唐彩華，胡孔珍，唐剛華

（1.中山大學附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學PET／CT中心 廣東 廣州510080；2.中山大學附屬第五醫(yī)院 核醫(yī)學科 廣東 珠海519000）

Alzhei mer病（AD）是原因不明的漸進性中樞神經系統退變性疾病，是最為常見的癡呆病。臨床上首先表現為近期記憶力降低，繼而表現持續(xù)性智能衰退，失語，判斷推理能力喪失，以及運動功能障礙等。AD多在60歲以上發(fā)病，在65歲以上的人群里，中重度AD的發(fā)病率為5%，而在80歲以上的人群中發(fā)病率高達20%，美國大約現有400萬以上的AD患者［1］。我國人口漸趨老齡化，AD的發(fā)病率將不斷提高。確診AD主要依靠死后尸檢發(fā)現腦內老年斑、神經原纖維纏結、神經元變性缺失等病變。隨著AD臨床表現和生物學研究的進一步發(fā)展，逐漸將AD視為一個包括輕度認知功能障礙（mil d cognitive i mpair ment，MCI）、可能AD（probable AD）在內的疾病連續(xù)過程，這一疾病過程需要多年，AD早期診斷有利于早期治療和干預，阻止AD的進一步發(fā)展，對提高老年人的生活質量，減輕家庭及社會負擔具有重要意義。目前，正電子發(fā)射斷層（PET）顯像技術在臨床的廣泛應用，為活體內早期無創(chuàng)性顯像診斷AD提供了途徑，而PET顯像的成功應用主要依賴于優(yōu)良的顯像劑。本文對近年來應用于AD的PET顯像劑的研究進展進行綜述。

1 AD的病理變化和形成原因

AD病理改變以老年斑、神經纖維纏結和突觸變性、皮質及皮質下神經元變性、缺失為特征，其中特征性改變?yōu)樯窠浖毎g形成大量老年斑和神經細胞內出現神經原纖維纏結。典型老年斑為中心淀粉樣蛋白絲聚集，周圍有營養(yǎng)不良的神經突起，活化的星形膠質細胞和小膠質細胞圍繞而成的致密纖維斑塊。老年斑主要成分是β－淀粉樣蛋白（Aβ），神經原纖維纏結是由許多互相纏繞的、成對螺旋狀結構的細絲組成，其主要成分是過度磷酸化的tau蛋白。

AD的病因不明，可能包括遺傳因素、環(huán)境毒素及慢性感染等多種原因［2］。目前以淀粉樣蛋白級聯假說 （amyl oid cascade hypot hesis）［3］被廣泛接受，假說認為過度聚集β淀粉樣蛋白（Aβ）啟動了一系列的病理生理過程，最終導致神經元的死亡和蛋白質的異常聚集，包括淀粉樣蛋白斑和神經纖維纏結（NFT）。Aβ是淀粉樣前體蛋白 （APP）經過分泌酶切割后的產物，APP是一種跨膜的單鏈糖蛋白，起始于細胞膜外側，終止于跨膜區(qū)，通過α分泌酶加工通路和β分泌酶加工通路代謝。α通路產生可溶性多肽α-APP，具有神經營養(yǎng)和保護作用；β通路由β分泌酶在APP671與672氨基酸殘基之間切斷，然后進行γ分泌酶加工，形成β-APP（Aβ）。APP基因突變會使APP加工過程發(fā)生改變，形成更多Aβ。Aβ的毒性作用與Aβ產生過剩和可溶性Aβ清除減少有關。Aβ一旦聚集為淀粉樣蛋白斑塊后就會引起一系列神經毒性連鎖反應：包括氧化應激，興奮性神經毒性，tau蛋白的過度磷酸化繼而導致神經纖維纏結，刺激小膠質細胞活化?；罨男∧z質細胞可分泌大量細胞毒性物質，如蛋白溶解酶、促炎因子、補體、活性氧代謝產物和一氧化氮等，導致神經細胞變性、凋亡，引起腦萎縮。大量神經細胞的變性和缺失，導致多條神經遞質通路包括膽堿能遞質系統、5-羥色胺遞質系統、多巴胺遞質系統、阿片受體系統、組胺系統等的功能下降，從而導致認知和行為能力的下降，臨床上表現為癡呆，其大致過程示于圖1。從圖1中可知，Alzhei mer病形成的多個環(huán)節(jié)，如糖代謝下降、Aβ蛋白聚集、神經炎癥、神經遞質系統等均可作為PET顯像劑研制的靶點。

2 AD PET顯像劑

研究者們根據AD的病理變化及病理生理學變化過程，設計了多種PET顯像劑用于AD的診斷及鑒別診斷［4－6］。大致可分為：（1）糖代謝類顯像劑；（2）β淀粉樣蛋白（Aβ）結合類顯像劑；（3）tau蛋白結合類顯像劑；（4）神經遞質及受體類顯像劑；（5）小膠質細胞活化的神經炎癥類顯像劑；（6）細胞凋亡類顯像劑。目前已進入臨床研究階段的顯像劑列于表1。

圖1 Alzhei mer病形成的淀粉樣蛋白級聯假說Fig.1The amyloid cascade hypothesis of the f or mation of Alzhei mer’s disease

表1 用于AD顯像的PET顯像劑Table 1The summary of PET i maging agents For Alzheimer’s disease

2.1 糖代謝類PET顯像劑

葡萄糖是人腦代謝的主要能源，18F-FDG是葡萄糖的類似物，是臨床上廣泛應用的反映細胞內糖代謝水平的PET顯像劑。18F-FDG與天然葡萄糖代謝途徑類似，均能被細胞膜上的葡萄糖轉運體結合后轉運到細胞內，在己糖激酶的作用下磷酸化，生成6-PO4－18F-FDG 后，由于結構上的差異，不能進一步代謝而較長時間滯留在細胞內。癡呆病人的大腦皮質神經元變性、丟失而出現萎縮，AD病人18F-FDG PET表現為單側或雙側頂葉或顳頂葉皮質及扣帶回的代謝減低；同時可伴有雙側額葉或額葉的代謝減低；18F-FDG PET可用于AD的診斷、疾病嚴重程度判斷、療效評估以及和其他能引起癡呆樣癥狀的其他腦退行性性病變鑒別［4－7］。但是對于臨床上AD早期病人的診斷尚缺乏特異性。

2.2 β淀粉樣蛋白斑結合類PET顯像劑

β淀粉樣蛋白斑是AD主要的病理學改變。組織學染色劑剛果紅、吉姆薩、硫磺素-T能和淀粉樣蛋白非特異性的結合而使之顯色。20世紀90年代中期，研究者設計了一系列能和Aβ結合的正電子顯像劑，其化學骨架主要來源于剛果紅和硫磺素-T等組織類染色劑，括氨基萘類、苯噻嗪類、二苯烯類和咪唑吡啶四大類。過去的10年間，很多11C和18F標記的β淀粉樣蛋白類顯像劑已經進入臨床研究。其中11C標記的顯像

劑主要包括11C－PIB、11C－SB－13，11C－BF－227、11C

ADZ2184及11C-ADZ4694等。18F標記的β淀粉樣 蛋 白 顯 像 劑 主 要 有18F-FDDNP、18F-3’-FPi B、18F-ADZ4694 以 及18F-AV-1、18F-AV-45等［4，8］，化學結構式示于圖2。

圖2 用于臨床的β淀粉樣蛋白斑結合類PET顯像劑分子結構式Fig.2The chemical structural for mula of PET imaging agents for beta amyloid plaques

18F具有較長半衰期（110 min）、衰變產生的正電子湮沒前在組織中的射程短、圖像空間分辨率高等特性，在臨床應用方面比11C更有前景。18F-3’-FPIB 又 名18F-Fl utemetamal 或18FGE067，是11C-PIB的類似物，具有和11C-PIB相似的經肝膽排泄的動力學特點［12］。正常人和AD患者的II期臨床實驗研究表明，18F-3’-FPIB和11C-PIB對同一患者腦內β淀粉樣蛋白斑結合能力相似，而且重復性好，提示18F-3’-FPIB比11C-PIB有更好的臨床和研究用途［13－14］。18F－AV－1 和18F－AV－45 是 近 年 來 研 發(fā)的二苯烯類β淀粉樣蛋白顯像劑。18F-AV-1又名18F-Florbetaben，能選擇性與AD患者腦組織內的淀粉樣蛋白斑結合，與NFT、Pick小體、Lewy小體等不結合。18F-Florbetaben PET顯像的臨床實驗表明，18F-Flor betaben可用于鑒別AD、額顳葉癡呆和正常人［15］。18F-AV-45又名18F-Fl or betapir，18F-AV-45的藥代動力學性能良好，臨床III期實驗表明，18F-AV-45對AD患者腦內Aβ斑顯像的圖像信噪比高［16］。是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的第一個用于老年癡呆診斷的放射性藥物。此外，在11CADZ4694基礎上研制的18F-ADZ4694，對同一AD的顯像研究表明，18F-ADZ4694與11C-PIB對AD顯像性能一致，由于18F-ADZ4694用半衰期更長18F標記，比11C-PIB更有臨床應用前景［17］。

2.3 tau蛋白結合類PET顯像劑

神經纖維纏結（NFT）是AD患者腦內另一個重要的病理特征，是由過度磷酸化的tau蛋白組成成對螺旋形纖維（PHF-tau）互相纏繞形成的。tau蛋白是正常神經軸突內微管相關蛋白，能穩(wěn)定微管、調節(jié)細胞骨架的穩(wěn)定性并能促進神經生長。在病理條件下（如AD），tau蛋白出現異常磷酸化并自我聚集。tau蛋白的異常程度和NFT量與AD患者的認知障礙及神經通路惡化程度密切相關。目前用于臨床研究的能與PHF-tau蛋白結合的正電子顯像劑有18F-T807和18F-T808、11C-PBB3等，化學結構式示于圖3。David 等［18－19］首次將18F－T807、18F－T808應用于 AD的臨床研究，18F-T807、18F-T808能特異性的與NFT-tau結合，而不與β淀粉樣蛋白斑結合，正常腦組織內結合很低，幾乎不和腦白質結合且具有良好的藥代動力學性質。臨床研究顯示，隨 AD病情進展，18F-T807、18F-T808在腦內的濃聚逐步增高，是有應用前景的用于AD患者早期診斷的PET顯像劑。Masahir o等［20］研制的11C-PBB3是 PBBs（phenyl／pyridinyl-butadienyl-benzot hiazoles／benzot hia-zoliu ms）類與tau蛋白結合的AD類顯像劑，在臨床PET研究中，11C-PBB3在AD患者腦內海馬處濃聚，而此處異常磷酸化的tau蛋白聚集最多的，PET顯像發(fā)現11C-PBB3和11C-PIB一樣其濃聚程度和AD病情進展程度密切相關，11CPBB3可能更有臨床應用前景。

圖3 用于臨床的tau蛋白結合類PET顯像劑分子結構式Fig.3The chemical structural for mula of PET i maging agent f or tau proteins

2.4 神經遞質系統相關的PET顯像劑

AD患者腦內多條神經遞質系統受累，包括膽堿能神經遞質系統、5-羥色胺能神經遞質系統、腎上腺素能遞質系統、阿片受體、以及組胺等神經遞質系統，由于神經元的變性、缺失引起相應的神經遞質合成減少，神經遞質受體功能下調等改變。其中以膽堿能系統最明顯，AD的中樞膽堿能系統變化以基底前腦膽堿系統最明顯，包括Meynert基底核和內側隔核，它們投射到海馬和大腦皮層的廣泛區(qū)域，AD患者的基底前腦膽堿能神經元約有90%喪失，神經生物化學研究顯示，AD患者乙酰膽堿（ACh）的合成減少，乙酰膽堿酯酶（ACh T）活性下降，且與癡呆的嚴重程度密切相關。反映乙酰膽堿酯酶（ACh T）活性的PET顯像劑主要有11C-MP4 A，11C-MP4P，11C-Donepezil。 Alessandra等［21］用11C-MP4 A對10例遺忘性輕度認知障礙（a MCI）、7例可能性AD（p AD）和有Lewy小體的癡呆（DLB）進行PET顯像，結果表明，在AD的早期階段即a MCI階段已經出現了廣泛的乙酰膽堿酯酶的活性下降。

膽堿能系統缺陷不能單純理解為含有ACh的神經元缺陷，膽堿能突觸前受體在突觸傳遞中起放大作用，且控制其他神經遞質的釋放。研究表明，AD患者腦內膽堿能神經末梢突觸前煙堿型N受體和毒蕈堿型M2受體數量減少，而突觸后受體（M1，M3）則相對保存完好，這些受體的變化很可能影響信息傳遞，導致癡呆的發(fā)生。PET顯像劑11C-Nicotine和11C-Beztropine分別能和膽堿能神經突觸前膜的N受體和M2受體結合而顯像，從而能從分子水平上對AD的膽堿能系統功能進行評價［22］。

圖4 用于臨床的膽堿能神經遞質系統相關的PET顯像劑分子結構式Fig.4The chemical str uctural for mula of PET i maging agent for Cholinergic neurotransmitter systems

5－羥色胺神經遞質系統與AD的神經精神癥狀，尤其是抑郁癥狀密切相關。在AD中，5-羥色胺神經遞質系統功能下降已經被AD尸檢病理和臨床研究得到證實。尸檢病理發(fā)現AD大腦皮層、顳葉內帶、中縫核的等區(qū)域的5-羥色胺神經元丟失、神經突觸減少、突觸前膜的5－羥色胺轉運體（5-HTT）以及突觸后膜的5-羥色胺受體（包括5-HT1A、5-HT2A亞型）有明顯下降，目前的研究表明，5-HT2A在AD的早期遺忘性認知功能障礙（a MCI）階段就有下調。11C-DASB和18F-Altanserin是能分別和5-HTT、5-HT2A特異性結合的PET顯像劑（分子結構式示于圖5），通過PET顯像能在活體顯示AD腦內5-羥色胺神經遞質系統改變。Lisbeth Marber等［23］將11C-DASB和18F-Altanserin用于 AD患者和健康對照者PET顯像，結果表明，18F-Altanserin顯示的5-HT2A下降在除丘腦外的腦內廣泛區(qū)域均比正常人明顯，而11C-DASB顯示的5－HTT在AD腦內下降區(qū)域主要位于顳葉內側和枕葉、前額葉皮質，并且下降的程度不等，提示在AD病程中5-HT2A下調要早于5-HTT。

圖5 用于臨床的5-羥色胺神經遞質系統結合PET顯像劑分子結構式Fig.5The chemical str uctural f or mula of PET i maging agent for 5-serotonin neurotransmitter systems

近年來還有一些反映AD腦內其他神經遞質系統功能改變的PET顯像劑的研究報道，包括能與組胺H1受體結合［24］、腎上腺素A1受體結合［25］、Sig ma 1 受 體 結 合 的［26］其 他 結 合 型 顯像劑，提供了觀察AD早期腦內病理生理變化的窗口。

2.5 神經炎癥類PET顯像劑

小膠質細胞介導的慢性炎癥在AD的發(fā)病過程中起重要作用。尸檢病理表明在β淀粉樣蛋白斑的周圍有活化的小膠質細胞浸潤。小膠質細胞屬于單核巨嗜細胞系統，活化的小膠質細胞能吞噬沉積的β淀粉樣蛋白，在發(fā)揮保護作用的同時，持續(xù)活化的小膠質細胞能分泌炎癥類細胞因子，腫瘤壞死因子α、活性氧代謝產物、一氧化氮等引起慢性炎癥，發(fā)揮神經毒性作用，促進神經元退行性改變。在神經炎癥過程中，小膠質細胞釋放的炎癥類細胞因子能與星形細胞膜上的細胞因子受體結合，并與細胞溶質型磷酸酶（c PLA2）和分泌型磷酸酶（s PLA2）偶聯而使其活化，這些酶的活化后水解細胞膜磷脂上花生四烯酸（AA）。在AD腦內AA的代謝上調，AA的參入系數（K＊）增高。11C-AA可以通過測定AD腦內花生四烯酸的K＊來評估神經炎癥反應程度。Gluseppe Esposito等［27］將11C-AA 應用于8例AD和9例正常對照者腦顯像，結果表明，對腦容積進行萎縮校正后，AD患者整個大腦灰質的AA參入系數較對照組提高了26%，尤其在有淀粉樣蛋白斑和活化的小膠質細胞皮層、海馬和小腦扁桃體區(qū)域更明顯。

另外，活化的小膠質細胞表達外周苯二氮卓受體（PBR）增加，這種受體是一種相對分子質量量為18 KD的轉定位蛋白（TSPO），能和外周苯二氮卓受體特異性結合的PET顯像劑，可以直接顯示活化的小膠質細胞。目前研制成功的PBR PET顯像有11C-PK11195、11C-DAA1106、11CPBR28、11C-DPA713、11C-DAA1106、11C-vinpocetine、11C－DA5216、18F－PBR、18F－DPA714、18FPBR111、18F-FEDAA1106 及18F-PK11195 等，分子結構式示于圖6，其中，11C-PK11195目前廣泛應用于評價腦內小膠質細胞活化的顯像劑，在AD、額顳葉癡呆和Pakinson病等其他神經退行性癡呆中，大腦邊緣系統和皮質中均可見11CPK11195攝取增加。最近的一項研究表明，在MCI中，50%的病例11C-PK11195攝取增加［28］。Fu mihiko Yasuno等［29］用11C-DAA1106對 MCI患者進行顯像，隨訪觀察發(fā)現最終轉化為AD的患者腦內11C-DAA1106攝取高于不轉化為AD的患者，而且在 MCI腦內的11C-DAA1106攝取高于已經明確診斷為AD的患者，表明小膠質細胞的活化在出現臨床癡呆癥狀之前就已經存在，11C-DAA1106可用監(jiān)測早期AD病人的疾病進展情況。

圖6 部分和外周苯二氮卓受體結合的PET顯像劑分子結構式Fig.6The chemical str uctural f or mula of PET i maging agents for peripher al benzodiazepine receptor

2.6 神經細胞凋亡類PET顯像劑

根據AD形成的淀粉樣蛋白瀑布假說，Aβ聚集為淀粉樣蛋白斑塊后引起一系列連鎖反應最終導致神經細胞發(fā)生變性、凋亡，在AD發(fā)病過程中，神經元的凋亡將會增加，提示能與凋亡細胞膜上暴露的磷脂酰絲氨酸結合的PET顯像劑也可用于AD進行顯像。目前這方面研究報道較少。本課題組合成的18F-DPAZn2和 Annexin V一樣能和凋亡細胞膜上暴露的磷脂酰絲氨酸結合，對AD轉基因鼠進行18F-DPAZn2顯像，發(fā)現AD轉基因鼠腦內18F-DPAZn2攝取較正常鼠增高（相關結果待發(fā)表），提示18FDPAZn2可能應用AD顯像。

3 結語

總之，由于AD發(fā)病機理和病理變化研究取得的成果，大大推動了相關正電子顯像劑的研究進展。對于AD的診斷，以糖代謝顯像劑18FFDG的應用最早、最成熟；目前，β淀粉樣蛋白斑及tau蛋白結合類PET顯像劑、神經遞質及受體類PET顯像劑、小膠質細胞活化類PET顯像劑的研發(fā)進展迅速，其中，以β淀粉樣蛋白斑及tau蛋白結合類顯像劑和小膠質細胞活化類PET顯像劑最有應用前景，11C、18F標記的很多PET顯像劑已經進入臨床II、III期實驗，有望在不久的將來應用于臨床常規(guī)檢查。神經遞質及受體類PET顯像劑及凋亡類PET顯像劑也可望用于AD PET顯像。

但是，尚存在以下主要問題：（1）很多顯像劑對于AD的診斷缺乏特異性，其顯像結果與其他神經系統退變性疾病部分重疊；（2）進入AD臨床研究的PET顯像劑較多，但大部分研究病例數較少，缺乏大規(guī)模的臨床應用研究。因此，在研制新型特異性更高、藥代動力學特性更優(yōu)良的PET顯像劑、以及進行更大規(guī)模的臨床研究方面需要進一步努力，為AD的早期診斷和療效監(jiān)測提供更加優(yōu)良的PET顯像劑，為廣大AD患者及家人帶來福音。

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