邢蘭蘭，陳松，李亞明

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽(yáng)110001）

分化型甲狀腺癌（diff erentiated t hyr oid cancer，DTC）包括乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和 濾 泡 狀 癌 （f ollicular t hyr oid cancer，F(xiàn)TC），占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上，其中PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的75%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，盡管多數(shù)PTC患者預(yù)后較好，但仍有一些PTC患者易早期復(fù)發(fā)和死亡［1］，因此探討影響PTC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素具有重要意義。本文回顧2011年1月至2013年3月于本院就診的PTC患者的臨床資料，分析PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，為PTC的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年1月1日至2013年3月30日就診69例乳頭狀甲狀腺癌術(shù)后患者，手術(shù)日期為1997年1月1日至2013年1月30日，患者納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均于本院行甲狀腺彩超、甲狀腺功能測(cè)定、甲狀腺球蛋白（t hyr oglobulin，Tg）及抗體測(cè)定，且于未停用左旋甲狀腺素狀態(tài)下，甲功檢查3次或以上。所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)且臨床資料完整。術(shù)后復(fù)發(fā)患者31例（復(fù)發(fā)組），其中男12例，女19例；首診年齡7～71歲，平均40.65±14.26歲；手術(shù)方式為甲狀腺全切20例，次全切11例。未復(fù)發(fā)者38例（未復(fù)發(fā)組），其中男6例，女32例；首診年齡22～69歲，平均39.79±11.99歲；手術(shù)方式為甲狀腺全切19例，次全切19例。PTC患者手術(shù)或手術(shù)并清甲治療后3～6個(gè)月以上，通過促甲 狀 腺 激 素 （thyroid sti mulating hor mone，TSH）刺激下Tg水平聯(lián)合頸部超聲、131I全身顯像、肺部CT判斷PTC術(shù)后是否復(fù)發(fā)。隨訪方式為門診及電話方式，隨訪時(shí)間為3個(gè)月～14年。

1.2 方法

采用回顧性分析，對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者性別、年齡、腫瘤大小、手術(shù)方式、術(shù)后未停服左旋甲狀腺素時(shí)TSH抑制程度、術(shù)后是否行清甲治療行單因素分析，并用多因素Logistic回歸方法分析其危險(xiǎn)因素。根據(jù)2009年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南腫瘤T分期，腫瘤直徑按≤2 c m、≤4 c m且＞2 c m、＞4 c m分期，按腫瘤最大徑≤2 c m和＞2 c m分為兩組分析。ATA和歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）指南建議甲狀腺癌高?；颊吆椭形；颊叱跗赥SH抑制＜0.1 mIU／L，故按＜0.1 mIU／L、≥0.1 mIU／L分為兩組分析，TSH為手術(shù)后或手術(shù)并清甲治療（131I清除甲狀腺癌術(shù)后殘留甲狀腺組織）后多次本院檢測(cè)TSH平均值。按術(shù)后是否行清甲治療分為兩組分析，清甲治療劑量為3.7 GBq（100 mCi）。對(duì)兩組患者首次手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度進(jìn)行分析，危險(xiǎn)度分層按2009年ATA指南分為低危組、中危組和高危組。

表1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料Table 1Recurrence gr oup and non-recurrence group clinical data

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析，TSH抑制程度的單因素分析采用t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，可能的影響因素單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸向前步進(jìn)法進(jìn)行分析，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic cure，ROC 曲線）及采用約登指數(shù)法探討TSH的合適界值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

PTC術(shù)后的單因素分析結(jié)果列于表2?；颊呤状问中g(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度，二組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.919，P＝0.232）。PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與患者年齡、手術(shù)方式無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而與性別、腫瘤大小、術(shù)后TSH抑制程度、術(shù)后是否清甲治療有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），男性、腫瘤越大、術(shù)后TSH 值較高、術(shù)后未行清甲治療的患者復(fù)發(fā)率較高（p＜0.05）。

2.2 TSH平均值分析

未停用左旋甲狀腺素狀態(tài)下，復(fù)發(fā)組TSH平均值為（0.68±0.76）mIU／L，未復(fù)發(fā)組 TSH平均值為（0.11±0.12）mIU／L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝4.084，P＝0.000 3）。通過SPSS17.0軟件繪制ROC曲線（圖1），曲線下面積為0.873，面積的95%可信區(qū)間是（0.79，0.96），不包括0.5，TSH值用于評(píng)價(jià)腫瘤復(fù)發(fā)有顯著意義。根據(jù)ROC曲線統(tǒng)計(jì)輸出結(jié)果中各可能臨界點(diǎn)靈敏度和特異性計(jì)算約登指數(shù)，以約登指數(shù)最大的界點(diǎn)為臨界點(diǎn)，確定本組資料TSH抑制程度評(píng)價(jià)腫瘤復(fù)發(fā)的臨界點(diǎn)為0.225 3 mIU／L，該點(diǎn)靈敏度為0.742，特異性為0.895，約登指數(shù)最大。

2.3 PTC術(shù)后復(fù)發(fā)Logistic回歸分析

PTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析列于表3。以PTC復(fù)發(fā)為因變量、可能的影響因素為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，最后進(jìn)入方程的因素為腫瘤大小、TSH平均值、術(shù)后清甲治療。腫瘤最大徑＞2 c m、術(shù)后行TSH抑制治療過程中TSH值較高是腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，術(shù)后清甲治療是腫瘤復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。

表2 PTC術(shù)后的單因素分析Table 2Univariate analysis of postoperative PTC

表3 PTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Table 3PTC recurrence Logistic regression analysis of risk f actors

圖1 TSH值判斷PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線Fig.1The ROC curve of TSH value judgments PTC recurrence

3 討論

PTC術(shù)前檢查，如甲狀腺核素掃描、CT、MRI和病理組織學(xué)檢查尚不能完全檢測(cè)甲狀腺癌病灶范圍及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，加上甲狀腺解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)影響，無法做到徹底清掃，導(dǎo)致PTC術(shù)后復(fù)發(fā)率高［2］。有研究表明［3］，對(duì)分化型甲狀腺癌患者隨訪30年，發(fā)現(xiàn)近30%的患者復(fù)發(fā)，因此評(píng)估患者的術(shù)后復(fù)發(fā)因素非常重要。許多研究都已表明，PTC的復(fù)發(fā)與性別、年齡、腫瘤大小、診斷時(shí)是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、是否行頸部淋巴結(jié)廓清及術(shù)后是否行131I清甲治療等多種因素有關(guān)，但對(duì)于某些因素研究結(jié)論尚不一致。

（1）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與性別的關(guān)系。性別對(duì)于PTC術(shù)后復(fù)發(fā)及生存率的影響目前仍存在爭(zhēng)議。有研究［4］表明，甲狀腺癌患者中，男性較女性復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，其原因可能是男性患者中髓樣癌較女性患者中多發(fā)，但并未提及PTC患者中男女之間的差異。也有研究［5－6］表明性別對(duì)分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)無明顯影響。本研究單因素分析表明，男性較女性復(fù)發(fā)率高，但Logistic多因素分析顯示男性并不是PTC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，可能與單因素分析未考慮其他因素的影響有關(guān)。

（2）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡及手術(shù)方式的關(guān)系。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PTC患者首診年齡可影響其復(fù)發(fā)及預(yù)后，≥45歲是PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［5，7－8］，老年人（＞60歲）腫瘤相關(guān)的死亡率明顯升高。本研究分析PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），尚需擴(kuò)大病例數(shù)進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于手術(shù)方式，2009年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指出，對(duì)已確診甲狀腺癌的患者（細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查或冰凍病理學(xué)報(bào)告證實(shí)），如果結(jié)節(jié)直徑大于1 c m，應(yīng)行雙葉甲狀腺全切除術(shù)或近全切除術(shù)［2］。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后清甲治療與未清甲治療、甲狀腺全切除術(shù)與次全切除術(shù)對(duì)復(fù)發(fā)的影響有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.000 3，P＝0.002）［13］。但目前對(duì)甲狀腺癌手術(shù)方式與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)也有研究表明，手術(shù)方式對(duì)分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)無影響［14］。本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)與次全切除術(shù)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），與國(guó)外文獻(xiàn)尚不一致，可能與國(guó)內(nèi)外科術(shù)者對(duì)術(shù)式的選擇有關(guān)。

（3）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤大小及術(shù)后是否清甲治療的關(guān)系。研究表明，腫瘤最大徑≥4 c m、多中心性癌灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)越大，造成手術(shù)難以徹底清掃，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加［9］。本研究以腫瘤最大徑2 c m為界，單因素分析顯示腫瘤最大徑＞2 c m與≤2 c m兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic回歸分析顯示腫瘤最大徑進(jìn)入方程，原發(fā)腫瘤較大者更易復(fù)發(fā)，與文獻(xiàn)一致［10－11］。PTC術(shù)后131I清甲不僅有利于通過血清Tg和131I全身顯像監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，并且清甲后的131I全身顯像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）／CT融合顯像等有助于對(duì)PTC進(jìn)行再分期，尚可能治療潛在的PTC病灶。Mazzaferri等［12］研究了首次治療時(shí)無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后經(jīng)131I清甲的腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率明顯低于僅行甲狀腺素替代治療或未行任何治療者，回歸分析表明甲狀腺剩余組織131I清除是降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立變數(shù)。本研究單因素顯示術(shù)后清甲組與未清甲組間有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.000 05），術(shù)后未清甲患者明顯較術(shù)后清甲患者易復(fù)發(fā)，多因素分析也表明術(shù)后清甲治療是PTC患者的保護(hù)因素，可見術(shù)后行清甲治療可能降低PTC患者的復(fù)發(fā)。

（4）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與未停服左旋甲狀腺素狀態(tài)下TSH抑制程度的關(guān)系。

分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療已成為其治療過程非常重要的一部分，而對(duì)于其抑制程度美國(guó)和歐洲臨床指南尚未達(dá)成共識(shí)，而國(guó)內(nèi)尚無臨床指南。Hovens等［15］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH抑制到＜0.1 mI U／L時(shí)，與TSH≥1 mI U／L相比較，分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率顯著降低，TSH 在0.1～0.4 mIU／L時(shí)，癌腫的相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)沒有明顯差異，而TSH＞2 mIU／L時(shí)則與癌腫的相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療患者中，與TSH長(zhǎng)期維持在1 mIU／L或更高水平相比，TSH抑制到≤0.05 mIU／L水平的患者有更低的復(fù)發(fā)率［16］。探討TSH抑制程度對(duì)于判斷PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的分界值，繪制了ROC曲線，曲線下面積為0.873，TSH值對(duì)評(píng)價(jià)PTC術(shù)后復(fù)發(fā)比較準(zhǔn)確，TSH抑制程度評(píng)價(jià)腫瘤復(fù)發(fā)的臨界點(diǎn)為0.225 3 mIU／L，且本研究分析復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見，術(shù)后未停服左旋甲狀腺素狀態(tài)下，如采用TSH＝0.225 3 mIU／L做為腫瘤復(fù)發(fā)的界值，其靈敏度為0.742，特異性為0.895。本研究單因素分析，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間TSH抑制程度有顯著差異（P＝0.000 3），且TSH≥0.1與TSH＜0.1兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.000 01），TSH＜0.1 時(shí)復(fù)發(fā)率較低，與Hovens等［15］的觀點(diǎn)相同。對(duì)于TSH＜0.1的亞組分析，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。本研究屬回顧性分析，數(shù)據(jù)量偏小，大樣本的、前瞻性的研究將更有意義。

4 小結(jié)

本研究中，單因素和多因素分析均顯示腫瘤大小、術(shù)后TSH抑制程度、術(shù)后是否行清甲治療為可能影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素，綜合上述結(jié)論，PTC患者如術(shù)后常規(guī)行清甲治療、無明顯禁忌時(shí)TSH抑制到較低的程度可能降低腫瘤的復(fù)發(fā)。

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