周晨光　王建平

[摘要] 抗N-甲基-M-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor）腦炎是一種自2007年確認(rèn)的由抗NMDA受體抗體介導(dǎo)的可治性新型邊緣葉腦炎，好發(fā)于年輕女性，臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)展迅速的神經(jīng)和精神障礙綜合征，包括突出的精神行為異常、癲癇發(fā)作、異常運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能紊亂等，其中口面頜肌張力障礙和中樞性通氣不足是該病的相對(duì)特征性表現(xiàn)。MRI檢查無(wú)特異性改變，腦電圖常提示彌漫性的異常，常規(guī)腦脊液檢查無(wú)特異性，血和腦脊液中的NMDAR亞單位NR1抗體陽(yáng)性可以明確診斷。對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療及腫瘤切除反應(yīng)良好。為更好地認(rèn)識(shí)該疾病，本文對(duì)其臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制等做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 新型邊緣葉腦炎；抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體；中樞性通氣不足

[中圖分類號(hào)] R512.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）12-0157-04

[Abstract] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor（NMDAR）encephalitis is a treatable new limbic encephalitis associated with anti-NMDAR receptor antibaody， predominantly affecting young women which was identified in 2007. It is clinically characterized Psychiatric and Neurologic syndromes， including obvious mental and behavior disorder，seizures，movement disorders，autonomic dysfunction. Particulary orofacial dyskinesia and central hypoventilation.Magnetic resonance（MRI） imaging and Electroencephalography（ECG）test show no specificity， the disease is confirmed by the presence of NMDAR NR1 receptor antibodies in cerebrospinal fluid or serum. The patients repond well to tumor resection and immunotherapies， including corticosteroids， intravenous immunoglobulin， plasma exchange and so on. Clinical manifestations and mechanisms associated with anti-NMDA receptor encephalitis will be discussed in this review and aim to improve the cognition of the diease.

[Key words] New limbic encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate receptor；Central hypoventilation

邊緣葉腦炎是涉及海馬、島葉皮質(zhì)、杏仁核、扣帶回等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的一類炎癥性疾病[1]。1968年，Corsellis 等首次提出“邊緣性腦炎”這一概念，認(rèn)為它是腫瘤相關(guān)性疾病，故又稱為副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）[2]。隨著抗神經(jīng)元細(xì)胞核（Hu）、抗副腫瘤蛋白PNMA2（Ma2/Ta）和少見(jiàn)的抗塌陷反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白 5（CV2/CRMP5）、雙載蛋白等細(xì)胞內(nèi)抗原[3]的發(fā)現(xiàn)，副腫瘤邊緣葉腦炎被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)的自身免疫性疾病。常常與肺癌、乳腺癌、睪丸癌或其他系統(tǒng)腫瘤等相關(guān)，而且對(duì)治療反應(yīng)極差，預(yù)后不良。2005年，Vitaliani等[4]報(bào)道了4位以精神障礙、癲癇發(fā)作、記憶力下降、通氣不足為主要表現(xiàn)的年輕畸胎瘤女性患者，并在患者腦脊液和血清中發(fā)現(xiàn)不明體。2007年Dalmau等[5]在此類患者體內(nèi)確定了抗額葉和海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜的抗NMDAR抗體的存在，并正式提出抗NMDAR腦炎的診斷。隨后學(xué)者們又發(fā)現(xiàn)了α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMAPR）[6]、γ-氨基丁酸B型受體（GABABR）[7]、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）受體[（LGI1受體之前被稱為抗電壓門控性鉀離子通道（VGKC）抗體[8]）]等神經(jīng)元表面抗原。神經(jīng)元表面抗原相關(guān)的邊緣葉腦炎常與畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤等有關(guān)，雖然病情危重，且常具有潛在致命性，但對(duì)治療反應(yīng)良好（LE），預(yù)后好[9，10]。這類神經(jīng)元表面抗原相關(guān)的邊緣葉腦炎又被成為“新型邊緣葉腦炎”，抗NMDAR腦炎是其中的一個(gè)典型代表。

1抗NMDAR腦炎的流行病學(xué)研究

英國(guó)一項(xiàng)關(guān)于成人和兒童腦炎的多中心大樣本人群的回顧性研究顯示：其中4%的腦炎患者為抗NMDAR腦炎，在自身免疫相關(guān)性腦炎中僅次于急性播散性腦炎[11]。文獻(xiàn)報(bào)道被收入重癥監(jiān)護(hù)治療室的不明原因腦炎中，有1%的患者為抗NMDAR腦炎[12]。隨著對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，國(guó)內(nèi)也見(jiàn)多例病例報(bào)道。

抗NMDAR腦炎在年輕女性的患者中有更高的發(fā)病率，尤其是伴有腫瘤、特別是畸胎瘤的女性患者[13]。男性成人和兒童也可發(fā)病，并見(jiàn)于各年齡段中， 在現(xiàn)有文獻(xiàn)所報(bào)道的病例中，最小的20個(gè)月，最長(zhǎng)的84歲[14]，且41%的患者不伴有腫瘤[15]。

2臨床表現(xiàn)

2.1 前驅(qū)癥狀

本病前驅(qū)癥狀包括發(fā)熱、頭痛、鼻塞、嘔吐和腹瀉等，有研究結(jié)果示42%的患者有前驅(qū)癥狀[16]。endprint

2.2 精神病學(xué)癥狀

在2周內(nèi)患者通常表現(xiàn)出典型的精神行為障礙，如出現(xiàn)幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)、妄想、偏執(zhí)、躁狂、性欲過(guò)度、挑釁等行為，很容易被誤診為精神分裂癥。近85%的年輕患者因出現(xiàn)行為異常和人格改變而最先就診于精神心理科[17]，較早的出現(xiàn)精神癥狀是抗NMDAR腦炎 的一大特點(diǎn)。

2.3 神經(jīng)病學(xué)癥狀

該癥候群主要包括運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)、中樞性通氣不足、睡眠障礙等。其中口面舌不自主運(yùn)動(dòng)及中樞性通氣不足為抗NMDAR腦炎相對(duì)特異的臨床表現(xiàn)，在普通腦炎和代謝性腦病患者中極其少見(jiàn)。①運(yùn)動(dòng)障礙：主要為口面舌異常不自主運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為反復(fù)咀嚼、伸舌、撅唇、擠眉弄眼等。其次也會(huì)表現(xiàn)為手足徐動(dòng)癥、肌張力異常等。斜視性眼肌陣攣也見(jiàn)于該疾病[15]。②癲癇發(fā)作：兒童患者常以癲癇等非精神癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。癲癇可發(fā)生于該疾病的任何階段，但多數(shù)在3周內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可以出現(xiàn)各種類型的癲癇發(fā)作，包括全面性發(fā)作和部分性發(fā)作，甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，其中復(fù)雜部分性發(fā)作類型最常見(jiàn)[16]。當(dāng)不明原因的癲癇發(fā)作發(fā)生在青少年和年輕婦女的時(shí)候，我們要考慮到抗 NMDAR腦炎的可能[18]。③認(rèn)知障礙：許多患者常出現(xiàn)記憶功能的下降和缺失。 由于對(duì)記憶的評(píng)估常常受到精神問(wèn)題和語(yǔ)言問(wèn)題的困擾，記憶功能缺失常常被忽略?；颊叩恼Z(yǔ)言功能常常受損嚴(yán)重，表現(xiàn)為詞匯量減少，甚至發(fā)展為緘默狀態(tài)。當(dāng)病情進(jìn)展到類似緊張性精神分裂階段時(shí)，激惹與無(wú)動(dòng)癥狀常交替出現(xiàn)，甚至?xí)霈F(xiàn)分離性無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。④自主神經(jīng)功能紊亂：主要表現(xiàn)為高熱、血壓波動(dòng)、心律失常、瞳孔擴(kuò)大、呼吸急促、出汗、尿失禁等[19]。⑤中樞性低通氣障礙在成人的發(fā)生率66%[17]， 可能與NR1亞單位免疫應(yīng)答相關(guān)[5]，而用肺部感染不能解釋，這是 抗NMDAR腦炎相對(duì)特異性的臨床表現(xiàn)。大多患者常常需要機(jī)械通氣來(lái)維持呼吸系統(tǒng)的通氣功能，因此常被安置于重癥監(jiān)護(hù)室。

一些學(xué)者常將該病程分為前驅(qū)期、精神癥狀期、無(wú)反應(yīng)期、不自主運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙期、恢復(fù)期等5個(gè)階段，但各階段并無(wú)明顯的界限。有些抗NMDAR腦炎患者表現(xiàn)為純粹的單一綜合征，比如以精神障礙為主或僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，這種患者并不常見(jiàn)，但是值得我們注意[17]。 3輔助檢查

3.1 影像學(xué)及腦電圖檢查

腦部MRI無(wú)特異性，約50%的患者在T2加權(quán)像或FLAIR序列顯示海馬、小腦、前額、島葉、基底節(jié)、腦干，亦有包括脊髓的點(diǎn)片狀高信號(hào)[15]。偶爾也會(huì)出現(xiàn)T2及FLAIR像大范圍的異常[19]。有研究顯示 FDG-PET提示恢復(fù)期患者額葉、顳葉、枕葉，底丘腦核呈低代謝[15]，也有研究顯示急性期患者額葉呈現(xiàn)高代謝征象[16]的情況，這種差異推測(cè)可能與疾病的不同時(shí)期處于不同代謝狀態(tài)有關(guān)。 腦電圖通常表現(xiàn)為彌漫性的慢波背景和不規(guī)則的電活動(dòng)。癲癇發(fā)作期可記錄到相應(yīng)的癲癇波，無(wú)反應(yīng)期，腦電圖可表現(xiàn)為持續(xù)的δ及θ慢波電活動(dòng)[16]。這些慢波電活動(dòng)對(duì)抗癲癇藥物治療無(wú)反應(yīng)，與異常的運(yùn)動(dòng)也無(wú)相關(guān)性，視頻腦電圖在鑒別癲癇發(fā)作和異常運(yùn)動(dòng)時(shí)有價(jià)值。

3.2腦脊液檢查

NMDA受體是一種突觸后膜離子通道，主要分布于大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、小腦、腦干。該受體是由與甘氨酸結(jié)合的NR1、與谷氨酸結(jié)合的NR2（A、B、C、D）亞單位組成的異聚體[5]。主要參與調(diào)節(jié)突觸傳遞及突觸重塑，與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能等密切相關(guān)。目前可通過(guò)NR1/ NR2轉(zhuǎn)染人胚胎腎細(xì)胞（HEK）來(lái)檢測(cè)血清或腦脊液中是否存在抗NMDAR 抗體，具有極高的敏感性[5]?？贵w滴度可以隨著治療和病情的恢復(fù)而下降。盡管病毒性腦炎、癲癇、卒中、癡呆、系統(tǒng)性紅斑狼瘡都與抗NMDAR抗體有關(guān)，但NR1受體抗體特征性地出現(xiàn)在抗NMDAR腦炎中[20]。所以主要通過(guò)檢測(cè)血清或腦脊液的NMDAR NR1亞單位的抗體來(lái)確診抗NMDAR腦炎[16]。腦脊液的非特異性檢查經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞輕度增高，蛋白增高或正常。寡克隆區(qū)帶OB陽(yáng)性或IGg合成率異常等，提示一個(gè)鞘內(nèi)非特異性免疫炎癥的特點(diǎn)。

4免疫病理及病理生理機(jī)制

2例伴畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者尸檢顯示海馬、額葉、基底節(jié)及脊髓部位小膠質(zhì)細(xì)胞增生和IgG沉積，在血管周圍間隙有B細(xì)胞（CD20）和漿細(xì)胞（CD79a）及極少量的T細(xì)胞分布。細(xì)胞毒性T細(xì)胞標(biāo)志物（顆粒酶、穿孔素、Fas和Fas配體）并不常見(jiàn)，受檢部位未見(jiàn)補(bǔ)體沉積[21]，也未發(fā)現(xiàn)病毒性腦炎特征性“噬神經(jīng)細(xì)胞結(jié)節(jié)”[17]，這些結(jié)果表明抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)為抗NMDAR腦炎的主要發(fā)病機(jī)制，不同于以T細(xì)胞毒性免疫為主的其他病毒性腦炎[22]。

大鼠腦片海馬組織、表面標(biāo)記海馬神經(jīng)元的培養(yǎng)細(xì)胞或NR1/NR2轉(zhuǎn)染人胚胎腎細(xì)胞（HEK）能夠與患者血清和腦脊液NMDAR抗體結(jié)合[17]?？筃MDAR抗體作用靶點(diǎn)為NMDAR NR1亞單位氨基酸末端（N末端）的抗原決定簇，通過(guò)結(jié)合、交聯(lián)、帽化和內(nèi)化NMDAR使其可逆性減少缺失，從而導(dǎo)致突觸功能的喪失[23]。在培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞膜片鉗技術(shù)檢測(cè)細(xì)胞微小突觸后電流能夠檢測(cè)到患者的抗體可以降低NMDAR受體突觸電流，但是不改變突觸蛋白的表達(dá)、突觸數(shù)量以及細(xì)胞的存亡[23]。在注入了抗NMDAR抗體腦炎患者的抗體后，雌性小鼠海馬中的NMDAR密度顯著降低，這與在尸檢患者的海馬中觀察到的情況一致[23]?？筃MDAR腦炎病變期和恢復(fù)期可能與抗體介導(dǎo)的進(jìn)展性的NMDAR受體簇的數(shù)量及功能相應(yīng)的增減變化有關(guān)[24]。在體外試驗(yàn)中，去除該抗體又可以增加突觸后NMDAR受體的密度證實(shí)了病變的可逆性[23]。以上研究結(jié)果表明該疾病是免疫介導(dǎo)的可逆性神經(jīng)功能障礙，而不是不可逆的變性性損害。額葉的NMDAR的減少與功能下降被認(rèn)為與精神病、人格行為障礙、緊張癥、緘默、肌張力障礙有關(guān)，腦干NMDAR病變可引起復(fù)雜性的運(yùn)動(dòng)功能障礙及中樞性通氣功能障礙[24]。endprint

5診斷和鑒別診斷

5.1 診斷

對(duì)該疾病的診斷目前尚未提出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，兒童、青少年，特別是年輕女性患者出現(xiàn)精神分裂樣癥狀、癲癇發(fā)作，尤其有口面頜不自主運(yùn)動(dòng)及低通氣，我們需要考慮該病的可能；排除病毒性腦炎、其他類型的副腫瘤腦炎及一些代謝性腦病等疾??；腦脊液中檢測(cè)到抗NMDAR NR1抗體陽(yáng)性即可確診該疾病。所有確診的患者均應(yīng)該仔細(xì)排查潛在的腫瘤，尤其是畸胎瘤和睪丸生殖細(xì)胞瘤。未發(fā)現(xiàn)腫瘤者，要定期隨訪。

5.2 鑒別診斷

抗NMDAR腦炎需要與以下疾病相鑒別。（1）病毒性腦炎：?jiǎn)渭儼捳顦硬《荆℉SV-1）、人類皰疹病毒6型、腸病毒、支原體等所致的腦炎。腦脊液PCR等病毒學(xué)檢查可幫助鑒別診斷。Gable等通過(guò)10例抗NMDAR腦炎患者和16例病毒性腦炎（HSV-1、EV、狂犬病毒）患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較后認(rèn)為：抗NMDA受體腦炎精神病樣癥狀及人格改變的發(fā)生率最高，癲癇發(fā)作的頻率高（除了EV病毒），腦脊液白細(xì)胞平均數(shù)及蛋白水平低（除了狂犬病毒）[20]；（2）亞急性或慢性自身免疫相關(guān)性腦炎：橋本氏腦病（HE）、小舞蹈病等。其中橋本氏腦?。℉E）也是一種激素治療反應(yīng)敏感的腦病，典型臨床表現(xiàn)為癡呆、癲癇、卒中樣發(fā)作等，還可伴有周圍神經(jīng)受累，腦脊液抗過(guò)氧化物酶抗體是診斷HE所必須的。（3）其他自身免疫性腦炎： AMPAR抗體相關(guān)性腦炎[6]、GABAR抗體相關(guān)性腦炎[7]、LGI1R相關(guān)性腦炎[8]，此類腦炎一般不出現(xiàn)中樞性通氣障礙，腦脊液特異性抗體檢測(cè)也可明確這段。（4）精神病及抗精神病藥物應(yīng)用：例如苯環(huán)己哌啶、氯胺酮等NMDAR拮抗劑之類的藥物可引起類抗NMDA受體腦炎癥狀[15]。（5）其他：中樞性血管炎包括原發(fā)性及繼發(fā)性都需要鑒別。

6治療與預(yù)后

抗NMDAR腦炎的治療主要包括腫瘤切除和免疫治療[15]。發(fā)現(xiàn)腫瘤并及早切除是治療該病的關(guān)鍵， 目前免疫治療主要包括糖皮質(zhì)激素、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白、利妥昔單抗[25]。免疫治療使用的時(shí)間與預(yù)后密切相關(guān)，有證據(jù)表明及早的啟動(dòng)免疫治療可以促進(jìn)患者更完全地康復(fù)從而減少死亡率，較早行腫瘤切除的患者預(yù)后比未行腫瘤切除者獲益大[16，17，26]。其中LizuKa等研究發(fā)現(xiàn)僅給予免疫治療也能使患者病情得到恢復(fù)，但其接受重癥監(jiān)護(hù)和通氣支持的時(shí)間顯著長(zhǎng)于接受腫瘤切除和聯(lián)合免疫治療者[27，28]。如果抗NMDAR腦炎患者不伴有腫瘤，或診斷延遲，亦或病情反復(fù)復(fù)發(fā)、惡化，可以加用二線免疫抑制藥物利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺或二者聯(lián)用[16]。盡管該疾病對(duì)治療反應(yīng)良好，但是嚴(yán)重者仍可導(dǎo)致死亡。加利福尼亞州腦炎研究中心統(tǒng)計(jì)，10%的抗NMDAR腦炎患者死亡，死亡率高于腸病毒（6%），低于單純皰疹病毒（19%）、狂犬病（100%）[21]。所以及早的診斷和免疫治療和腫瘤切除是保證較好預(yù)后的關(guān)鍵。

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（收稿日期：2014-03-04）endprint