李 鑫，王 晨，王洪巖，徐有青

·酒精性肝病·

水飛薊賓治療酒精性肝病療效的Meta分析*

李 鑫，王 晨，王洪巖，徐有青

目的評(píng)價(jià)水飛薊賓治療酒精性肝病的療效和安全性。方法檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中水飛薊賓治療酒精性肝病的隨機(jī)對(duì)照研究，收錄時(shí)間為1998年至2013年；使用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8個(gè)研究，包括849例酒精性肝病患者；水飛薊賓治療組綜合療效優(yōu)于一般保肝藥的對(duì)照組，其OR為5.49（95%CI 3.51～8.58，P＜0.00001）；治療組與對(duì)照組比，ALT、AST和GGT的加權(quán)均數(shù)差（WMD）分別為-6.20（95%CI-9.06～3.35）、-14.17（95%CI-17.08～11.25）和-32.32（95%CI-36.83～27.81），凝血酶原時(shí)間和白蛋白的WMD分別為2.11（95%CI 0.64～3.57）和1.42（95%CI 0.08～2.75），總膽固醇和甘油三脂的WMD分別為-1.40（95%CI-1.61～1.19）和-0.35（95%CI-0.56～0.13），提示治療組肝酶學(xué)指標(biāo)、合成功能指標(biāo)和降低血脂方面均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P均＜0.00001，）；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為0.8%，對(duì)照組為1.7%。結(jié)論水飛薊賓可顯著改善酒精性肝病患者生化指標(biāo)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

酒精性肝病；水飛薊賓；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；療效

酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷。近年來(lái)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，各地飲酒人群數(shù)量和酒精性肝病的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)[1]。在肝臟疾病中，其發(fā)病率僅次于病毒性肝炎而居第二位[2]。ALD的治療方案除戒酒和營(yíng)養(yǎng)調(diào)整外，主要為藥物治療。水飛薊賓是一種抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜等作用[3]。國(guó)內(nèi)外已有數(shù)項(xiàng)研究報(bào)道了水飛薊賓對(duì)ALD患者的保護(hù)作用，但報(bào)告的療效不一，缺乏多中心大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trails，RCT）研究，且目前國(guó)內(nèi)外無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)分析。本研究采用Meta分析法對(duì)水飛薊賓治療ALD患者的RCT論文進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解水飛薊賓治療ALD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入文獻(xiàn)中文以水飛薊賓、酒精性肝硬化、酒精性肝炎、酒精性脂肪肝為關(guān)鍵詞。英文以silybin，silymarin，alcoholic fatty liver，alcoholic hepatitis，alcoholic cirrhosis為關(guān)鍵詞。檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的1998年至2013年期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)包括所有口服水飛薊賓治療ALD的RCT論文，無(wú)論是否采用盲法；英文和中文文獻(xiàn)；診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇試驗(yàn)、提取資料。遇分歧時(shí)則通過(guò)討論或由第3名研究者決定。文章采用Cochrane Reviewers’Handbook 5.0隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)與分析包括血生化指標(biāo)、臨床療效和不良反應(yīng)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.25統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料使用RR及其95%CI，連續(xù)變量使用WMD及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。當(dāng)各研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型分析，對(duì)有異質(zhì)性的文獻(xiàn)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特征初檢出16篇文獻(xiàn)，排除內(nèi)容重復(fù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、研究時(shí)間過(guò)短、無(wú)對(duì)照組等文獻(xiàn)后，最終納入8個(gè)RCT研究[5～12]。研究地點(diǎn)在中國(guó)和西班牙，共計(jì)849例患者，其中試驗(yàn)組（T）477例，對(duì)照組（C）268例，其基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)在納入的8篇文獻(xiàn)中，1篇采用隨機(jī)數(shù)字表法分配[6]，其余7篇未注明隨機(jī)分配方法；1篇文獻(xiàn)說(shuō)明治療組與安慰劑組均使用形狀、顏色和氣味相同的口服片劑實(shí)施盲法，其余均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏方法；1篇文獻(xiàn)描述了脫落、失訪和長(zhǎng)期隨訪結(jié)局[12]。

2.3 肝臟酶學(xué)指標(biāo)7篇文獻(xiàn)進(jìn)行了用藥前后患者血清ALT和AST水平比較，其中4篇是針對(duì)酒精性脂肪肝治療12周的研究[5，6，8，10]。治療后各研究間ALT水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I2=46%）。兩組間比較，加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）=-6.20，95%CI（-9.06，-3.35），P＜0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。圖2的漏斗基本對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚；各研究間AST水平變化的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性I2=69%。兩組間比，WMD=-14.17，95%CI（-17.08，-11.25），P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外3篇中1篇針對(duì)酒精性脂肪肝治療8周，1篇針對(duì)酒精性肝炎治療12周，1篇針對(duì)酒精性肝硬化治療12周。結(jié)果均顯示實(shí)驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4篇文獻(xiàn)[5～7，9]比較了兩種方法治療ALD后GGT的變化，結(jié)果顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I2=40%）。兩組間比較，WMD=-32.32，95% CI（-36.83，-27.81），P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 水飛薊賓與對(duì)照組治療酒精性脂肪肝患者12周后ALT水平的Meta分析與對(duì)照組比，水飛薊賓治療患者ALT降低更明顯

圖2 水飛薊賓與對(duì)照組治療酒精性脂肪肝患者12周后ALT水平的漏斗圖漏斗基本對(duì)稱，說(shuō)明納入研究無(wú)明顯偏倚，可信度高

2.4 肝臟合成指標(biāo)2篇文獻(xiàn)[7，12]比較了兩種方法治療ALD患者后凝血酶原時(shí)間（PT）的變化，結(jié)果顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I2=0%）。兩組間比較，WMD=2.11，95%CI（0.64，3.57），P=0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這2篇文獻(xiàn)還比較了兩種方法治療后白蛋白的變化，結(jié)果顯示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.88，I2=0%）。兩組間比較，WMD=1.42，95%CI（0.08，2.75），P=0.04，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3篇文獻(xiàn)[5～7]共納入228例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞75%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果兩組甘油三酯的比較，WMD=-1.40，95%CI（-1.61，-1.19），P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組膽固醇比較，WMD=-0.35，95%CI（-0.56，-0.13），P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

酒精性肝病是西方發(fā)達(dá)國(guó)家的常見病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在因肝臟病死亡的患者中，有44%由酒精引起。在歐洲，酒精相關(guān)性疾病引起的死亡是世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)最高的[13]。在我國(guó)，ALD發(fā)病率也不斷上升。目前的研究發(fā)現(xiàn)與ALD的發(fā)病與氧化應(yīng)激、腸漏、營(yíng)養(yǎng)缺乏、微量元素的失調(diào)有關(guān)[14，15]。

水飛薊賓是水飛薊種子中提取的活性成分，具有多種藥理學(xué)活性作用，如清除肝臟活性氧自由基，對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化以維持肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性，同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)再生、調(diào)節(jié)肝臟脂肪代謝。能夠改善酒精性肝損傷導(dǎo)致的細(xì)胞膜/細(xì)胞器膜的破壞、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化。水飛薊賓是2010年我國(guó)酒精性肝病診療指南中作為酒精性肝病的II類推薦用藥[4]，其對(duì)ALD的療效和不良反應(yīng)情況還缺乏多中心、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究分析資料。

本研究對(duì)水飛薊賓治療ALD的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析。結(jié)果顯示，與安慰劑/一般保肝藥比較，口服水飛薊賓能顯著降低患者血清ALT、AST、GGT水平，改善患者肝臟合成功能和血脂水平。無(wú)明顯的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，所得出的結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將納入的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示各研究的肝臟酶學(xué)和肝臟合成指標(biāo)的異質(zhì)性小，而血脂的異質(zhì)性大，推測(cè)原因可能為納入的樣本少，僅兩項(xiàng)研究觀察了該項(xiàng)目，在臨床具體實(shí)施和質(zhì)量控制方面存在差異。本項(xiàng)Meta分析納入的文獻(xiàn)還存在以下問(wèn)題：①多項(xiàng)研究未具體描述隨機(jī)方法和隨機(jī)分配方案的隱藏，易導(dǎo)致選擇性偏倚；②納入的研究少，僅有849例患者，從而影響了研究人群的代表性和統(tǒng)計(jì)性能；③納入的研究中多為酒精性脂肪肝和酒精性肝炎，而肝硬化樣本少，僅1項(xiàng)研究描述了終點(diǎn)指標(biāo)；④只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在選擇偏倚。

有關(guān)水飛薊賓治療酒精性肝病患者對(duì)肝臟酶學(xué)、合成指標(biāo)和血脂水平均有改善作用，無(wú)明顯的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)受納入文獻(xiàn)的限制，今后需要開展設(shè)計(jì)更加嚴(yán)格的長(zhǎng)期隨訪的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)，從而進(jìn)一步確定水飛薊賓治療酒精性肝病的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1]Fan JG.Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（Suppl 1）：11-17.

[2]Schwartz JM，Reinus JF.Prevalence and natural history of alcoholic liver disease.Clin Liver Dis，2012，16（4）：659-666.

[3]Kostek H，Szponar J，Tchórz M，et al.Silibinin and its hepatoprotective action from the perspective of a toxicologist.Przegl Lek，2012，69（8）：541-543.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志，2010，18：167-170.

[5]付菊平.水飛薊賓膠囊治療酒精性脂肪肝43例臨床觀察.浙江中醫(yī)雜志，2013，48（2）：152.

[6]劉三都，舒德云，楊慶坤，等.水飛薊賓膠囊治療酒精性脂肪肝45例療效觀察.中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2012，4（1）：13-15.

[7]周永安，劉建民，師英霞.水飛薊素對(duì)慢性酒精性肝病的防治作用.中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2008，6（2）：167-169.

[8]尹疊峰，楊少華.水飛薊賓膠囊治療酒精性脂肪肝6O例臨床觀察.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2009，9（5）：23-24.

[9]謝志軍，董明華，胡志燕.大劑量水飛薊賓-磷脂復(fù)合物治療酒精性肝炎50例.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2009，19（3）：146-147.

[10]潘忠.酒精肝的臨床癥狀及治療分析.中國(guó)民族民間醫(yī)藥雜志，2010，19（24）：88.

[11]錢東初.水飛薊賓治療酒精性脂肪肝80例分析.按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué)，2011，2（35）：85-86.

[12]田麗艷，陸倫根.2012歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：酒精性肝病的治療.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012，4（9）：64-71.

[13]Dou X，Shen C，Wang Z，et al.Protection of nicotinic acid againstoxidativestress-inducedcelldeathinhepatocytes contributes to its beneficial effect on alcohol-induced liver injury in mice.J Nutr Biochem，2013，24（8）：1520-1528.

[14]Summa KC，Voigt RM，F(xiàn)orsyth CB，et al.Disruption of the circadian clock in mice increases intestinal permeability and promotes alcohol-induced hepatic pathology and inflammation. PLoS One，2013，8（6）：e67102.

[15]于清英.還原型谷胱甘肽聯(lián)合水飛薊素治療酒精性肝病的療效觀察.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2012，7（34）：21-22.

[16]于樂(lè)成，顧長(zhǎng)海.水飛薊素與酒精性肝病.肝臟，2000，5，（3）：182-183.

[17]Testino G，Leone S，Ansaldi F，et al.Silymarin and S-adenosyl-L-methionine（SAMe）:two promising pharmacological agents in case of chronic alcoholic hepathopathy.A review and a point of view.Minerva Gastroenterol Dietol，2013，59（4）:341-356.

[18]Zhang W，Hong R，Tian T.Silymarin's protective effects and possible mechanisms on alcoholic fatty liver for rats.Biomol Ther（Seoul），2013，21（4）:264-269.

[19]Iakimchuk GN，Gendrikson LN.Study of clinical efficiency of essential phospholipids and silymarin combination in nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis.Eksp Klin Gastroenterol，2011，（7）:64-69.

[20]Berger J，Kowdley KV.Is silymarin hepatoprotective in alcoholic liver disease J Clin Gastroenterol，2003，37（4）:278-279.

[21]LucenaMI，AndradeRJ，delaCruzJP，etal.Effectsof silymarin MZ-80 on oxidative stress in patients with alcoholic cirrhosis.Resultsofarandomized，double-blind，placebocontrolled clinical study.Int J Clin Pharmacol Ther，2002，40（1）:2-8.

[22]Parés A，Planas R，Torres M，et al.Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver:results of a controlled，double-blind，randomized and multicenter trial.J Hepatol.1998，28（4）:615-621.

[23]Bunout D，Hirsch S，Petermann M，et al.Controlled study of the effect of silymarin on alcoholic liver disease.Rev Med Chil，1992，120（12）:1370-1375.

[24]Deák G，Müzes G，Láng I，et al.Immunomodulator effect of silymarin therapy in chronic alcoholic liver diseases.Orv Hetil, 1990，131（24）:1291-1292，1295-1296.

（收稿：2013-08-13）

（校對(duì)：陳從新）

The efficacy of sylibin in the treatment of patients with alcoholic liver disease：a Meta-analysis

Li Xin，Wang Chen，Wang Hongyan，et al.
Department of Gastroenterology，Tiantan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of sylibin in the treatment of patients with alcoholic liver disease（ALD）.MethodsA systematic search of literatures in Cochrane Library，Pubmed，OVID，CNKI，VIP and Wanfang Database was performed，and randomized controlled trial（RCT）of silybin for ALD treatment were retrieved；RevMan 5.0 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 8 RCT trails involving 849 patients with ALD were included；The overall efficacy of silybin for ALD was better than that in the control group，with a OR-value of 5.49（95%CI=3.51-8.58，P＜0.00001）；Between the silybin and the control group，the weighted mean differences（WMDs）for ALT，AST，and GGT were-6.20（95%CI-9.06--3.35），-14.17（95%CI-17.08--11.25）and-32.32（95%CI-36.83--27.81），respectively，and the WMDs for PT and ALB were 2.11（95%CI 0.64-3.57）and 1.42（95%CI 0.08-2.75），respectively，while WMDs for TC and TG were-1.40（95% CI-1.61--1.19）and-0.35（95%CI-0.56--0.13），respectively；The adverse effect rate in silybin group was 0.8%，while that in control group was 1.7%.ConclusionSilybin might be effective in improving liver function without clinically significant adverse effects in patients with ALD.

Alcoholic liver disease；Silybin；Meta-analysis；Randomized control trial；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.007

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：No.2011-2-08）

100050北京市首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科

李鑫，女，醫(yī)學(xué)博士。主要研究方向：酒精性肝病。E-mail：lixinqingzhou@163.com

徐有青，E-mail：youqingxuu@hotmail.com