姚文艷 董志揚(yáng) 顧薇 孫菲 高言國(guó)

血管性認(rèn)知功能障礙指的是，具有腦血管病危險(xiǎn)因素，明確或不明確的腦血管引起的從輕度認(rèn)知功能障礙到癡呆的一類型的綜合征[1]。非癡呆型的血管性認(rèn)知功能障礙是其最早階段， 發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高，但患者并不都發(fā)展為癡呆，病情存在可逆性[2]。故對(duì)其早期藥物與非藥物治療可延緩或阻止其進(jìn)展為血管性癡呆，減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。經(jīng)顱磁刺激是利用時(shí)變磁場(chǎng)作用于人大腦的皮質(zhì)而產(chǎn)生的感應(yīng)電流作用，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性、改善腦血流、改善腦代謝等，從而影響腦內(nèi)代謝、神經(jīng)電活動(dòng)的一種生物刺激技術(shù)，它由電刺激的缺陷而研發(fā)的，并具有很多電刺激所沒(méi)有的優(yōu)點(diǎn)。rTMS是在經(jīng)顱磁刺激大腦皮質(zhì)的新方法，作為一種治療方法近年來(lái)逐漸被應(yīng)用到神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域，有很多研究顯示，經(jīng)過(guò)rTMS治療，VCI大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力均有明顯提高[3]。本研究旨在探討rTMS對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行早期干預(yù)治療是否有助于患者認(rèn)知功能的恢復(fù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年11月-2013年10月在大連市友誼醫(yī)院醫(yī)院住院的缺血性腦血管病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在認(rèn)知減退（患者主訴或知情者報(bào)告）；（2）有兩項(xiàng)以上的腦血管病的危險(xiǎn)因素；（3）半年內(nèi)有TIA 病史或腦卒中病史；（4）有腦血管病導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)的局灶癥狀或體征；（5）影像學(xué)檢查有缺血性腦血管病變的證據(jù)；（6）神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估證實(shí)，蒙特利爾認(rèn)知量表北京版（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)分小于26分，且臨床癡呆評(píng)定量表評(píng)分為：可疑癡呆（CDR=0.5），未達(dá)到美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，改良 Rankin 量表mRS評(píng)分≤3分， HIS缺血評(píng)分>7 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有癲癇、腦電圖出現(xiàn)癲癇波以及正在服用三環(huán)類抗抑郁劑、氯氮平等能夠降低癲癇閾值藥物及有阿爾茨海默病家族史的患者。入選患者共110例，共62例完成本試驗(yàn)。真磁刺激組22例，平均年齡（65.7±6.1）歲，男13例，女9例，吸煙12例，糖尿病14例，高血壓13例，腦卒中7例；假磁刺激組19例，平均年齡（62.3±6.0）歲，男10例，女9例，吸煙8例，糖尿病11例，高血壓10例，腦卒中4例；對(duì)照組21例，平均年齡（66.8±7.8）歲，男9例，女12例，吸煙9例，糖尿病10例，高血壓11例，腦卒中6例。治療前各組性別、年齡及各缺血性腦血管病的危險(xiǎn)因素之間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法 所有缺血性腦血管病患者均予原發(fā)疾病、改善認(rèn)知功能及精神癥狀等基礎(chǔ)神經(jīng)內(nèi)科治療。選用丹麥Tonica公司MagPro R30儀器，真rTMS磁刺激組。予以5 Hz rTMS治療，磁場(chǎng)強(qiáng)度為100%的運(yùn)動(dòng)閾值，刺激部位為右額葉背外側(cè)皮質(zhì)，每天予6000個(gè)脈沖刺激，連續(xù)治療10 d為一療程。入選患者隨機(jī)分三組：真磁刺激組，假磁刺激組，對(duì)照組。假rTMS刺激組進(jìn)行與真磁刺激組同樣的操作，但在斷開(kāi)線圈電源，使之在不產(chǎn)生對(duì)電腦皮質(zhì)發(fā)生磁作用的狀態(tài)下進(jìn)行。對(duì)照組只進(jìn)行基礎(chǔ)神經(jīng)內(nèi)科治療。

1.3 認(rèn)知功能評(píng)定 應(yīng)用MoCA評(píng)分和CDT評(píng)分對(duì)真磁刺激組、假磁刺激組、對(duì)照組三組患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。測(cè)評(píng)時(shí)間為進(jìn)行治療前的第1周、治療結(jié)束后的第1周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 14.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（s）表示，三組之間的比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以α=0.05為顯著水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

進(jìn)行神經(jīng)內(nèi)科藥物治療和聯(lián)合rTMS非藥物或假磁刺激操作處置以后，真磁刺激組、假磁刺激組、對(duì)照組三組MoCA、CDT評(píng)分較治療前均有提高（P<0.05），提示神經(jīng)內(nèi)科治療有效，但rTMS治療后MoCA、CDT評(píng)分進(jìn)行比較，真磁刺激組評(píng)分高于另兩組（P<0.05），假磁刺激組和對(duì)照組比較變化不明顯（P>0.05），提示低頻rTMS非藥物治療聯(lián)合神內(nèi)內(nèi)科藥物治療對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙效果優(yōu)于單一治療方法。見(jiàn)表1、表2。

表1 各組治療前后MoCA評(píng)分比較（s）分

表1 各組治療前后MoCA評(píng)分比較（s）分

*與本組治療前比較，P<0.05；△與假磁刺激組比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

真磁刺激組（n=22）18.0±4.0 25.2±4.1*△#假磁刺激組（n=19）16.5±3.4 20.6±4.6*對(duì)照組（n=21）17.8±4.5 21.9±4.9*

表2 各組治療前后CDT評(píng)分比較（s）分

表2 各組治療前后CDT評(píng)分比較（s）分

*與本組治療前比較，P<0.05；△與假磁刺激組比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

真磁刺激組（n=22）20.8±5.2 25.2±4.1*△#假磁刺激組（n=19）18.7±3.6 22.0±5.0*對(duì)照組（n=21）19.0±4.5 22.6±3.9*

3 討論

國(guó)外資料研究顯示，血管性認(rèn)知功能障礙在65歲以上老年人中的患病率為1%~5%，75歲以上的為6.5%[4]，在80~84歲之間為10.5%[5]，85歲以上的患病率在20%以上[6]，而在我國(guó)65歲以上人群癡呆的患病率為3%~6%，其中缺血性癡呆約占66.7%，約30%的患者出現(xiàn)智能減退情況[7]。血管性癡呆呈波動(dòng)性進(jìn)展，有些患者癥狀可自行改善，說(shuō)明非癡呆型血管性認(rèn)知障礙并非肯定最終進(jìn)展為血管性癡呆，具有一定的可治性和可逆性。因此，對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行及早診治，可以避免VCIND進(jìn)展為血管性癡呆，對(duì)減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要的意義。但是目前對(duì)于非癡呆型血管性認(rèn)知障礙除控制原發(fā)病外無(wú)針對(duì)性的治療[8]。TMS起初是Barker最先研究的方法，因其具有無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)傷、非侵襲性的刺激大腦皮質(zhì)的電生理技術(shù)，因其使用簡(jiǎn)易便捷、安全可靠等特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)，快速得到臨床的認(rèn)可和應(yīng)用的非藥物療法，而rTMS是在TMS的基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展起來(lái)的新的神經(jīng)電生理技術(shù)，已有報(bào)道證明其對(duì)重癥抑郁和運(yùn)動(dòng)障礙等神經(jīng)精神疾病有確切療效[7-9]。rTMS的不同具體治療參數(shù)刺激大腦皮質(zhì)層，影響大腦的代謝和神經(jīng)電生理活動(dòng)，從而對(duì)人的大腦皮質(zhì)層產(chǎn)生興奮或是抑制電活動(dòng)，為診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的完整性、缺血性腦血管病預(yù)后的評(píng)價(jià)以及預(yù)防治療等方面提供了臨床應(yīng)用的新方向，特別對(duì)卒中后的早期神經(jīng)功能的保護(hù)及卒中后期的運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)方面有較好的潛能，但應(yīng)注意rTMS的副作用及其局限性。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者就rTMS對(duì)認(rèn)知功能及缺血性腦血管病的影響也進(jìn)行了大量探索研究，調(diào)查提示rTMS除了能夠通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，改善腦血流和代謝，維持離子平衡以外，還可以通過(guò)促進(jìn)突觸調(diào)整和重塑、抑制細(xì)胞程序性死亡、影響多種神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以及基因表達(dá)水平等機(jī)制干預(yù)皮層功能網(wǎng)絡(luò)的重建[9-11]，因此對(duì)于改善認(rèn)知障礙亦有一定的效果。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)rTMS對(duì)VCI大鼠有治療作用[12]，但此方面臨床研究較少。

有人在不同部位分別采用3 Hz和10 Hz頻率治療抑郁癥患者，3 Hz組取得了明顯改善，而10 Hz組患者多不能耐受。研究還表明，rTMS的局部場(chǎng)點(diǎn)位當(dāng)量主要與刺激強(qiáng)度有關(guān)，而與刺激頻率關(guān)系小。也有人在Alzeimer的治療中采用高頻率刺激治療取得了良好的療效。本研究采用5 Hz頻率，100%閾值的磁場(chǎng)強(qiáng)度對(duì)患者進(jìn)行治療，取得了理想的療效。本研究對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者進(jìn)行治療，治療后各組MoCA和CDT 評(píng)分較治療前均有升高，揭示了神經(jīng)內(nèi)科藥物治療有效果，但研究結(jié)果也顯示低頻rTMS真刺激組與另兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低頻rTMS非藥物治療聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)科藥物治療對(duì)非癡呆型血管性認(rèn)知障礙效果優(yōu)于單一方法。假rTMS刺激組所產(chǎn)生的暗示作用對(duì)患者的認(rèn)知功能未產(chǎn)生顯著影響。rTMS對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞、不同腦區(qū)內(nèi)多種受體包括五羥色胺、N-甲酰-D-門冬氨酸等受體及調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)有明顯影響，這些可能是rTMS調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)改善認(rèn)知功能的機(jī)制之一。

rTMS的安全性一直是受人關(guān)注的，本研究過(guò)程中只有1例患者于治療過(guò)程中自覺(jué)頭痛不適，經(jīng)口服止痛藥物后頭痛很快緩解。其他患者無(wú)明顯不適主訴，故認(rèn)為低頻rTMS對(duì)患者是安全的。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于1998年發(fā)布的TMS操作指南認(rèn)為TMS對(duì)癲癇患者為相對(duì)禁忌證，但只要在操作中嚴(yán)格控制刺激參數(shù)、規(guī)范操作也是安全的[13]。

相信未來(lái)rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、非介入性治療手段必然會(huì)受到廣大患者及家屬所的青睞，在血管性認(rèn)知障礙的治療方面起到一定的作用。但目前仍不能確定rTMS治療認(rèn)知功能的有關(guān)頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、刺激間隔以及總刺激次數(shù)、治療部位等重要參數(shù)的選擇，即使在相同的參數(shù)下對(duì)不同群體對(duì)其反應(yīng)也不盡相同[14-16]，在今后的研究中仍需進(jìn)一步摸索，為非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者的治療提供一個(gè)有力的武器。

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