王羽，謝經(jīng)，喬小云

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥劑科，南京 210008；2.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)專業(yè)，南京 210029)

腎移植手術(shù)后保肝藥物對環(huán)孢素血濃度的影響

王羽1，謝經(jīng)2，喬小云1

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥劑科，南京 210008；2.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)專業(yè)，南京 210029)

目的 探討腎移植手術(shù)后患者合并使用保肝藥與環(huán)孢素(CsA)治療窗濃度的關(guān)系。方法采用均相酶擴(kuò)大免疫分析(Em it)法,對手術(shù)后常規(guī)服用CsA的56例腎移植患者進(jìn)行血藥濃度測定,按手術(shù)后是否合并使用保肝藥及保肝藥的種類進(jìn)行分組統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果腎移植受者手術(shù)后合并使用保肝藥的比例為85.71%。除還原型谷胱甘肽外,使用保肝藥和未使用保肝藥兩組間的CsA濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);保肝藥不同種類之間比較CsA濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論腎移植手術(shù)后使用的大多數(shù)保肝藥物會影響CsA的血濃度。

環(huán)孢素；保肝藥物；移植,腎；血藥濃度

環(huán)孢素(cyclosporin A,CsA)是一種強(qiáng)效的免疫抑制藥［1］,目前廣泛用于器官移植手術(shù)后的抗排斥反應(yīng)和某些自身免疫性疾病的治療,該藥物在發(fā)揮藥效的同時(shí),表現(xiàn)出明顯的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異以及狹窄的治療窗［2-4］,同時(shí)由于藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)也十分常見,主要是與劑量相關(guān)的腎毒性、肝毒性等［5-6］。筆者收集了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院2011年1月～2012年4月共56例行腎移植手術(shù)后患者資料,對合并使用保肝藥物對CsA 血濃度的影響進(jìn)行回顧性分析,以期為臨床合理使用CsA提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 VIVA-E臨床化學(xué)分析儀(德國Dade Behring inc公司)；高速離心機(jī)(Abbott laboratories公司)；WH-2微型漩渦混合儀(上海滬西分析儀器廠有限公司)；微量移液器(德國Eppendorf公司)。

1.2 試藥 Emit CsA試劑盒(批號:6R081ul-Z4, 6R081ul-A1A,6R081ul-A5)；CsA質(zhì)量控制試劑盒(批號:8890)；CsA定標(biāo)液(批號:6R349ul-24A)；CsA樣本前處理液(批號:6R459ul-A1A,6R459ul-A4),以上試藥均為德國Dade Behring inc公司生產(chǎn)。

2 方法

2.1 病例 回顧性分析2011年1月～2012年4月因慢性腎功能不全、慢性腎衰竭引發(fā)尿毒癥行“同種異體腎移植術(shù)”患者,共56例,其中男50例,女6例,年齡16～57歲,平均(37.23±8.44)歲。

2.2 治療方案 56例腎移植患者手術(shù)后均采用CsA (諾華制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20090496)+霉酚酸酯(商品名:驍悉,羅氏制藥有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20031240)+潑尼松(上海信誼藥廠有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H31020675)三聯(lián)免疫抑制治療方案。于手術(shù)后第3天開始口服潑尼松80 mg,每隔2 d遞減10～20 mg,直至30 mg劑量維持半年,半年或1年后改為15 mg·d-1,維持劑量10 mg·d-1；霉酚酸酯于手術(shù)后第2天開始口服1 500 mg·d-1,維持用藥；CsA于手術(shù)后第3天開始口服,初始劑量為8 mg·kg-1·d-1,每天服用2次,早晚各1次,一般1個(gè)月后,每2周減量1 mg·kg-1·d-1,至3～5mg·kg-1·d-1維持,并根據(jù)CsA血濃度及臨床情況及時(shí)調(diào)整劑量。

2.3 血樣的采集與處理 手術(shù)后患者連續(xù)服用CsA 3 d后進(jìn)行靜脈采血,達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度前每2 d測定1次,1個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測1次,2～6個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測1次,半年以上定期監(jiān)測。于服藥前和服藥后2 h靜脈采血1 m L,抽血時(shí)間誤差<10 min,肝素抗凝處理。所測濃度分別為谷濃度(C0)和峰濃度(C2)。

2.4 測定方法 取上述全血血樣或質(zhì)量控制品(質(zhì)量控制品化凍平衡至室溫),輕搖混勻后分別吸取100μL,加入前處理液300μL,置微型旋渦混合儀上混合30 s以上,使混合后溶液顏色均勻一致,室溫下靜置2 min,放入高速離心機(jī)中,以11 000 r·min-1速度離心10 min,將上清液傾入樣本杯中,放入VIVA-E臨床化學(xué)分析儀中測定。測定過程中的質(zhì)量控制均符合標(biāo)準(zhǔn)。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 樣本數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0版軟件包,最終數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 腎移植手術(shù)后使用保肝藥物的情況 56例腎移植術(shù)接受者中,48例使用了保肝藥物,占85.71%；8例未使用保肝藥物,占14.29%?？梢?患者實(shí)行腎移植手術(shù)后,大部分情況下會采用保肝藥物進(jìn)行保肝治療,以盡量降低CsA對肝臟的損害。

3.2 腎移植手術(shù)后常用保肝藥物的種類構(gòu)成 腎移植受者手術(shù)后常用的保肝藥物有還原型谷胱甘肽注射液(38例,67.86%),復(fù)方甘草酸苷(注射液24例, 42.86%；片劑14例,25.00%),多烯磷脂酰膽堿(注射液12例,21.43%；膠囊4例,7.14%),異甘草酸鎂(10例,17.86%),水飛薊素(2例,3.57%)等。

3.3 腎移植手術(shù)后使用保肝藥物與CsA之間的關(guān)系 患者手術(shù)后服用CsA,血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后,階段性使用保肝藥物。使用保肝藥物前后監(jiān)測CsA血濃度(C0、C2)。主要探討腎移植手術(shù)后較常用的保肝藥物,包括還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂與CsA濃度之間的關(guān)系,見表1。篩除合并使用兩種及兩種以上的保肝藥物期間測定的血藥濃度數(shù)據(jù)。

表1 使用保肝藥物前后CsA血濃度比較 ng·mL-1,±s

表1 使用保肝藥物前后CsA血濃度比較 ng·mL-1,±s

與本組使用后比較,*1P<0.05

組別與時(shí)間例數(shù)C0C2還原型谷胱甘肽注射液組38使用前238.61±77.41 896.61±269.62使用后200.03±57.64 825.51±164.69復(fù)方甘草酸苷注射液組24使用前149.68±57.94*1730.02±174.15*1使用后262.68±93.37 1 156.22±312.67復(fù)方甘草酸苷片組14使用前108.53±21.73*1695.89±126.52*1使用后258.50±100.18 999.51±178.65多烯磷脂酰膽堿注射液組12使用前86.27±11.75*1599.07±258.57*1使用后248.51±36.93 1 088.00±104.74異甘草酸鎂組10使用前106.17±14.78*1737.14±146.98*1使用后261.58±65.25 1 038.15±143.45

還原型谷胱甘肽注射液與其他保肝藥物之間的CsA治療濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他保肝藥物之間兩兩比較CsA治療濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 討論

合并用藥方案的選擇一定程度上與醫(yī)師的用藥習(xí)慣和治療經(jīng)驗(yàn)有關(guān),但臨床用藥更大程度上還要考慮患者手術(shù)后的病理和生理狀況,例如腎移植手術(shù)后早期多使用注射劑,如還原型谷胱甘肽注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液等,藥物直接通過靜脈途徑進(jìn)入體內(nèi),可以迅速分布,發(fā)揮治療作用,而在手術(shù)后晚期患者基本生理功能逐漸恢復(fù),可采用口服給藥,多使用片劑,如復(fù)方甘草酸苷片等。

腎移植受者手術(shù)后,進(jìn)行保肝治療具有階段性,在服用CsA期間,患者先后可能使用不同的保肝藥物,而不同保肝藥物在使用和不使用期間CsA的治療濃度是有變化的［7］。

使用還原型谷胱甘肽注射液期間CsA的濃度略低于不使用期間CsA的濃度,但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)檢索查新,筆者尚未見國內(nèi)有關(guān)還原型谷胱甘肽注射液與CsA相互作用的文獻(xiàn)報(bào)道,其對CsA濃度的影響有待進(jìn)一步研究。CsA主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶代謝。本研究發(fā)現(xiàn),除還原型谷胱甘肽注射液外,其他保肝藥物均會影響肝臟CYP酶系,主要抑制CYP450的同工酶CYP2E1和CYP3A的活性。多烯磷脂酰膽堿對肝藥酶CYP2E1有抑制作用［8］,復(fù)方甘草酸苷注射液、復(fù)方甘草酸苷片和異甘草酸鎂為臨床常用的甘草酸類保肝藥物,研究表明,其主要成分甘草酸二銨可抑制肝臟CYP2E1和CYP3A活性［9］。因此使用上述保肝藥物后會影響CsA在體內(nèi)的代謝,導(dǎo)致CsA血濃度升高。

藥物間相互作用最重要的機(jī)制是藥物對肝臟CYP酶系［10］的影響,CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1是其中3種主要代謝酶,是造成藥物間相互作用的重要原因,提示腎移植患者在合并用藥時(shí),應(yīng)關(guān)注其對CsA血濃度的影響,以期保證免疫抑制效果,減少不良反應(yīng)和排斥反應(yīng)。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.034

R975.5;R979.5

A

1004-0781(2014)01-0113-03

2013-04-29

2013-08-22

王羽(1976-),女,遼寧鳳城人,主管藥師,碩士,從事醫(yī)院藥學(xué)工作。電話：(0)13770939137,E-mail：glyy.wangyu@aliyun.com。