要瑞麗

支原體引起的豬呼吸道疾病，一般發(fā)病率高，病程稽延，在家畜中支原體呼吸道感染更為普遍，導(dǎo)致生產(chǎn)效能減低，因此造成很大的經(jīng)濟損失。在實驗動物中支原體對肺部的損害干擾著制藥業(yè)中對遠期藥效研究的評價。養(yǎng)豬重點是要預(yù)防如流感、豬瘟、腹瀉等疾病，目前豬群普遍處于“亞健康狀態(tài)”，許多豬場對主要防疫措施如實施“全進全出”、降低飼養(yǎng)密度、加強通風(fēng)等都很重視，但忽視造成應(yīng)激的各個環(huán)節(jié)，如溫差對豬群產(chǎn)生的應(yīng)激，豬群轉(zhuǎn)群和換料時間、方法、喂養(yǎng)程序等，因此作為豬場管理者要更新獸醫(yī)防疫觀念，及時修改易產(chǎn)生應(yīng)激的防疫管理制度。有專家提出，危害養(yǎng)豬業(yè)最大的豬呼吸道綜合征，對豬場造成的損失相當(dāng)巨大，以肺部病變?yōu)槔?，每天豬的增長將降低40～50 g，相當(dāng)于每天1.5元的損失，而嚴重的傳染性萎縮性鼻炎相當(dāng)于每天30元的損失。另據(jù)國外資料統(tǒng)計，在用藥成本中有56%左右是用于呼吸道疾病防治的。近年來呼吸道疾病已成為各大養(yǎng)豬場最常見、危害最嚴重的疾病之一，主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難，生長緩慢或停滯。因此控制好豬的呼吸道疾病是豬場盈利的關(guān)鍵所在，幾乎所有的豬場都存在肺炎支原體疾病，因此向豬場養(yǎng)殖場提供一種清熱解毒、止咳平喘、理氣化痰，主治家畜肺熱咳嗽、生物利用度高、使用方便、安全綠色天然的中獸藥口服制劑已形成必然趨勢。

1疫苗及化學(xué)藥對家畜支原體疾病的防控分析

目前多數(shù)豬場采用疫苗手段防治，但由于存在能夠損害免疫系統(tǒng)的病毒，如豬繁殖呼吸障礙綜合征病毒（PRRSV）、圓環(huán)病毒Ⅱ型（PCV-2），導(dǎo)致繼發(fā)細菌感染，侵害呼吸道，損傷肺臟，最終降低了疫苗的預(yù)防效果。許多抗生素對支原體有效，如沃尼妙林、泰妙菌素、泰樂菌素、林可霉素，但要對付所有細菌時抗菌譜仍顯得不夠廣泛。這就是目前抗支原體藥物與其他藥物進行聯(lián)合使用的原因，通過與金霉素、磺胺聯(lián)合使用，擴大了抗菌譜。如果采用中醫(yī)中藥治療家畜呼吸道感染，防治支原體的發(fā)生既保證了動物健康和快速的生長，又解決養(yǎng)豬戶的一個主要問題，而且中藥無藥殘。

2板陳黃口服液的研究現(xiàn)狀及進展

板陳黃口服液是以板藍根、麻黃和陳皮共三種中藥飲片為原料，經(jīng)中藥炮制、浸漬、提取、濃縮、回收乙醇、精制、過濾等工藝制成的中獸藥新藥口服溶液劑，是純天然植物中藥制劑，性狀為棕黃色至棕紅色的澄清溶液；pH值為3.5～5.5；每1 mL含鹽酸麻黃堿（C10H15NO·HCl）計，不得少于2 mg；規(guī)格為100 mL /瓶，相當(dāng)于原生藥50 g；其功能為清熱解毒、止咳平喘、理氣化痰，主治家畜肺熱咳嗽，可廣泛用于支原體引起的家畜呼吸道疾病預(yù)防和治療。板陳黃注射液已收載于《農(nóng)業(yè)部公告第1759號》，但目前尚未有口服液和其它劑型的研究開發(fā)和上市銷售。

3板陳黃口服液研究背景及立題依據(jù)

家畜內(nèi)科學(xué)呼吸器官的結(jié)構(gòu)與生理功能研究表明，上呼吸道為鼻、副鼻竇、喉和氣管，下呼吸道為支氣管和肺，其功能為進行體內(nèi)外間的氣體交換，家畜呼吸器官的防御機能為肺泡的巨噬細胞及全體和局部的抗體免疫系統(tǒng)，全身免疫為lgM和lgG，局部免疫為lgA和lgE，其中l(wèi)gA具有阻抑黏附、中和病毒、免疫排出作用；lgE具有激活肥大細胞，釋放血管活性胺和趨化因子，增加血管通透性。家畜呼吸器官常見的致病因素歸納起來主要有三個方面，其一為病原微生物，包括細菌、病毒、衣原體、支原體、真菌和蠕蟲等；其二為粉塵、煙霧、化學(xué)刺激劑、過敏原（變應(yīng)原）和有害氣體均易隨空氣進入呼吸道和肺部；其三為條件的變化，比如突然更換日糧、斷奶、寒冷、賊風(fēng)侵襲、環(huán)境潮濕、通風(fēng)換氣次數(shù)不當(dāng)、高濃度的氨氣及不同年齡的動物混群飼養(yǎng)、長途運輸?shù)?。家畜呼吸器官疾病的主要癥狀為流鼻液、咳嗽、呼吸困難、發(fā)紺和肺部聽診的啰音。近年來呼吸道疾病已成為各大養(yǎng)豬場最常見、危害最嚴重的疾病之一。多發(fā)生于保育期及以后各生長階段，尤其是18～20周齡，主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽和呼吸困難，生長緩慢或停滯。發(fā)病率通常在30%～70%，死亡率15%～20%，給豬場造成嚴重的經(jīng)濟損失。

呼吸道疾病已經(jīng)成為影響?zhàn)B豬場經(jīng)濟效益的主要因素之一，感染豬群主要以保育豬和育肥前期為主，主要癥狀為發(fā)燒、咳嗽、喘氣，嚴重時呼吸困難，造成飼料轉(zhuǎn)化率降低、被毛粗亂、消瘦、生長緩慢或停滯，給豬場造成較大的經(jīng)濟損失，危害性日益突出，受到國內(nèi)外養(yǎng)殖業(yè)者的普遍關(guān)注。因注射液生產(chǎn)工藝復(fù)雜嚴格，使用方法不便，而且大劑量注射可引起局部刺激，為使老藥新用、發(fā)揚我國中藥大國的瑰寶傳統(tǒng)和發(fā)揮中獸藥的優(yōu)勢，為減少家畜死亡率、增效增產(chǎn)、健康養(yǎng)殖、切實提高養(yǎng)殖戶的經(jīng)濟效益，向獸藥市場提供一種家禽用的安全、有效、綠色的中獸藥口服液新制劑產(chǎn)品，已勢在必行。

4板陳黃口服液中各成分功效及性質(zhì)

4.1板藍根：板藍根（Isatidis Radix）為十字花科植物菘藍（Isatis indigotica Fort.）的干燥根。英文名為Indigowoad Root或Root of Indigowoad，別名為靛青根、藍靛根、靛根、菘藍、大藍、馬藍、葴、大葉冬藍、青藍、板藍、山藍、大藍根、馬藍根、藍龍根、土龍根、大靛。性寒，味苦，歸心、胃經(jīng)。具有清熱解毒、涼血利咽之功效，主治風(fēng)熱感冒，咽喉腫痛，口舌生瘡，瘡黃腫毒，溫毒所致的疾病，如流感、上呼吸道炎癥、急性腸炎、菌痢、熱病發(fā)斑等。應(yīng)置干燥處防霉防蛀保存。曾收載于《本草經(jīng)集注》《本草圖經(jīng)》《本草衍義》《本草述》《本草便讀》《綱目》《新修本草》《三農(nóng)紀》《植物名實圖考》《日華子本草》《分類草藥性》《現(xiàn)代實用中藥》《中藥志》《遼寧常用中草藥手冊》《上海常用中草藥》《廣西中草藥》中，板藍根主要分布于安徽、河北、江蘇、內(nèi)蒙古、陜西、山西、河南、甘肅、東北等地。主產(chǎn)于安徽、江蘇、河北、陜西、河南、山西等地，質(zhì)量以安徽亳州、宿縣為佳。秋季采挖，除去泥沙，曬干。主要成分為靛藍（indigotin，indigo）、靛玉紅（indirubin）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、γ-谷甾醇（γ-sitosterol）以及多種氨基酸，還含黑芥子甙（sinigrin）、靛甙（indoxyl-β-hlucoside）、色胺酮（trptanthrin）、1-硫氰酸-2-羥基丁-3-烯（l-thiocyano-2-hydroxy-3-butene）、表告伊春（epigoitrin）、腺甙（adenosine）、棕櫚酸（palmitic acid）、蔗糖（sucrose）及蛋白多糖。藥理作用為①抗菌抗病毒，板藍根對枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、八聯(lián)球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、副傷寒甲桿菌、痢疾（志賀氏、弗氏）桿菌、腸炎桿菌等均有抑制作用；② 抗鉤端螺旋體；③解毒；④提高免疫力。表現(xiàn)為能顯著增加正常小鼠脾重，白細胞總數(shù)及淋巴細胞數(shù)，對藥物所致免疫功能抑制的降低有明顯對抗作用；顯著增強二硝基氯苯所致正常及環(huán)磷酰胺所致免疫抑制小鼠的遲發(fā)型過敏反應(yīng)；增強正常小鼠外周血淋巴細胞ANAE陽性百分率，此外，板藍根多糖還能明顯增強抗體形成細胞功能，增強小鼠靜脈注射碳粒廓清速率。

4.2麻黃：麻黃（Ephedrae Herba）為麻黃科植物草麻黃（Ephedra sinica Stapf），中麻黃（Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey）或木賊麻黃（Ephedra equisetina Bge）的干燥草質(zhì)莖。別名為龍沙，卑相，卑監(jiān)，狗骨，色道麻，結(jié)力根，麻黃草，草麻黃，中麻黃，木賊廓黃，山麻黃，川麻黃，田麻黃，華麻黃，木麻黃，西麻黃，朱芯麻。性溫，味辛，微苦，歸肺、膀胱經(jīng)。具有解表散寒，宣肺平喘，利水消腫之功效，主治外感風(fēng)寒、咳嗽、氣喘、水腫。應(yīng)置通風(fēng)干燥處防潮保存。曾收載于《本經(jīng)》《別錄》《神農(nóng)本草經(jīng)》《湯液本草》《本草經(jīng)疏》《本草通玄》《藥品化義》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》《本草正義》《藥性論》《日華子本草》《珍珠囊》《滇南本草》《綱目》《科學(xué)的民間藥草》《現(xiàn)代實用中藥》《中藥形性經(jīng)驗鑒別法》中。草麻黃主產(chǎn)于河北省、山西省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、新疆自治區(qū)；中麻黃主產(chǎn)于甘肅省、青海省、內(nèi)蒙古自治區(qū)、新疆自治區(qū)。秋季采割綠色的草質(zhì)莖，曬干。草麻黃莖中含有生物堿1%～2%，其生物堿中40%～90%為麻黃堿（l-Ephedrine），其次為偽麻黃堿（d-Pseudo-ephedrine）及微量的l-N-甲基麻黃堿（l-N-Methylephedrine）、d-N-甲基偽麻黃堿（d-N-Pseudo methylephedrine）、l-去甲基麻黃堿（l-Norephedrine）、d-去甲基偽麻黃堿（d-Demethyl-pseudoephedrine）、麻黃次堿（Ephedine），此外，還含有芐基甲胺（Benzyl-methylamine）、2，3，5，6-四甲基吡嗪（2，3，5，6-Tetramethylpyrazine）等；又含6%的兒茶鞣質(zhì)和揮發(fā)油， 揮發(fā)油中含有l(wèi)-α-松油醇（l-α-Terpineol）、β-萜品烯醇（β-Terpineol）、萜品烯醇-4（Terpineol-4）、月桂烯（Myrcene）、2，3，5，6-四甲基吡嗪等30余種成分；也含有黃酮類成分如白飛燕草甙元（Leucodelphinidin）、麥黃酮（Tricin）、芹黃素（Apigenin）、山萘酚（Kaempfer- ol）等；有機酸類如對-羥基苯甲酸（p-Hydroxybenzoic acid）、肉桂酸（Cinnamylic acid）、對-香豆酸（p-Coumaric acid）、香草酸（Vanillic acid）、原兒茶酸（Protocatechuic acid）。藥理作用為①發(fā)汗：其作用機理為阻礙汗腺導(dǎo)管對鈉離子的重吸收，使汗腺分泌增加，興奮中樞和外周α受體；②平喘：其作用機理為促進Na和Adr的釋放；激動β-受體，從而激活A(yù)c，促進cAMP產(chǎn)生；阻止過敏介質(zhì)的釋放，促進PGE的釋放；直接興奮α-腎上腺素受體，使血管收縮，從而黏膜腫脹減輕；抑制抗體產(chǎn)生；③利尿：其作用機理為擴張腎血管，增加腎血流量；阻礙腎小管對鈉離子的重吸收；④抗炎、抗過敏：其作用機理為抑制過敏遞質(zhì)釋放；溶血素減少，呈抗補體作用；⑤鎮(zhèn)咳、祛痰；⑥解熱、抗菌、抗病毒：抗金黃色葡萄球菌、甲、乙型溶血鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌、大腸桿菌、奈瑟雙球菌；抗病毒抗流感病毒。

4.3陳皮：陳皮（Citri Reticulatae Pericarpium）為蕓香科植物橘（Citrus reticulate Blanco）及其栽培變種的干燥成熟果實。別名為橘皮、貴老、紅皮、黃橘皮、廣橘皮、新會皮、柑皮、廣陳皮。性辛溫味苦，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)。具有理氣健脾，燥濕化痰之功效，主治食欲減少，腹痛，肚脹，泄瀉，痰濕咳嗽，消化不良，咳嗽氣喘，溫能行氣，辛能發(fā)散，苦而泄水，故陳皮有導(dǎo)胸中寒邪，破滯氣，益脾胃三大類作用。主要成分為揮發(fā)油，油中主要成分為D-檸檬烯（d-limonene）、β-月桂烯（β-myrcene）α-及β-蒎烯（pinene）等，含黃酮類成分如橙皮甙、新橙皮甙、柑橘素、二氫川陳皮素及5-去甲二氫川陳皮素；含橙皮甙約8.4%，川陳皮素（nobiletin）約0.15%，另含辛弗林（對羥福林）0.28%～2.54%。臨床作用為①對胃腸道有溫和的刺激作用，可促進消化液的分泌，排除腸管內(nèi)積氣，顯示了芳香健胃和驅(qū)風(fēng)下氣的效用；②對呼吸系統(tǒng)的作用：所含揮發(fā)油有刺激性被動祛痰作用，使痰液易咯出。③抗炎作用：陳皮煎劑與維生素C、維生素K并用，能增強消炎作用。

5板陳黃口服液處方篩選和工藝考核

板陳黃口服液是根據(jù)主藥板藍根、麻黃、陳皮的性狀、主要成分理化性質(zhì)及給藥途徑和藥效，選擇了乙醇、丙二醇、純化水、注射用水、蔗糖、苯甲酸鈉、尼泊金乙酯分別進行了性狀、澄清度、pH值、穩(wěn)定性、微生物限度等的對比和處方篩選，見表1。

由結(jié)果可以看出，應(yīng)用處方4和處方5較好，考慮到產(chǎn)品的療效和性價比，因此選處方5作為最佳組方。

6板陳黃口服液制備方法

⑴板藍根和陳皮用5倍量注射用水浸漬6 h，提取2次，第一次1.5 h，第二次1 h，收集提取液約600 mL；

⑵麻黃8倍量75%～85%乙醇溶液浸漬4 h，提取2次，每次1 h，合并提取液，過濾濃縮至相對密度為1.25～1.40；

⑶將尼泊金乙酯加入適量乙醇中，攪拌至完全溶解；

⑷將⑶加入⑵中，攪拌下加入注射用水至完全溶解并混合均勻；

⑸將⑴、蔗糖、苯甲醇、吐溫-80加入⑷中，攪拌至完全溶解，循環(huán)下攪拌20 min；

⑹加注射用水至全量，加入針用活性炭攪拌下脫色30 min，粗濾脫炭；

⑺半成品檢驗控制pH應(yīng)為3.5～5.5；

⑻過0.8 μm微孔濾膜精濾至澄明度合格后分裝，即得板陳黃口服液。

7中試產(chǎn)品擴大生產(chǎn)與全項檢驗

按照處方2在農(nóng)業(yè)部GMP認證的十萬級潔凈車間內(nèi)連續(xù)生產(chǎn)三批中試，并進行全項檢驗，見表2：

8產(chǎn)品優(yōu)勢和有益效果

經(jīng)過長期試驗研制成功的板陳黃口服液經(jīng)多項指標(biāo)檢驗，加速和長期穩(wěn)定性各項指標(biāo)均達到了最優(yōu)化，口服后效果明顯優(yōu)于單方制劑。該產(chǎn)品可和其它中獸藥配伍使用、減量增效、避免繁瑣用藥、掩蓋藥物自身的苦味、增加了動物用藥的順應(yīng)性，較注射液更適于家畜規(guī)?；B(yǎng)殖業(yè)疾病的治療。該產(chǎn)品的成功研制屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，其目的是克服現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品的不足，提出一種安全、綠色、天然、有效、應(yīng)用范圍廣、口感好、給藥方便、工藝簡單的板陳黃口服液制備方法。該產(chǎn)品可替代部分抗生素和麻杏石甘散及清熱解毒散等中藥固體制劑，彌補了國內(nèi)獸藥市場中獸藥產(chǎn)品和劑型方面的空白，充分體現(xiàn)了板陳黃制劑在中獸藥中的優(yōu)勢，是國內(nèi)制劑產(chǎn)品加工技術(shù)的重大突破，為國內(nèi)家畜豬呼吸道疾病治療方面開辟了新產(chǎn)品新組方，促進國內(nèi)家畜健康養(yǎng)殖新概念，同時也提升了獸藥行業(yè)的自主創(chuàng)新能力。（編輯：何芳）