劉建君,孫菊水,沈鑫華,鐘華,郭緯剛,支勝利,宋光明,許秋霞

(浙江省湖州市第三人民醫(yī)院精神科,湖州 313000)

·藥物與臨床·

奎硫平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者腦源性營養(yǎng)因子的影響*

劉建君,孫菊水,沈鑫華,鐘華,郭緯剛,支勝利,宋光明,許秋霞

(浙江省湖州市第三人民醫(yī)院精神科,湖州 313000)

目的 觀察奎硫平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者血清腦源性營養(yǎng)因子(BDNF)的影響,探討B(tài)DNF和精神癥狀、認(rèn)知功能的關(guān)系。方法首發(fā)精神分裂癥患者80例(治療組),給予奎硫平初始劑量100 mg·d-1,平均劑量為(580± 120)mg·d-1,po,qd,共4周。分別于治療前后采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)評(píng)估精神癥狀和認(rèn)知功能,采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清BDNF水平。以健康體檢者80例作為對(duì)照組。結(jié)果治療組和對(duì)照組治療前BDNF濃度分別為(13.72±8.79),(23.67±10.13)ng·mL-1(P＜0.01),治療組治療后BDNF濃度(18.02± 9.06)ng·mL-1,仍低于對(duì)照組(P＜0.05)。治療后患者PANSS量表總分及各分量表分下降,WCST分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)增加,錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)減少。血清BDNF濃度變化率和陰性癥狀(SANS)變化率呈正相關(guān)(r=0.54,P=0.032),和正確應(yīng)答數(shù)呈正相關(guān)。結(jié)論奎硫平可提高精神分裂癥患者BDNF水平,BDNF變化和陰性癥狀、認(rèn)知功能相關(guān)。

奎硫平;精神分裂癥;營養(yǎng)因子,腦源性;認(rèn)知功能

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurophic factor,BDNF)是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì),廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),在與認(rèn)知功能有關(guān)的海馬等部位分布最多,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中,對(duì)神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起重要作用,并有防止神經(jīng)元受損傷死亡、改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物效應(yīng)[1]。精神分裂癥患者BDNF水平低于正常人群,新型抗精神病藥可提高精神分裂癥患者的BDNF水平,BDNF水平的改善和精神癥狀及認(rèn)知功能相關(guān)[2],但也有不一致的報(bào)道[3]。2012年1至12月,筆者觀察了奎硫平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的臨床療效,探討精神癥狀認(rèn)知功能的改善與BDNF的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院住院的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版診斷標(biāo)準(zhǔn)的首發(fā)精神分裂癥；②年齡18～60歲；③陰性和陽性癥狀量表(positive and negative symptom scale, PANSS)總分≥60分；④入組前未經(jīng)抗精神病藥治療；⑤患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①并發(fā)嚴(yán)重軀體疾??；②乙醇或藥物依賴者；③妊娠及哺乳期；④過敏體質(zhì)。共入組患者80例,年齡18～52歲,平均年齡(28.42±10.21)歲,其中男42例,女38例,平均病程(8± 6)個(gè)月,平均受教育年限(9.55±3.21)年。對(duì)照組為我院健康體檢者,入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～60歲；②既往無精神疾病史；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重軀體疾病；②乙醇或藥物依賴者；③精神病陽性家族史；④妊娠及哺乳期。共入組80例,年齡20～54歲,平均(30.21±11.78)歲,其中男39例,女41例,平均受教育年限(10.78±2.51)年。兩組在年齡、性別、平均教育年限均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理道德委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 治療組給予奎硫平片劑(阿斯利康有限公司生產(chǎn)；每片25 mg,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字J20090124),初始劑量100 mg·d-1,po,qd,依病情需要進(jìn)行調(diào)整,2周內(nèi)加至治療劑量,隨后根據(jù)病情調(diào)整劑量,研究終點(diǎn)為4周末,平均劑量(580±120)mg·d-1。

1.2.2 臨床資料收集及量表評(píng)定 對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象詳細(xì)記錄一般資料。于治療前和治療4周末由2名不參加本課題的主治醫(yī)師評(píng)估患者精神癥狀和執(zhí)行功能,研究開始前對(duì)研究人員進(jìn)行量表一致性培訓(xùn),組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)≥80%。采用治療前后患者PANSS總分、分量表評(píng)分來評(píng)估精神癥狀,PANSS評(píng)分變化率(%)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(Wisconsin card sorting test, WCST)來評(píng)估認(rèn)知功能,某一項(xiàng)測(cè)驗(yàn)的評(píng)分改善率(%)=(治療后某一項(xiàng)測(cè)驗(yàn)評(píng)分-治療前評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

1.2.3 血清BDNF濃度測(cè)定 治療組于治療前和4周末采血,對(duì)照組于入組時(shí)采血1次。早晨空腹時(shí)抽取肘靜脈血5 mL,置于促凝管中,0℃,3 200 r·min-1(r=10 cm)離心20 min后,抽取血清1 mL,于-80℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法統(tǒng)一檢測(cè)血清BDNF濃度。所有樣本由同一人測(cè)定,批內(nèi)、批間差異分別為4%,6%。血清BDNF變化率=(治療后BDNF濃度-治療前BDNF濃度)/治療前BDNF濃度×100%。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0版軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組件比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)和單因素方差分析,非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Mann-whitneyt檢驗(yàn),相關(guān)分析采用Pearson檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清BDNF濃度的比較 治療組治療前血清BDNF濃度為(13.72±8.79)ng·mL-1,明顯低于對(duì)照組(23.67±10.13)ng·mL-1,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= 6.59,P＜0.01)；治療4周末血清BDNF濃度為(18.02±9.06)ng·mL-1,較治療前明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.32,P＜0.05),但仍低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.71,P＜0.05)。

2.2 治療前后PANSS量表評(píng)分比較 見表1。治療后PANSS量表總分、陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理評(píng)分均較治療前下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 治療組治療前后PANSS量表評(píng)分比較Tab.1 Comparison of PANSS score of treatment group before and after treatment 分,±s

表1 治療組治療前后PANSS量表評(píng)分比較Tab.1 Comparison of PANSS score of treatment group before and after treatment 分,±s

時(shí)間總分陽性癥狀陰性癥狀一般病理治療前81.68±11.4226.47±6.7618.21±6.1236.42±6.42治療后46.21±9.3212.44±4.5611.78±4.0123.01±5.74t21.49 15.35 7.84 14.26P0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 治療前后認(rèn)知功能比較 見表2。WCST完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)評(píng)分增加,錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)評(píng)分下降；持續(xù)應(yīng)答數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.4 患者血清BDNF濃度與臨床癥狀及認(rèn)知功能之間的關(guān)系 相關(guān)分析顯示,血清BDNF濃度變化率和陰性癥狀變化率呈正相關(guān)(r=0.54,P=0.032),和PANSS量表總分、陽性癥狀、一般病理變化率不相關(guān)(r=0.31,0.29,0.35,P=0.066,0.084,0.058)。血清BDNF濃度變化率與完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)改善率呈正相關(guān)(r=0.48,0.57,P=0.041,0.027),與錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)不相關(guān)(r=0.37, 0.28,0.12,P=0.056,0.096,0.145)。

表2 治療組治療前后WCST量表評(píng)分比較Tab.2 Comparison of WCST score of treatment group before and after treatment 分,±s

表2 治療組治療前后WCST量表評(píng)分比較Tab.2 Comparison of WCST score of treatment group before and after treatment 分,±s

時(shí)間完成分類數(shù)正確應(yīng)答數(shù)錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)持續(xù)性應(yīng)答數(shù)持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)治療前2.52±2.7748.32±18.2879.32±21.5228.50±43.3235.46±25.78治療后3.44±1.5657.39±15.4766.01±28.1529.41±37.0034.81±23.36t2.343.38-3.370.14-0.10P0.0290.0090.0090.8970.932

3 討論

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育異常學(xué)說認(rèn)為,精神分裂癥可能是由于體內(nèi)外各種有害因素造成腦組織發(fā)育異常的結(jié)果。內(nèi)外有害因素使患者腦內(nèi)的BDNF水平下降,對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用減弱,神經(jīng)可塑性受損,導(dǎo)致疾病的發(fā)生[4]。NUMAKAWA等[5]研究認(rèn)為,BDNF可以通過血-腦脊液屏障,在周圍血液中和大腦中經(jīng)歷著相似的成熟、老化過程,外周血液和腦脊液BDNF水平呈正相關(guān),因此周圍血液中BDNF腦脊液濃度可以部分反應(yīng)大腦中該物質(zhì)水平。本研究結(jié)果顯示精神分裂癥患者血清BDNF濃度低于健康人,與國內(nèi)外的大多數(shù)研究結(jié)果一致[6-8]。

奎硫平為臨床上常用的非典型抗精神病藥,大量的研究證明,足量治療可改善患者的精神癥狀。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明,奎硫平可提高應(yīng)激大鼠的大腦皮層和海馬區(qū)BDNF水平,提高大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)成績[9]。PARK等[10]研究表明,奎硫平等治療6周,精神分裂癥患者的血清BDNF水平增加,WCST評(píng)分改善,本研究終點(diǎn)精神分裂癥患者的血清BDNF濃度增加,WCST測(cè)驗(yàn)完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)增加,錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)減少,表明奎硫平治療可提高精神分裂癥患者的BDNF水平,提高患者的認(rèn)知功能。但治療后患者的BDNF水平仍低于健康人,表明奎硫平治療并不能逆轉(zhuǎn)患者的BDNF水平。

本研究結(jié)果表明,血清BDNF濃度變化率和陰性癥狀變化率呈正相關(guān),血清BDNF濃度變化率和完成分類數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)改善率呈正相關(guān)。進(jìn)一步提示精神分裂癥患者的精神癥狀和認(rèn)知功能的改善有一定的內(nèi)在聯(lián)系。推測(cè)其可能的機(jī)制為奎硫平治療后BDNF升高,增強(qiáng)神經(jīng)元的可塑性,促進(jìn)神經(jīng)纖維修復(fù),使得精神癥狀和認(rèn)知功能改善。另外相比陽性癥狀,陰性癥狀為缺陷癥狀,關(guān)系可能更密切。

BDNF與精神分裂癥病理機(jī)制、精神癥狀及認(rèn)知功能之間關(guān)系密切,奎硫平可能通過改善精神分裂癥患者的BDNF水平改善患者的精神癥狀和認(rèn)知功能。但既往的研究表明,BDNF異?？梢娪诙喾N中樞神經(jīng)性疾病[11-12],如抑郁癥、腦缺血、癲 、帕金森綜合征等,提示BDNF異常及其變化并無特異性,BDNF在精神分裂癥的病理生理過程中作為一種中介因素還是獨(dú)立因素,有待于進(jìn)一步研究。本研究也有一定局限,如未對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能和正常對(duì)照進(jìn)行比較,且僅僅檢測(cè)了患者血清中BDNF含量,是否能完全代表中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF的含量,以及BDNF變化與認(rèn)知功能、臨床癥狀改善的確切關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.018

Effect of Quetiapine on Brain-derived Neurotrophic Factors in Patients with First-episode Schizophrenia

LIU Jian-jun,SUN Ju-shui,SHEN Xin-hua,ZHONG Hua,GUO Wei-gang,ZHI Sheng-li,SONG Guang-ming, XU Qiu-xia
(Department of Psychiatry,the Third People's Hospital of Huzhou City,Zhejiang Province,Huzhou 313000,China)

Objective To investigate the effects of quetiapine on serum levels of brain-derived neurotrophic factors (BDNF)and the correlation between BDNF and psychiatric symptoms and cognitive function in patients with first-episode schizophrenia.MethodsEighty patients with first-episode schizophrenia(treatment group)were treated with quetiapine orally for 4 weeks,at initial dose of 100 mg·d-1and average dose of(580±120)mg·d-1.The psychiatric symptoms were evaluated by using the positive and negative syndrome scale(PANSS).The cognitive function was assessed by using Wisconsin cards sort test (WCST).The serum BDNF level was detected with enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).ResultsThe serum level of BDNF was markedly lower in schizophrenic patients before[(13.72±8.79)ng·mL-1,P＜0.01]and after treatment[(18.02± 9.06)ng·mL-1,P＜0.05]in comparison with normal controls(23.67±10.13)ng·mL-1].After treatment,the PANSS total scores and subscale scores decreased,WCST number of categories and the number of correct answers increased,and the number of wrong answers reduced.There was a positive correlation between the serum BDNF and negative symptoms(SANS)(r=0.54,P=0.032),and the number of correct answers.ConclusionThe quetiapine significantly increases serum level of BDNF in schizophrenia patients,which correlates positively with improvements in symptoms and cognitive function.

Quetiapine;Schizophrenia;Neurotrophic factors,brain-derived;Cognitive function

R971.41；R749.3

B

1004-0781(2014)09-1185-03

2013-08-06

2013-12-03

*浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金資助項(xiàng)目(20112YC-A74)

劉建君(1971-),男,安徽宿州人,副主任醫(yī)師,碩士,主要研究方向:精神分裂癥基礎(chǔ)與臨床。電話:0572-2290332,E-mail:liujianjun2009@163.com。