獲獎(jiǎng)?wù)?John M. O’Keefe，Edvard I. Moser 和 May-Britt Moser)的學(xué)術(shù)生涯。然后詳細(xì)介紹他們獲獎(jiǎng)的主要成就：O’keefe教授在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)鼠海馬上神經(jīng)細(xì)胞對(duì)動(dòng)物所處的位置敏感，因此命名為位置細(xì)胞；而后Moser夫婦在鼠腦的內(nèi)嗅皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)柵格細(xì)胞，它的感受野呈現(xiàn)有規(guī)律的三角形網(wǎng)格覆蓋整個(gè)環(huán)境，從而認(rèn)為這些細(xì)胞組織成動(dòng)物導(dǎo)航系統(tǒng)的神經(jīng)機(jī)制具有可能性。最后指出，由于腦科學(xué)研究的復(fù)雜性，這些研究工作僅是動(dòng)物導(dǎo)航行為探究中的重大突破，離開徹底解決這個(gè)問題尚有距離。

春暖花開，成千上萬只蜜蜂飛離窠巢到數(shù)百米外去采集花粉，然后帶著滿載的花粉正確無誤地返回蜂窠；秋風(fēng)蕭瑟，燕子到南方去度過寒冬，到來年春天又飛越數(shù)千公里可能仍舊回到原先的房東家，修補(bǔ)鳥巢生兒育女；信鴿能飛越數(shù)千公里傳送信息，然后回到原地；……。自古以來人們驚嘆于這些動(dòng)物的神奇能力，科學(xué)家也一直努力探索其中的奧秘。

1 獲獎(jiǎng)?wù)吆?jiǎn)歷

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的工作，為揭示動(dòng)物的返巢奧秘作出了突破性貢獻(xiàn)！這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)授予三位科學(xué)家：John M. O’Keefe，Edvard I.Moser 和 May-Britt Moser(圖1)。其中O’Keefe是英美雙藉科學(xué)家，現(xiàn)在倫敦大學(xué)學(xué)院(University College of London)工作，他是一位謙和的長(zhǎng)者，1939年生辰，曾指導(dǎo)過后兩位得獎(jiǎng)?wù)叩牟┦亢蠊ぷ?。O’Keefe先在紐約城市大學(xué)獲學(xué)士學(xué)位，而后到加拿大麥吉爾大學(xué)(McGill University)在Ronald Melzack(1929—) 指導(dǎo)下攻讀生理心理學(xué)博士學(xué)位。該大學(xué)之心理學(xué)系主任是Donald O.Hebb，而Hebb是大名鼎鼎的神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)律的提出者，該學(xué)習(xí)律后來成為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)算法的理論基礎(chǔ)。O’Keefe獲博士學(xué)位后，又到英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院讀博士后，并于1983年留校擔(dān)任認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)教授，現(xiàn)任倫敦大學(xué)學(xué)院神經(jīng)回路和行為中心主任。后兩位科學(xué)家Edvard Moser 和May-Britt Moser是一對(duì)挪威夫婦，今年五十一二的年齡，他們雖是中學(xué)同學(xué)，但并不相識(shí)，直到1983年在奧斯陸大學(xué)才相識(shí)。他們有相同的興趣和愛好，1995年在奧斯陸大學(xué)獲神經(jīng)生理學(xué)博士，而后到英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的O’Keefe實(shí)驗(yàn)室作訪問學(xué)者。1996年他們幸運(yùn)地接受挪威科技大學(xué)提供的副教授職位，雖然該校所在的特隆赫姆(Trondheim)遠(yuǎn)離國(guó)際上著名的研究中心，但是它能同時(shí)提供兩個(gè)職位來實(shí)現(xiàn)他們的共同理想，因此他們毅然決定去赴任。他們一到特隆赫姆就忙著建立實(shí)驗(yàn)室和飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的場(chǎng)所，幾年后獲得歐共體和挪威研究委員會(huì)的巨額經(jīng)費(fèi)資助，他們的研究工作就是得益于這些經(jīng)費(fèi)的支持。1998年他們被挪威科技大學(xué)系統(tǒng)神經(jīng)科學(xué)系Karli研究所聘為教授，現(xiàn)為該研究所主任；2000年May-Britt Moser被聘為教授，現(xiàn)為特隆赫姆計(jì)算神經(jīng)科學(xué)研究中心主任。

圖1 2014年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)撸?a)N. O’Keefe(圖片來自http://en.wikipedia.org/wiki)； (b) Moser夫婦(圖片來自http://www.ibtimes.com)

2 位置細(xì)胞和柵格細(xì)胞

按照人們的日常經(jīng)驗(yàn)，要尋路回家最好找地標(biāo)參照物。如果航行在茫茫的大?；蚧氖彽纳衬?，沒有明顯的參照物，就只好用起始點(diǎn)、行進(jìn)速度和方向計(jì)算出所在位置。這就是所謂的路徑積分方法(path integration)[1]?？茖W(xué)家認(rèn)為哺乳動(dòng)物和許多其他種類的動(dòng)物都有這種返巢能力。關(guān)于路徑積分的假設(shè)和理論思考已有100多年歷史，哲學(xué)家康德和生物學(xué)家達(dá)爾文都有過這種猜測(cè)，但一直沒有確鑿的證據(jù)證明動(dòng)物和人的神經(jīng)系統(tǒng)有這種計(jì)算能力和機(jī)制。今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的工作，是這奧秘探索中的重大突破。這項(xiàng)工作的原創(chuàng)性研究始于20世紀(jì)60年代O’Keefe等人對(duì)鼠的深入實(shí)驗(yàn)研究。最初的工作發(fā)表在1971年的《Brain Research》期刊上[2]，文章首次報(bào)道鼠海馬中發(fā)現(xiàn)存在對(duì)位置敏感的神經(jīng)元，即位置細(xì)胞(place cell，PC)。海馬是大腦深處的一個(gè)部位(圖2)，其功能負(fù)責(zé)把感覺信息轉(zhuǎn)入長(zhǎng)期記憶。他們當(dāng)時(shí)使用微電極技術(shù)，把電極植入鼠的腦中，記錄單個(gè)細(xì)胞的放電活動(dòng)，從而觀察動(dòng)物自由行動(dòng)時(shí)這個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)。

圖2 大腦中海馬的形態(tài)和位置

O’Keefe等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鼠處于活動(dòng)空間的某一特定區(qū)域時(shí)，海馬中一些錐體細(xì)胞強(qiáng)烈放電，最大放電頻率達(dá)到幾十赫茲，而在其他區(qū)域很少或者幾乎沒有發(fā)放。這類發(fā)放活動(dòng)強(qiáng)烈依賴于動(dòng)物位置的細(xì)胞，對(duì)應(yīng)的局部空間區(qū)域被稱作位置細(xì)胞的位置野(place fi eld)(圖3)。海馬位置細(xì)胞可能是海馬中的錐體細(xì)胞，也可能是齒狀回的部分顆粒細(xì)胞。一個(gè)位置細(xì)胞可能具有一個(gè)或多于一個(gè)的位置野，不同位置細(xì)胞的位置野大小和形狀各異，尺度一般在20～50 cm之間。位置野非常穩(wěn)定，動(dòng)物多次進(jìn)入同一個(gè)熟悉環(huán)境時(shí)，位置野的分布保持高度一致；而當(dāng)動(dòng)物進(jìn)入另一新環(huán)境時(shí)，海馬位置細(xì)胞集群立刻更新，位置野分布亦隨之改變，這種轉(zhuǎn)變瞬間完成。位置細(xì)胞的發(fā)放率在位置野中心達(dá)到最大，而在動(dòng)物剛進(jìn)入或離開位置野時(shí)，平均發(fā)放率相應(yīng)地呈逐漸上升或逐漸下降的趨勢(shì)。另外，位置細(xì)胞還具有一個(gè)奇特的性質(zhì)，即放電脈沖相對(duì)海馬的θ節(jié)律的位相逐漸前移。穿越一個(gè)完整位置野伴隨的位相前移總量正好達(dá)到2π，可以看出電脈沖相對(duì)海馬θ節(jié)律的位相編碼了動(dòng)物在位置野內(nèi)的相對(duì)位置。

圖3 海馬位置細(xì)胞的發(fā)放率和時(shí)間雙重編碼[3]：(a) 大鼠沿一條直跑道從左向右移動(dòng)；(b)一個(gè)海馬細(xì)胞的位置野或發(fā)放野，偽彩色表示發(fā)放頻率大小，紅色表示發(fā)放最大；(c) EEG節(jié)律(黑色曲線)和位置細(xì)胞峰電位(紅色豎條)的關(guān)系

路徑積分不僅需要位置信息，也必須接受方向信息信號(hào)。幸運(yùn)的是，這個(gè)證據(jù)不久便被找到，1984年Ranck在海馬鄰區(qū)的下腳復(fù)合體中(postsubiculum)發(fā)現(xiàn)了頭朝向細(xì)胞(head direction cell，HDC)。頭朝向細(xì)胞對(duì)動(dòng)物頭的朝向非常敏感，當(dāng)頭轉(zhuǎn)向其最優(yōu)方向時(shí)頭朝向細(xì)胞發(fā)放，與動(dòng)物的位置和當(dāng)前行為狀態(tài)無關(guān)(圖4)。隨后的一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)頭朝向細(xì)胞廣泛存在于多個(gè)腦區(qū)。

圖4 一個(gè)典型的頭朝向細(xì)胞的發(fā)放頻率與動(dòng)物頭朝向的關(guān)系[4](縱坐標(biāo)為發(fā)放頻率，橫坐標(biāo)為頭朝向的角度)

更令人鼓舞的是2005年《Nature》雜志發(fā)表了挪威科學(xué)家Moser夫婦領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的最新成果，他們?cè)趦?nèi)嗅皮層淺層(layer II of the dorsocaudal medial entorhinal cotex，內(nèi)嗅皮層位于海馬近旁)找到了被叫做“柵格細(xì)胞”(grid cell，GC)的神經(jīng)元。他們的工作也是使用微電極技術(shù)植入鼠腦中，鼠可以在實(shí)驗(yàn)箱子內(nèi)自由行動(dòng)。實(shí)驗(yàn)箱子相當(dāng)寬大，一種方形箱子長(zhǎng)寬各1 m，高50 cm，還備有不同形狀的箱子，如圓柱形箱子等，以觀察不同形狀對(duì)動(dòng)物行為的影響。箱子壁上安置一標(biāo)志物，供動(dòng)物定位參考。四壁可以涂上各種顏色，考察不同顏色對(duì)動(dòng)物行為的影響。頂上安裝一照明燈，可控制其開關(guān)。實(shí)驗(yàn)時(shí)在地板上撒下食物，例如鼠愛吃的巧克力，讓鼠在箱子內(nèi)覓食，隨意行走。儀器設(shè)備可以記錄下鼠的行走路徑，同時(shí)記錄鼠腦中神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)放情況。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看出鼠在某個(gè)地點(diǎn)時(shí)這個(gè)細(xì)胞的反應(yīng)情況。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有點(diǎn)雜亂無章，必須經(jīng)過數(shù)學(xué)處理才能看到清晰結(jié)果，幸好E. Moser在念大學(xué)時(shí)拿過三個(gè)學(xué)位——心理學(xué)、數(shù)學(xué)及統(tǒng)計(jì)、神經(jīng)生物學(xué)，所以他有足夠的能力處理數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)結(jié)果清晰地表示，動(dòng)物走到地板上的某些點(diǎn)時(shí)有強(qiáng)烈的發(fā)放，這些點(diǎn)正好形成正三角形的頂點(diǎn)(圖5)。只要是正三角形可以延伸到的地方，柵格細(xì)胞準(zhǔn)確無誤地在其頂點(diǎn)發(fā)放。相鄰柵格細(xì)胞的三角形網(wǎng)格的朝向和網(wǎng)格間距相同，但發(fā)放野位置略有不同。一小群解剖上靠近的柵格細(xì)胞的發(fā)放野可以覆蓋整個(gè)空間，好似內(nèi)嗅皮層中存在一副外部世界的空間地圖。柵格細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)無疑是對(duì)哺乳動(dòng)物基于“認(rèn)知地圖”(cognitive map)進(jìn)行路徑積分這一理論假設(shè)的重要支持。該項(xiàng)工作發(fā)表后，由于柵格細(xì)胞發(fā)放野中興奮點(diǎn)的極其規(guī)律性的分布，引起許多計(jì)算神經(jīng)科學(xué)家聯(lián)想翩翩。海馬神經(jīng)細(xì)胞接受內(nèi)嗅皮層神經(jīng)細(xì)胞的輸出，應(yīng)該說是它們的上層組織，而內(nèi)嗅皮層細(xì)胞的感受野呈現(xiàn)周期性網(wǎng)格狀的分布，使人容易聯(lián)想到傅里葉變換中的基函數(shù)(正弦函數(shù)或余弦函數(shù))，從而猜測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)處理信息的過程類似光學(xué)全息過程。不少理論神經(jīng)科學(xué)家提出多個(gè)模型，解釋內(nèi)嗅皮層與海馬之間的信息處理過程。

圖5 內(nèi)嗅皮質(zhì)上的柵格細(xì)胞的發(fā)放野形成有規(guī)律的三角形網(wǎng)格結(jié)構(gòu)[5]：(a) 在內(nèi)嗅皮質(zhì)上柵格細(xì)胞的記錄位置(用紅色斑表示)；(b) 左側(cè)圖是大鼠移動(dòng)軌跡(黑色)和柵格細(xì)胞峰電位發(fā)放的位置(紅色)，右側(cè)圖是經(jīng)過數(shù)據(jù)處理后的發(fā)放圖，用偽彩色表達(dá)，紅色表示最大發(fā)放

三種與認(rèn)知地圖相關(guān)的細(xì)胞中位置細(xì)胞研究得最為深入。實(shí)驗(yàn)表明位置細(xì)胞在位置野的形成過程并不絕對(duì)依賴于視覺，即使在完全黑暗的條件下，位置細(xì)胞的位置野依然存在。位置野形成主要受幾個(gè)因素的影響：前庭系統(tǒng)及本體感覺系統(tǒng)活動(dòng)和視覺信息輸入。前庭及本體感覺系統(tǒng)是提供有關(guān)動(dòng)物自身運(yùn)動(dòng)和平衡感的系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)在黑暗中當(dāng)動(dòng)物所處的圓柱形小室緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)90°后(低于前庭系統(tǒng)激活閾值)，位置野分布也作相似旋轉(zhuǎn)；而在小室快速轉(zhuǎn)動(dòng)且其他條件不變的情況下，位置細(xì)胞的位置野保持與外部絕對(duì)坐標(biāo)系相同取向。前者結(jié)果說明在無視覺參考標(biāo)志物的情況下，動(dòng)物如果沒有感覺到慢的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，位置野相對(duì)圓柱形小室不變，相對(duì)外部絕對(duì)坐標(biāo)系發(fā)生運(yùn)動(dòng)；而當(dāng)動(dòng)物對(duì)快速轉(zhuǎn)動(dòng)感知時(shí)，前庭系統(tǒng)激活給海馬方向的信息刺激，位置野以外部絕對(duì)坐標(biāo)系為基準(zhǔn)進(jìn)行“校準(zhǔn)”。

為了探討視覺影響，圓柱形小室的墻壁裝上提示板。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，開燈條件下位置細(xì)胞的位置野隨著小室的轉(zhuǎn)動(dòng)而轉(zhuǎn)過相同角度。這個(gè)結(jié)果說明在視覺信息輸入占主導(dǎo)的情況下，位置野以視覺標(biāo)志物為基準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)。類似的關(guān)于視覺線索對(duì)位置野的具體影響的研究有很多，例如：知道了黑暗不影響位置細(xì)胞發(fā)放，人們還希望弄清楚從來沒有視覺經(jīng)驗(yàn)的動(dòng)物是否會(huì)有位置相關(guān)的發(fā)放活動(dòng)。1998年P(guān)oucet等研究人員專門針對(duì)這個(gè)問題展開一項(xiàng)研究，他們選用出生后即失明的大鼠，記錄在動(dòng)物自由移動(dòng)過程中海馬細(xì)胞的活動(dòng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，失明大鼠的位置細(xì)胞發(fā)放與正常視覺動(dòng)物的非常相似，只是失明動(dòng)物位置細(xì)胞在位置野的發(fā)放率顯著低于對(duì)照組，低發(fā)放率可能由視覺輸入缺失引起。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，在探索的過程中先天失明鼠會(huì)更加頻繁地接觸置于實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地中的地形標(biāo)記物。這說明在視覺線索不存在的情況下，對(duì)連續(xù)運(yùn)動(dòng)路徑積分所產(chǎn)生的積累誤差，先天失明鼠可以通過不斷觸摸所處空間的固定物體(甚至嗅覺)加以矯正。

有意思的是，與位置細(xì)胞相似，頭朝向細(xì)胞不完全由感覺信息輸入所驅(qū)動(dòng)，也不完全獨(dú)立于感覺信息。頭朝向細(xì)胞強(qiáng)烈依賴于前庭系統(tǒng)，特別是對(duì)頭轉(zhuǎn)動(dòng)響應(yīng)的內(nèi)耳半規(guī)管，因此頭朝向細(xì)胞的發(fā)放并不完全依賴于視覺信息的輸入。在一個(gè)只允許大鼠看到周圍墻壁的實(shí)驗(yàn)小環(huán)境內(nèi)，如果將墻壁上的白色提示板轉(zhuǎn)動(dòng)一定角度(轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)將大鼠移出，使它看不到轉(zhuǎn)動(dòng)過程)，則發(fā)現(xiàn)頭朝向細(xì)胞的最優(yōu)朝向也隨之轉(zhuǎn)動(dòng)相應(yīng)角度，但與白板的相對(duì)朝向關(guān)系保持不變。當(dāng)白色提示板又轉(zhuǎn)回以前的位置后，頭朝向細(xì)胞的最優(yōu)朝向也回到以前的相對(duì)關(guān)系。說明顯著的視覺標(biāo)志對(duì)頭朝向細(xì)胞的最優(yōu)朝向起校準(zhǔn)作用，靜態(tài)環(huán)境背景及地磁提示的方向信息被強(qiáng)大的視覺輸入掩蓋。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，即使在動(dòng)物不知道的情況下徹底去掉墻壁提示板，也不影響頭朝向細(xì)胞的發(fā)放，只是大部分細(xì)胞的最優(yōu)朝向與有提示板存在時(shí)比較至少轉(zhuǎn)動(dòng)了30°。當(dāng)在動(dòng)物看到的情況下重新放入墻壁提示板后，頭朝向細(xì)胞最優(yōu)朝向又恢復(fù)到以前的角度。甚至當(dāng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境完全黑暗或動(dòng)物被蒙上眼睛后，頭朝向細(xì)胞的發(fā)放也基本不受影響，只不過最優(yōu)朝向與睜眼時(shí)有一定的偏差。

當(dāng)動(dòng)物首次進(jìn)入一個(gè)新環(huán)境時(shí)，頭朝向細(xì)胞或朝向系統(tǒng)的“校準(zhǔn)”是隨機(jī)和任意的。經(jīng)過最初幾分鐘的探究行動(dòng)，動(dòng)物學(xué)會(huì)把視野中的標(biāo)志物和方向聯(lián)系起來；日后再次回到該環(huán)境時(shí)，動(dòng)物依靠記憶校準(zhǔn)頭朝向系統(tǒng)。

與位置細(xì)胞和頭朝向細(xì)胞相似，柵格細(xì)胞的網(wǎng)格狀發(fā)放野也受視覺信息調(diào)控，但并不完全依賴于視覺。當(dāng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境完全黑暗后，雖然大多數(shù)柵格細(xì)胞的網(wǎng)格狀發(fā)放野的發(fā)放率有所降低，并且發(fā)放野對(duì)應(yīng)的空間位置發(fā)生位移，但網(wǎng)格狀發(fā)放野仍然存在，說明這些柵格本身是獨(dú)立于外界視覺線索的。如果實(shí)驗(yàn)小環(huán)境墻壁上的提示板轉(zhuǎn)動(dòng)90°，柵格細(xì)胞的網(wǎng)格狀發(fā)放野的朝向也隨之轉(zhuǎn)過相似角度；當(dāng)提示板轉(zhuǎn)回到以前位置時(shí)，網(wǎng)格狀發(fā)放野朝向也復(fù)原。

總之，視覺信息不是引起位置細(xì)胞、頭朝向細(xì)胞和柵格細(xì)胞空間相關(guān)發(fā)放活動(dòng)的根本因素，但視覺信息是這些細(xì)胞編碼的方向和位置信息相對(duì)外部環(huán)境進(jìn)行校準(zhǔn)的關(guān)鍵。利用視覺的基本校準(zhǔn)功能，動(dòng)物可以更加有效地“使用”認(rèn)知地圖探索空間。

3 研究工作總結(jié)

Moser夫婦及同事在2008年發(fā)表一篇評(píng)論性文章[6]，對(duì)動(dòng)物還巢行為中神經(jīng)機(jī)制研究工作的200余篇論文進(jìn)行總結(jié)和評(píng)論?，F(xiàn)把要點(diǎn)簡(jiǎn)述如下。

三四十年的一系列重要工作以清晰的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持鼠是基于認(rèn)知地圖或“外部空間地圖”導(dǎo)航的理論假設(shè)，而且指出，以前被認(rèn)為由海馬承擔(dān)的空間計(jì)算功能其實(shí)可能由內(nèi)嗅皮層完成，即海馬和內(nèi)嗅皮層聯(lián)合回路是認(rèn)知地圖的神經(jīng)基礎(chǔ)，負(fù)責(zé)導(dǎo)航的分布式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)回路的中心。從信息傳遞角度，解剖上發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層位于海馬上游，是海馬的主要傳入纖維。內(nèi)嗅皮層的第二層投射到海馬的齒狀回和CA3區(qū)，第三層投射至CA1和下托。

柵格細(xì)胞有一種周期性的放電場(chǎng)，這個(gè)場(chǎng)把整個(gè)環(huán)境用有規(guī)律的三角形網(wǎng)格覆蓋。

路徑積分過程中所需的速度和方向信號(hào)可能是發(fā)生在神經(jīng)群體水平，或者在單細(xì)胞水平用時(shí)間振蕩的干涉過程實(shí)現(xiàn)。

海馬上的位置細(xì)胞可能是內(nèi)嗅皮層上的柵格細(xì)胞聚合而成，這些柵格細(xì)胞有著一組不同的空間尺度，這個(gè)過程類似于傅里葉變換。

位置細(xì)胞參與了一些高級(jí)正交的環(huán)境特異性表達(dá)，位置細(xì)胞發(fā)放中θ相位變化是系統(tǒng)表達(dá)中的可能機(jī)制。

總而言之，我們可以設(shè)想大鼠的覓食和返巢過程在它的腦神經(jīng)中是這樣進(jìn)行的：t1時(shí)刻大鼠到A點(diǎn)，引起海馬中某個(gè)位置細(xì)胞PC(A)有強(qiáng)烈發(fā)放，某個(gè)頭向細(xì)胞HDC(A)也有強(qiáng)烈發(fā)放，內(nèi)嗅皮質(zhì)上某個(gè)柵格細(xì)胞GC(A)也強(qiáng)烈發(fā)放。t2時(shí)刻當(dāng)鼠行走到B點(diǎn)時(shí)，在海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)的位置細(xì)胞PC(B)、頭朝向細(xì)胞HDC(B)和柵格細(xì)胞GC(B)都有強(qiáng)烈發(fā)放，……隨著鼠的連續(xù)行走，在它的海馬和內(nèi)嗅皮層，留下一系列興奮細(xì)胞的痕跡，這條痕跡存儲(chǔ)起來變成它的認(rèn)知地圖，可供它還巢時(shí)使用。

4 任重道遠(yuǎn)

Moser等2008年發(fā)表的這篇評(píng)論文章中還指出，在這個(gè)研究方向上仍有多個(gè)方面的問題需要探索。例如：在發(fā)育過程中，位置細(xì)胞、柵格細(xì)胞如何形成？又是如何更新的？成年鼠腦中這些細(xì)胞如何保持學(xué)習(xí)過程中的可塑性？路徑積分理論中細(xì)胞機(jī)制和網(wǎng)絡(luò)機(jī)制是什么？?jī)?nèi)嗅皮質(zhì)是如何組織起來的？認(rèn)知圖是模塊化的還是連續(xù)型的？它與腦的其他部位如何相互作用的？位置細(xì)胞發(fā)放中的相位信息如何形成？?jī)?nèi)嗅皮質(zhì)側(cè)面部位的功能是什么？它對(duì)海馬的空間表達(dá)有何貢獻(xiàn)？海馬的記憶如何影響新皮質(zhì)記憶的形成？海馬和內(nèi)嗅皮層上的認(rèn)知地圖如何與皮層系統(tǒng)相互作用？這些問題的解決都需要細(xì)致和踏實(shí)的研究工作，而且還需持之以恒的努力。

本項(xiàng)得獎(jiǎng)工作，屬于腦科學(xué)的研究領(lǐng)域。腦科學(xué)應(yīng)當(dāng)說是生理學(xué)中發(fā)展較晚的一個(gè)分支，其中的每個(gè)點(diǎn)滴進(jìn)步，都來之不易，進(jìn)展艱難而緩慢。100年前，西班牙科學(xué)家Roman Y. Cajal利用意大利解剖學(xué)家C. Golgi發(fā)明的一種染色方法，發(fā)現(xiàn)腦組織不是像肉眼觀察到的蛋白凍那樣均勻的一團(tuán)漿糊，而是由一個(gè)個(gè)分離的形態(tài)各異、大小不同的神經(jīng)細(xì)胞組成的，從而創(chuàng)立了腦的神經(jīng)元學(xué)說，奠定了腦科學(xué)的基礎(chǔ)。他們兩人為此榮獲1906年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。近百年來，腦科學(xué)依仗物理技術(shù)的發(fā)展，取得突飛猛進(jìn)的發(fā)展，但是在感知覺、學(xué)習(xí)記憶等腦的重要功能方面，沒有一個(gè)問題得到徹底解決。例如，嬰兒出生后三個(gè)月就會(huì)認(rèn)識(shí)母親的面孔，無需父母的教練。這個(gè)神奇功能至今沒有徹底搞清。雖然歷年來有好幾位科學(xué)家在視覺研究方面獲得諾貝爾獎(jiǎng)，如Hartline、 Hubel和 Wiesel 等，理論觀點(diǎn)也層出不窮，從群魔理論、老祖母細(xì)胞學(xué)說、稀疏編碼等不一而足，但無一能全面解釋人的圖像識(shí)別能力。今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也是如此，在鼠的還返巢行為的研究上有所突破，如果更擴(kuò)大一些考慮別的動(dòng)物，如蜜蜂是昆蟲，它的腦中沒有海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)，也沒有內(nèi)耳平衡系統(tǒng)和前庭系統(tǒng)，它是如何返巢的？鴿子屬于鳥類，雖然比較高級(jí)，據(jù)認(rèn)為靠地磁進(jìn)行導(dǎo)航，它也有位置細(xì)胞和柵格細(xì)胞這類神經(jīng)機(jī)制嗎？再說到人類就更復(fù)雜了。

經(jīng)驗(yàn)告訴我們老年人和孩子容易迷路。醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)老年癡呆病人的海馬最早受損。通常解釋為，孩提時(shí)代海馬還未發(fā)育成熟，而老年人的海馬已經(jīng)退化。但究竟在人的頭腦中定位系統(tǒng)是如何建立起來，又是如何在衰老過程中失去功能的？有一種稱為“發(fā)育性定向缺失癥” 病人，從起居室走到客廳都會(huì)迷路，他的頭腦中究竟發(fā)生了什么變化？老年性神經(jīng)退化、老年癡呆癥是否也影響到位置細(xì)胞和柵格細(xì)胞？等等這些問題都有待于進(jìn)一步研究。

研究工作沒有終點(diǎn)，讓我們期待科學(xué)家們揭開這些奧秘吧！

(2014年10月25日收稿)

[1]汪云九, 武志華. 心靈之窗[M]. 北京: 科學(xué)出版社, 2010年.

[2]O’KEEFE J, DOSTROVSKY J. The hippocampus as a spatial map.Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat [J].Brain Research, 1971, 34: 171-175.

[3]HUXTER J, BURGESS N, O’KEEFE J. Independent rate and temporal coding in hippocampal pyramidal cells [J]. Nature, 2003,425: 828-832.

[4]TAUBE J S. The head direction signal: origins and sensory-motor integration [J]. Annual Review of Neuroscience, 2007, 30: 181-207.

[5]HAFTING T, FYHN M, MOLDEN S, et al. Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex [J]. Nature, 2005, 436: 801-806.

[6]MOSER E I, KROPFF E, MOSER M B. Place cells, grid cells,and the brain’s spatial representation system [J]. Annual Review of Neuroscience, 2008, 31: 69-89.

Where am I——Introduction to the research works of 2014 Nobel Prize Winner in Physiology or Medicine

WANG Yun-jiu
Professor, State Key Laboratory of Brian and Cognitive Science, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China

At first the academic careers of 2014 Nobel Prize Winner (John M. O’Keefe, Edvard I. Moser and May-Britt Moser) are introduced brief l y in this paper. In the 1970’s O’Keefe found that the neural cells in hippocampus of rat brain are sensitive to the position of the animal so named place cell. Then E. Moser and M. Moser discovered that grid cells of the rat entorhinal cortex show receptive fi eld with regular triangle pattern. These cells may be organized in rat brain to perform navigation behavior in environment. At last, because of the complexity of brain science we point out that there are still long way to go to solve the problem of animal navigation absolutely.

place cell, grid cell, animal navigation

10.3969/j.issn.0253-9608.2014.06.004

(編輯：沈美芳)