劉少鋒，馬雄

·自身免疫性肝病·

102例住院的自身免疫性肝病患者臨床特征分析

劉少鋒，馬雄

目的分析住院的自身免疫性肝?。ˋILD）患者的臨床特征。方法詳細(xì)記錄和分析102例住院的AILD患者的臨床資料，包括一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟穿刺檢查和治療方案。結(jié)果102例（新增54例，復(fù)診48例）AILD患者的平均年齡為（50.32±12.87）歲，性別比為女/男=5.8/1；51例自身免疫性肝炎（AIH）患者和25例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者的平均年齡分別為（48.38±13.88）歲和（54.95±14.33）歲，男女比例分別為1/9.4和1/4，兩組年齡和性別差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在新增的54例患者中，22例行肝穿刺的AIH患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）為（565.3±482.9）U/L，顯著高于5例行肝穿刺的PBC患者[（75.5±25.0）U/L，P＜0.05）]；血清免疫球蛋白IgM為（1.63±0.8）g/L，顯著低于PBC患者[（4.49±1.2）g/L，P＜0.05]；AILD患者早期診斷困難，肝臟穿刺是新增確診患者的常見住院原因；復(fù)診患者的住院原因多種多樣，其中因失代償期肝硬化并發(fā)癥占首位，同時(shí)治療方案要求個(gè)體化。結(jié)論AILD住院患者病情復(fù)雜、危重，難診難治，肝臟病理學(xué)檢查具有重要的診斷價(jià)值。

自身免疫性肝病；臨床特征；肝活檢；治療

自身免疫性肝?。ˋutoimmune liver disease，AILD）包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）以及重疊綜合征（Overlap sydrome）。本文分析了近期收治的102例AILD患者的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象收集2013年7月～2013年11月期間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的AILD患者。AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)參照1999年國(guó)際自身免疫性肝炎小組制定的計(jì)分系統(tǒng)和2008年制定的簡(jiǎn)化診斷計(jì)分系統(tǒng)[5，6]，對(duì)擬診AIH患者首先采用簡(jiǎn)化計(jì)分系統(tǒng)進(jìn)行診斷，對(duì)于不滿足簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)卻高度懷疑者，加用修訂的計(jì)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分，必要時(shí)行肝臟穿刺檢查；PBC的診斷符合2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）有關(guān)PBC診斷指南標(biāo)準(zhǔn)[7]；PSC的診斷依據(jù)明顯黃疸為主的臨床表現(xiàn)，堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、直接膽紅素（DBIL）等指標(biāo)明顯升高為主的肝功能指標(biāo)異常，抗線粒體抗體（AMA）陰性，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（PANCA）陽(yáng)性，以及核磁共振胰膽管成像（MRCP）的檢查結(jié)果，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，并同時(shí)注意與Ig4相關(guān)膽管炎相鑒別[8]。重疊綜合征的診斷符合Chazouillères意見[9]。

1.2 檢測(cè)使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；常規(guī)檢測(cè)凝血功能指標(biāo)；采用間接免疫熒光法和免疫印跡法檢測(cè)自身抗體，包括血清抗核抗體（ANA）、AMA、抗平滑肌抗體（ASMA）和抗肝腎微粒體抗體（anti-liver-kidneymicrosomalantibody，ALKMA）；采用ELISA法檢測(cè)免疫球蛋白，包括IgG、IgA、IgM和IgG4。

1.3 肝穿刺在B超定位和引導(dǎo)下進(jìn)行肝臟穿刺，組織學(xué)診斷由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化病研究所病理室完成。參照2000年西安全國(guó)病毒性肝炎和肝病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)，肝組織炎癥活動(dòng)度分為0～4級(jí)（G0～G4），纖維化程度分為0～4期（S0～S4）。肝臟穿刺組織除了進(jìn)行HE染色外，還常規(guī)進(jìn)行AB-PAS、Masson染色等特殊染色，以及進(jìn)行乙型肝炎、丙型肝炎、CK7、IgG4、IgM等檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料見表1和表2，102例AILD住院患者平均年齡為（50.32±12.87）歲，性別比為女/男=5.8/1，新增確診病例54例，復(fù)診病例48例。另外，51例AIH患者和25例PBC患者的平均年齡分別為（48.38±13.88）歲和（54.95±14.33）歲，性別比例分別為5/47（男/女）和1/4（男/女），年齡和性別差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。新增確診的AIH和PBC患者的平均年齡分別為（50.97±12.40）歲和（56.38±15.62）歲，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 AILD住院患者一般資料（例）

表2 新增AILD住院患者一般資料（例）

2.2 臨床和肝組織病理學(xué)特征在新增的確診患者中，除4例由于體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常而進(jìn)一步診治外，均為非特異性的肝病表現(xiàn)，如乏力、食欲不振、肝區(qū)不適、腹脹和黃疸等，10例就診時(shí)已經(jīng)處于肝硬化失代償期。29例患者經(jīng)肝臟穿刺檢查確診，其肝功能和免疫球蛋白指標(biāo)的變化見表3，肝臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果見表4。大多數(shù)患者在行肝臟穿刺時(shí)肝組織已經(jīng)表現(xiàn)為G2S2～3。22例患者經(jīng)肝臟穿刺診斷為AIH，應(yīng)用1999年修正計(jì)分系統(tǒng)和2008年簡(jiǎn)化計(jì)分系統(tǒng)顯示，兩標(biāo)準(zhǔn)診斷的陽(yáng)性率無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表5）。在22例AIH患者肝穿組織中，16例見輕到重度的界面炎，10例見玫瑰花環(huán)樣改變；5例患者經(jīng)肝臟穿刺診斷為PBC，組織病理學(xué)檢查見異常增生的小膽管和門管區(qū)擴(kuò)大，其中1例見典型的圍繞病變膽管的肉芽腫形成，1例見可疑肉芽腫，3例見膽管周圍淋巴濾泡，同時(shí)1例見纖維間隔形成；2例患者經(jīng)肝臟穿刺診斷為AIH-PBC重疊綜合征，其中1例肝組織可見膽管周圍淋巴濾泡伴中度界面炎，1例為中度界面炎、小部分肝細(xì)胞呈“玫瑰花環(huán)”樣改變、門管區(qū)擴(kuò)大伴纖維間隔形成。

表3 行肝穿刺的AIH和PBC患者肝功能和免疫球蛋白(±s）的變化

表3 行肝穿刺的AIH和PBC患者肝功能和免疫球蛋白(±s）的變化

與同期的AIH組比，①P＜0.05

例數(shù)IgG（g/L）IgM（g/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALP（U/L）GGT（U/L）TBIL（μmol/L）發(fā)病初AIH22//134.9±116.3104.4±96.2132.6±113.5142.8±154.926.11±42.04 PBC5//50.8±22.2①63.5±48.5175.5±92.9179.8±126.0101.3±102.1確診時(shí)AIH2218.9±5.11.63±0.8565.3±482.9396.6±413.5156.7±104.4211.9±134.449.4±50.7 PBC513.3±4.14.49±1.2①75.5±25.0①81.8±51.6①135.5±92.7185.3±170.656.3±44.5

表4 肝穿刺患者肝組織病理學(xué)分級(jí)和分期比較

復(fù)診患者的臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，并且差異較大。多數(shù)有典型的慢性肝病的表現(xiàn)，甚至具有嚴(yán)重的肝功能失代償期的表現(xiàn)。僅有2例患者在復(fù)診時(shí)行肝穿刺檢查，其中1例維持原來(lái)PBC的診斷，另1例由PBC修改為AIH-PBC重疊綜合征。

2.3 特異自身抗體檢測(cè)情況在肝穿刺患者中，3例AIH和2例PBC患者自身抗體陰性。2例AIH患者抗肝微粒體抗體陽(yáng)性。雖然多數(shù)AILD患者都有自身抗體陽(yáng)性，但仍有少數(shù)患者自身抗體陰性，給診斷帶來(lái)困難[10～12]。

2.4 診治經(jīng)過新增確診22例AIH患者和復(fù)診10例AIH患者單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的潑尼松（40～60 mg/d）有效，其余AIH患者采用潑尼松合用硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯或布地奈德方案。僅10例新增確診PBC患者單用優(yōu)思弗治療有效，其他PBC患者采用合用非諾貝特或潑尼松（15～20 mg/d）治療，其療效還有待觀察。

3 討論

對(duì)新增確診患者的臨床特征分析表明，與未行肝穿刺患者比，行肝穿刺患者年齡相對(duì)較輕，病程較短，疾病譜以AIH為主（未行肝穿刺組以PBC為主），表明肝臟穿刺的重要性。在接受肝穿刺的AIH患者，多有血清ALT或AST的升高，并且ALT或AST的反復(fù)或持續(xù)升高是促使患者就診和住院的原因。PBC患者以血清IgM升高為顯著特點(diǎn)，而IgG、ALP、GGT和TBIL的升高與AIH患者無(wú)顯著差別。顯然，以上指標(biāo)不足以區(qū)分AIH與PBC，更加突出肝穿刺的診斷價(jià)值。

表5 肝穿組AIH患者診斷積分的比較（例）

以下是本研究所觀察病例的入院原因：（1）24例失代償期肝硬化患者并發(fā)自發(fā)性腹膜炎2例、肝性腦病4例、上消化道出血5例、再出血6例、明確或排除并發(fā)肝癌的2例、大量腹水5例；（2）初始治療的患者由部分應(yīng)答到不應(yīng)答而重新評(píng)估病情和調(diào)整治療方案14例。使用標(biāo)準(zhǔn)方案或一線藥物療效不理想6例，肝功能Child-Pugh分級(jí)為A/B級(jí)的患者加用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)必須住院觀察和評(píng)估8例；（3）病情反復(fù)（4例）：在原有方案治療下病情穩(wěn)定后再次加重，1例由于依從性差（私自對(duì)潑尼松減量）；（4）肝移植前的病情評(píng)估和準(zhǔn)備（2例）；（5）患者自認(rèn)為療效不滿意而要求重新評(píng)估病情（2例）；（6）肺部感染（2例）。

在臨床實(shí)踐中，在參照診治規(guī)范的同時(shí)，必須考慮患者個(gè)體的特異性，做到診斷、治療的個(gè)體化[13，14]。

診斷上既要嚴(yán)謹(jǐn)，又要靈活：①發(fā)揮肝臟穿刺和病理學(xué)診斷的重要作用，同時(shí)加強(qiáng)與肝臟病理學(xué)專家的溝通、交流；②兩種診斷AIH計(jì)分系統(tǒng)應(yīng)合理配合使用，靈活應(yīng)用重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在實(shí)踐中對(duì)其進(jìn)行不斷評(píng)估和必要的改進(jìn)。如本文中3例自身抗體陰性的AIH患者在行肝穿刺檢查后，使用兩種計(jì)分系統(tǒng)都達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1例患者在肝穿刺后的評(píng)分小于10（1999年計(jì)分系統(tǒng)），但試驗(yàn)性治療有效；③從發(fā)病機(jī)理出發(fā)，認(rèn)真對(duì)比分析“肝細(xì)胞炎癥和損傷”與“膽管炎癥和損傷”的權(quán)重；④時(shí)刻重視詳問病史和排除診斷。

緊密結(jié)合臨床、檢驗(yàn)、病理以及療效，制定個(gè)體化的方案，有以下幾點(diǎn)需要注意：①糖皮質(zhì)激素減量速度、最小維持劑量的確定一定要根據(jù)臨床療效和檢驗(yàn)指標(biāo)。在本文觀察到的病例中，AIH患者在使用單一糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，從標(biāo)準(zhǔn)劑量開始減量的時(shí)間是4至11天，而不是統(tǒng)一的1周，患者最小維持劑量在5 mg至10 mg不等（以潑尼松計(jì)算）；②肝功能Child-Pugh分級(jí)為A/B級(jí)的患者在加用糖皮質(zhì)激素時(shí)，劑量更要做到個(gè)體化，謹(jǐn)慎防止消化道出血的發(fā)生；③使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素之前，務(wù)必關(guān)注有無(wú)感染或潛在感染因素。本文觀察到在所有患者中尚未出現(xiàn)因?yàn)槊庖咭种苿┖吞瞧べ|(zhì)激素的使用并發(fā)感染的情況發(fā)生；④重視其他伴發(fā)自身免疫性疾病的診治，尤其藥物的調(diào)整和撤退方案，加強(qiáng)與內(nèi)分泌科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)師的合作，同類研究也顯示合并其他自身免疫性疾病的AIH患者住院時(shí)間長(zhǎng)于單純AIH患者，住院緩解率低于單純AIH患者[15]；⑤重視心理治療[16]，醫(yī)患溝通的方式；⑥知識(shí)宣教和患者的依從性，也是維持緩解，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期等的關(guān)鍵因素之一。有1例患者擔(dān)心藥物副作用而私自減量，導(dǎo)致病情反復(fù)；⑦注重循證醫(yī)學(xué)、經(jīng)驗(yàn)積累和交流及知識(shí)更新[17，18]：根據(jù)既往的經(jīng)驗(yàn)積累，本文中復(fù)診的25例PBC患者有9例在加用非諾貝特后取得滿意的療效，5例顯著瘙癢患者使用曲舍林后得到明顯緩解[19]。3例復(fù)診的AIH患者在使用硫唑嘌呤不能耐受時(shí)，改用Mycophenolate mofetil（驍悉）后取得病情緩解。7例AIH患者采用糖皮質(zhì)激素和硫唑嘌呤聯(lián)合治療。另外，重視腸道抗菌治療（利福昔明片口服）、所有PBC患者加用了維生素D和鈣劑的補(bǔ)充[20]。

[1]Al-Busafi SA，Michel RP，Deschenes M.Rituximab for refractory autoimmunehepatitis:Acasereport.ArabJGastroenterol，2013，4（3）:135-138.

[2]ChenJ，EslickGD，WeltmanM.Systematicreviewwith meta-analysis:clinicalmanifestationsandmanagementof autoimmunehepatitisintheelderly.AlimentPharmacol Ther，2014，39（2）:117-124.

[3]Abdo AA.Mycophenolate mofetil（CellCept）in patients with autoimmune hepatitis.Saudi J Gastroenterol，2006，12（1）:38.

[4]Parker R，Oo YH，Adams DH.Management of patients with difficultautoimmune hepatitis.TherapAdvGastroenterol，2012，5（6）:421-437.

[5]尤紅，孫亞朦，賈繼東.自身免疫性肝病的研究進(jìn)展.中華肝臟病雜志，2013，21（2）：87.

[6]肖瀟，邱德凱，馬雄.自身免疫性肝炎.中華消化雜志，2013，33（1）：63-66.

[7]Heathcote EJ.Management of primary biliary cirrhosis.The American Association for the Study of Liver Diseases:Practice guidelines.Hepatology，2000，31（4）:1005-1013.

[8]Kalaitzakis E，Levy M，Kamisawa T，et al.Endoscopic retrograde cholangiography does not reliably distinguishIgG4-associated cholangitis from PSC or cholangiocarcinoma.Clin Gastroenterol Hepatol，201，9（9）:800-803.

[9]卞兆連，尤征瑞，馬雄.自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷與治療.臨床肝膽病雜志，2011，27（6）：601-604.

[10]唐映梅，包維民，尤麗英，等.原發(fā)性膽汁性肝硬化患者血清抗GP210和抗SP100檢測(cè)的臨床意義.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（2）：132-134.

[11]蔣莉，陳春華，王永忠.自身抗體檢測(cè)在PBC和AIH診斷中的臨床價(jià)值.實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（1）:74-75.

[12]王蓉，覃沙，洪華，等.抗核抗體及抗肝抗原抗體檢測(cè)在診斷自身免疫性肝病中的應(yīng)用.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，31（11）：1226-1228.

[13]邱德凱，李新民，魏玨.107例自身免疫性肝炎及其重疊綜合征患者的臨床分析.中華肝臟病雜志，2008，16（5）：367-371.

[14]Qiu D，Wang Q，Wang H，et a1.Validation of the simplified criteriafordiagnosisofautoimmunehepatitisinChinese patients.J Hepatol，2011，54:340-347．

[15]杜亞奇，劉東屏.29例自身免疫性肝炎合并其他自身免疫性疾病臨床比較分析.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2012，35（28）：50-52.

[16]Schramm C，Wahl I，Weiler-Normann C.Health-related quality of life，depression，andanxietyinpatientswithautoimmune hepatitis.J Hepatol，2014，60（3）:618-624.

[17]Han XF，Wang QX，Liu Y.Efficacy of fenofibrate in Chinese patients with primary biliary cirrhosis partially responding to ursodeoxycholic acid therapy.J Dig Dis，2012，13:219-224.

[18]邱德凱，馬雄，盛黎.加強(qiáng)對(duì)自身免疫性肝炎治療應(yīng)答的研究.中華消化內(nèi)科雜志，2013，33（1）：2-4.

[19]吳欣，馬雄.舍曲林治療原發(fā)性膽汁性肝硬化致皮膚瘙癢療效觀察.肝臟，2012，17（1）：64-65.

[20]Luong KV，Nguyen LT.The role of vitamin D in autoimmune hepatitis.J Clin Med Res，2013，5（6）:407-415.

（收稿：2014-04-10）

（校對(duì)：陳從新）

Clinical features of 102 hospitalized patients with autoimmune liver diseases

Liu Shaofeng，Ma Xiong. Department of Gastroenterology，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，Anhui Province，China

ObjectiveTostudytheclinical characteristicsofhospitalizedpatientswithautoimmuneliver diseases（AILD）.MethodsThe clinical data including age and gender，laboratory tests，liver biopsy results and treatment plans in 102 hospitalized patients with AILD were collected and analyzed.ResultsThe mean age of 102 patients was（50.32±12.87）years old and the female/male ratio was 5.8/1.The mean age of 51 hospitalized patients with autoimmune hepatitis（AIH）was（48.38±13.88）years old and the female/male ratio was 9.4/1；the mean age of 25 hospitalized patients with primary biliary cirrhosis（PBC）was（54.95±14.33）years old and the female/male ratio was 4/1.The differences in average age and gender ratio between the AIH and PBC patients were not statistically significant；Among the newly diagnosed patients who had underwent liver biopsies，the mean level of serum alanine aminotransferase（ALT）in 22 patients with AIH was（565.3±482.9）U/L，significantly higher than in 5 patients with PBC[（75.5±25.0）U/L，P＜0.05）]；the mean level of serum IgM in patients with AIH was（1.63±0.8）g/L，significantly lower than in patients with PBC[（4.49±1.2）g/L，P＜0.05]；The early diagnosis of AILD patients was difficult，and liver biopsy was the common cause of hospitalization in the newly diagnosedpatients.Therewereavarietyofreasonsforhospitalization，amongwhichcirrhosiscomplications accounted for the majority.The treatment programs were more individualized.ConclusionsThe conditions of the hospitalized patients with AILD are often complex，criticall and difficult in diagnosis and therapy.Liver biopsies is important and valuable for the diagnosis of AILD.

Autoimmune liver diseases；Clinical features；Liver biopsy；Therapy

241001安徽省蕪湖市皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院消化內(nèi)科（劉少鋒）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科/上海市消化病研究所（馬雄）

劉少鋒,男，38歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事肝膽胰疾病的臨床診治研究。E-mail:lllfff.student@sina.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.016