于濤

“病毒”這個(gè)名字聽起來就很不友好，從普通感冒到惡性腫瘤，在人類的多種疾病中都能找到它們的身影。流感病毒在歷史上累計(jì)導(dǎo)致數(shù)以億計(jì)的人死亡；乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒目前正侵蝕著超過5億人的肝臟；上千萬人的免疫系統(tǒng)受到人類獲得性免疫缺陷病毒（HIV）的攻擊 ；輪狀病毒每年導(dǎo)致幾十萬嬰幼兒死亡。除此之外，人乳頭瘤病毒（HPV）、日本腦炎病毒、漢坦病毒、狂犬病病毒也在時(shí)刻威脅著人類的生命。

不過，就在醫(yī)生們絞盡腦汁尋找抗病毒藥物的時(shí)候，一些科學(xué)家卻在琢磨如何“馴服”病毒幫助人類治療疾病。他們的靈感來源于近一百年前的偶然發(fā)現(xiàn)。

被稱為細(xì)菌學(xué)之父的法國(guó)科學(xué)家路易斯·巴斯德在1885年發(fā)明了狂犬病疫苗，這是一種減毒活疫苗，通過特殊方法處理，降低了狂犬病病毒對(duì)狗和人的感染性。巴斯德用他的狂犬病疫苗成功救治了兩名被狂犬咬傷的小男孩，由此拉開了現(xiàn)代免疫學(xué)的序幕。

據(jù)20世紀(jì)初的病歷記載，一位患有宮頸癌的婦女被狗咬傷后向醫(yī)生求助，醫(yī)生按照標(biāo)準(zhǔn)流程為她接種了狂犬病疫苗。令醫(yī)生驚奇的是，這位癌癥病人在接種疫苗后的一段時(shí)間里，癌組織竟然減小了許多。與此同時(shí)，一名意大利的醫(yī)生在一位頸部腫瘤患者身上也觀察到了同樣的現(xiàn)象。這些案例不禁讓科學(xué)家開始思考，能否用病毒來治療惡性腫瘤。

惡性腫瘤起始于失控的細(xì)胞，這些細(xì)胞具有快速和不受限制的分裂能力?？焖偕L(zhǎng)的癌細(xì)胞除了會(huì)導(dǎo)致人體組織器官受到阻塞和擠壓外，還會(huì)破壞所在器官和鄰近器官的功能，并導(dǎo)致疼痛、感染、壞死和出血。而最讓醫(yī)生頭疼的是，腫瘤細(xì)胞宛如脫了韁的野馬，能夠在人體內(nèi)四處亂竄，給人體帶來巨大的傷害。

由于快速的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤的治療一直都很棘手。外科手術(shù)治療對(duì)于體積較小、未發(fā)生廣泛性轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶可以達(dá)到徹底治愈的效果。體積較大并發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，則要依靠化學(xué)治療和放射治療?；瘜W(xué)治療和放射治療的原理差別很大，不過目的都是殺死快速分裂的腫瘤細(xì)胞。由于靶向性差，這兩種治療方法對(duì)人體正常細(xì)胞的誤傷很大，也會(huì)給病人帶來極大的痛苦和嚴(yán)重的后遺癥。所以，如何提高抗腫瘤治療的靶向性，將是未來腫瘤治療的核心問題。

在首次發(fā)現(xiàn)減毒狂犬病病毒能夠抑制腫瘤細(xì)胞后，許多實(shí)驗(yàn)室都開始了利用病毒治療惡性腫瘤的研究。然而，由于分子生物學(xué)技術(shù)還未被建立起來，科學(xué)家只能利用野生型或者經(jīng)過處理后減毒的病毒毒株進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1956年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的科學(xué)家采用不同血清型的野生型腺病毒對(duì)一些宮頸癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療組有半數(shù)以上患者的腫瘤縮小。另有研究也發(fā)現(xiàn)，水痘病毒和麻疹病毒對(duì)白血病和一些淋巴瘤具有抑制作用。

然而，無論使用野生型病毒還是減毒毒株，都存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。比如，有些病毒本身就具有致癌的風(fēng)險(xiǎn)；有些病毒會(huì)導(dǎo)致具有遺傳特質(zhì)的個(gè)體出現(xiàn)嚴(yán)重的急性反應(yīng)；即便經(jīng)過處理，減毒病毒也存在通過突變回復(fù)毒力的可能性。而更讓科學(xué)家頭疼的是，給病人接種病毒會(huì)激活宿主的免疫反應(yīng)，還沒等病毒把腫瘤細(xì)胞殺死，病毒自己就先被清除掉了。正因?yàn)槿绱?，要想使用病毒來治療人類疾病，必須?duì)病毒進(jìn)行適當(dāng)?shù)母脑臁?/p>

1953年，沃森和克里克發(fā)表了他們的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，以此為基礎(chǔ)的分子生物學(xué)技術(shù)開始進(jìn)入快速發(fā)展時(shí)期，分子克隆和基因工程等技術(shù)的建立使得科學(xué)家在分子水平上操縱基因成為可能。乘著分子生物學(xué)技術(shù)的春風(fēng)，病毒學(xué)家們也開始躍躍欲試，嘗試用各種方法改造病毒。

如果把病毒看做生物，那它們將是世界上最簡(jiǎn)單的生物類型。典型的病毒只有十幾個(gè)基因，而相比之下，細(xì)胞生物的基因數(shù)量一般都在成千上萬個(gè)。簡(jiǎn)單的基因構(gòu)成，也使得病毒成為最容易進(jìn)行基因操作的對(duì)象之一。

現(xiàn)在正在研究的抗腫瘤病毒主要有兩大類，一類是天然就具有腫瘤細(xì)胞感染特異性的病毒，比如呼腸孤病毒、細(xì)小病毒和新城疫病毒；另一類是經(jīng)過人為改造，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異殺傷能力的病毒，比如甲型流感病毒、腺病毒、麻疹病毒和單純皰疹病毒。這兩類病毒現(xiàn)在已經(jīng)成為科學(xué)家手中抗擊腫瘤的利器，并且被賦予了一個(gè)振奮人心的名字——溶瘤病毒。

科學(xué)家使用的天然溶瘤病毒往往不以人類為自然宿主，對(duì)人類細(xì)胞的感染能力較弱，這在一定程度上保證了安全性。然而，天然溶瘤病毒的可控性差，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷能力有限，而且容易激活宿主免疫系統(tǒng)而被清除，所以在應(yīng)用上具有一定的局限性。而經(jīng)過人為改造的溶瘤病毒在近年來越來越受到科學(xué)家的青睞，并且已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中取得不錯(cuò)的效果。

對(duì)溶瘤病毒的改造過程非常復(fù)雜，需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，不過總體上的思路都是一致的，那就是?；?、強(qiáng)化和弱化。

科學(xué)家選擇利用病毒來治療惡性腫瘤，首先看中的是病毒感染細(xì)胞的特異性。病毒感染細(xì)胞的特異性是由病毒表面蛋白質(zhì)和宿主細(xì)胞表面受體相互作用而決定的，不同病毒對(duì)于宿主細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)需求不同，所以特定的病毒往往只能感染特定種類的細(xì)胞?？茖W(xué)家通過改造溶瘤病毒表面的蛋白質(zhì)，使得它只認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞表面特異的蛋白質(zhì)，這樣就可以最大限度地降低誤傷正常細(xì)胞的概率。為了做到雙重保險(xiǎn)，科學(xué)家給溶瘤病毒加上了腫瘤細(xì)胞特異的啟動(dòng)原件，即便它們誤傷了正常細(xì)胞，也不能開啟自己基因組的復(fù)制擴(kuò)增，這樣就不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害。正是由于進(jìn)行了嚴(yán)格的專化改造，溶瘤病毒具有了傳統(tǒng)放療、化療所不可比擬的靶向性優(yōu)勢(shì)。

溶瘤病毒的關(guān)鍵在于“溶瘤”，然而，并不是所有的病毒在感染后都會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡。為了達(dá)到目的，科學(xué)家往往選擇能夠在腫瘤細(xì)胞中大量復(fù)制并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡的病毒進(jìn)行研究。與此同時(shí)，科學(xué)家還會(huì)利用各種方法進(jìn)一步強(qiáng)化溶瘤病毒對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。比如，通過對(duì)病毒基因組進(jìn)行重組，科學(xué)家可以將多種抗腫瘤策略整合到同一個(gè)溶瘤病毒中，這就將溶瘤病毒變成了“霰彈槍”，使得一種病毒就能達(dá)到多角度全方位殲滅腫瘤細(xì)胞的效果。

為了防止被宿主強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)清除掉，科學(xué)家還通過改變?nèi)芰霾《镜摹叭菝病眮韼椭鼈兲舆^免疫系統(tǒng)的識(shí)別，讓溶瘤病毒能夠發(fā)揮更加持久的抗腫瘤作用。另外，在使用溶瘤病毒的時(shí)候，還可以通過免疫抑制藥物對(duì)宿主進(jìn)行暫時(shí)的免疫抑制或者通過其他方法來弱化病毒激發(fā)的宿主免疫反應(yīng)。

通過以上策略的改造和優(yōu)化，科學(xué)家已經(jīng)制造出許多高效而安全的溶瘤病毒，其中有一些已經(jīng)經(jīng)過衛(wèi)生部門的審批，開始在病人身上使用。還有相當(dāng)數(shù)量非常具有潛力的溶瘤病毒正在進(jìn)行臨床前或者臨床試驗(yàn)，并會(huì)在不久的將來走上臨床，幫助人類抗擊腫瘤。

溶瘤病毒作為一種新興抗腫瘤治療手段，依然存在很多顯而易見的問題，還無法在短時(shí)間內(nèi)完全取代傳統(tǒng)的放、化療法。然而，對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉，使溶瘤病毒成為未來最具有潛力和應(yīng)用前景的惡性腫瘤治療手段之一。endprint