李衛(wèi)民，熊 煒，潘衛(wèi)三，葉田田，荊恒攀，楊星鋼,*

（1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 浙江 杭州 310014）

頭孢氨芐胃漂浮微丸的制備與體外評價

李衛(wèi)民1，熊 煒1，潘衛(wèi)三1，葉田田1，荊恒攀2，楊星鋼1,*

（1.沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2.浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院 浙江 杭州 310014）

目的制備頭孢氨芐胃漂浮微丸，使藥物在胃中緩慢釋放，降低毒性及不良反應(yīng)，延長藥物在胃中的滯留時間，提高其生物利用度。方法 采用擠出滾圓法制備頭孢氨芐載藥丸心，用Eudragit?NE-30D水分散體為控釋層包衣材料，NaHCO3和HPMC E5為產(chǎn)氣層，Eudragit?RL-30D水分散體為氣體阻滯層，以流化床包衣的方法進(jìn)行包衣操作制備頭孢氨芐胃漂浮微丸，并考察各包衣層處方組成、包衣增重對微丸體外漂浮性質(zhì)，釋藥特性的影響，篩選出最優(yōu)處方。結(jié)果 控釋層材料的包衣增重對藥物的釋放有顯著的影響，產(chǎn)氣層的增質(zhì)量以及組成和氣體阻滯層增重對微丸的起漂時間和持續(xù)漂浮時間都有影響。結(jié)論 所制備的頭孢氨芐胃漂浮微丸，具有良好的胃漂浮特性和零級釋藥特征。

胃漂浮微丸；產(chǎn)氣；擠出滾圓法；流化床包衣法；頭孢氨芐

頭孢氨芐（cepH值alexin）為第一代頭孢菌素類抗生素藥，主要用于葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等的感染，因其療效確切、價格低廉，臨床應(yīng)用非常廣泛，但其半衰期短，僅為(0.97± 0.53) h[1]。目前國內(nèi)應(yīng)用的主要是普通制劑，每天給藥4次，血藥濃度波動范圍大，長期服藥不良反應(yīng)較多，制備服用次數(shù)少、生物利用度高的緩釋口服制劑，可以很好的解決這些問題且提高患者服藥的順應(yīng)性[2]。頭孢氨芐主要在胃腸道的上端吸收，在酸中穩(wěn)定，而在小腸堿性環(huán)境中不穩(wěn)定，易分解，延長藥物在腸道上段的吸收時間，可達(dá)到提高生物利用度的目的[3]。將頭孢氨芐制成胃漂浮微丸可以延長藥物在胃中的滯留時間，同時微丸是多單元給藥系統(tǒng)，與片劑、膠囊劑相比，體內(nèi)吸收的個體間差異性小，吸收動力學(xué)重現(xiàn)性好；生物利用度高，胃腸道的刺激性?。粚⒉煌尫潘俾实奈⑼杞M合在一起可得到理想的釋藥速率，達(dá)到預(yù)期的血藥濃度，取得理想的療效[4]。根據(jù)胃漂浮機(jī)制的不同，胃漂浮系統(tǒng)分為泡騰型和非泡騰型兩種，泡騰型漂浮系統(tǒng)為處方中的產(chǎn)氣物質(zhì)和胃酸起反應(yīng)，產(chǎn)生CO2氣體，使制劑的密度小于1.0 g?cm-3，從而使其漂浮于胃液之上[5]，本文作者使用NaHCO3做為產(chǎn)氣物質(zhì)，再結(jié)合控釋膜和氣體阻滯層，使微丸能能夠快速起漂和漂浮時間大于12 h的同時，也能緩慢的釋放藥物。

1 儀器與材料

E50-S250擠出滾圓機(jī)（重慶英格包衣技術(shù)有限公司），BT100-02恒流泵（保定齊力恒流泵有限公司），小型流化床包衣機(jī)（自制），Rcz-6B藥物溶出測定儀（上海黃海藥檢儀器廠），LC-10AT VP高效液相色譜儀（日本Shimadzu有限公司），UV-9100紫外分光光度儀（北京瑞利分析儀器有限公司）。

頭孢氨芐原料藥（山東淄博新華肯孚制藥有限公司，批號：521103-00040），微晶纖維素 PH-101（美國FMC Biopolymer有限公司），Eudragit?NE-30D水分散體、Eudragit?RL-30D水分散體（贏創(chuàng)有限公司），羥丙甲纖維素、聚乙烯丙咯烷酮（PVP k30，上?？房涤邢薰荆腿〈u丙纖維素（L--HPC，湖州展望藥業(yè)），十八醇、NaHCO3、鄰苯二甲酸二乙酯(天津博迪化工有限公司），PEG6000（天津科密歐化學(xué)試劑有限公司），甲醇（色譜純，天津市康科德科技有限公司），其他試劑（分析純，市售）。

2 方法與結(jié)果

2.1 頭孢氨芐胃漂浮微丸的設(shè)計

如圖1所示，胃漂浮微丸由載藥丸心和分別包在載藥丸心上連續(xù)的幾層膜組成，其包衣順序為：首先在載藥丸心上包上一層控釋膜，然后包上一層產(chǎn)氣層，最后包上一層氣體阻滯層。由于NaHCO3自身沒有黏性，所以用HPMC作為黏合劑和NaHCO3一起做為產(chǎn)氣層包在控釋膜上，為了使產(chǎn)氣層快速反應(yīng)，從而使微丸能夠快速的起漂，理想的胃漂浮包衣材料應(yīng)該是水滲透性高的材料，但同時，水化的氣體阻滯層包衣材料不能透過CO2氣體并且能夠長時間的擁有較強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度以防由于CO2氣體產(chǎn)生的壓力將氣體阻滯層脹破，包衣材料只有同時具有以上兩個特點，才能長時間使微丸維持漂浮狀態(tài)。Krogel和 Bodmeier[6]報道纖維素類高分子不適合做為胃漂浮材料，原因是醋酸纖維素較脆，當(dāng)接觸釋放介質(zhì)水化時不能充分的伸展，而乙基纖維素彈性較弱，當(dāng)產(chǎn)生CO2氣體時很容易破裂，氣體很快逸出。Eudragit?NE-30D和Eudragit?RS-30D水滲透性較差，不能使釋放介質(zhì)透過它們與產(chǎn)氣層快速反應(yīng)，產(chǎn)生足夠的CO2氣體使微丸漂浮。Eudragit?RL-30D是一種高滲透性的材料，同時能夠在水化狀態(tài)下充分的膨脹，因此它是一種理想的氣體阻滯層材料。由于頭孢氨芐在pH值1.2的鹽酸溶液中溶解度大，而且Eudragit?RL-30D膜的透過性也大，從而使Eudragit?RL-30D膜不能很好的控制藥物在釋放介質(zhì)中的釋放，所以有必要在載藥丸心外面包一層控釋膜來控制頭孢氨芐的釋放，而Eudragit?NE-30D膜滲透性較低，能夠很好的控制藥物的釋放，所以Eudragit?NE-30D水分散體是一種理想的控釋層包衣材料。

圖 1 胃漂浮微丸的結(jié)構(gòu)Fig. 1 Structure of the gastric floating pellets

圖 2 微丸在釋放介質(zhì)中的漂浮過程和機(jī)理Fig. 2 Floating process and mechanism of the pellets

2.2 微丸的漂浮過程和釋藥機(jī)制

頭孢氨芐胃漂浮微丸在溶出介質(zhì)中漂浮和釋藥機(jī)制的大致過程如圖2所示：首先鹽酸溶液通過半透膜氣體阻滯層Eudragit?RL-30D，介質(zhì)中的鹽酸與產(chǎn)氣物質(zhì)NaHCO3發(fā)生中和反應(yīng)，釋放CO2氣體被氣體阻滯層Eudragit?RL-30D包裹在微丸里，當(dāng)微丸的密度小于釋放介質(zhì)時，微丸開始起漂，并能長時間在釋放介質(zhì)上維持漂浮狀態(tài)，漂浮過程中，溶解出來的藥物緩慢的通過控釋膜釋放到介質(zhì)中。

2.3 分析方法的建立

2.3.1 紫外分析方法的建立

2.3.1.1 對照溶液的制備

精密稱取頭孢氨芐原料藥約100 mg，置100 mL容量瓶中，用pH值1.2的稀鹽酸溶液超聲溶解，冷卻后定容并混合均勻，做為對照儲備液。

2.3.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

分別從儲備液中精密量取4.5、4.0、3.0、2.0、1.0、0.5 和0.2 mL置于10 mL容量瓶中，用pH值1.2的稀鹽酸溶液稀釋至刻度，配制成質(zhì)量濃度為450、400、300、200、100、50和20 mg? L-1的系列溶液，混合均勻。在262 nm處用1 mm比色皿測定吸光值A(chǔ)，將A與質(zhì)量濃度ρ（mg?L-1）做線性回歸，得線性回歸方程為A= 1.9×10-3ρ+ 1.2×10-3(r=0.999 9)，結(jié)果表明頭孢氨芐溶液在20～450 mg?L-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.1.3 精密度測定

配制高、中、低質(zhì)量濃度分別為450、200和20 mg? L-1頭孢氨芐溶液，照紫外分光光度法分別于日內(nèi)重復(fù)測定3次，并連續(xù)測定3 d，代入當(dāng)天的標(biāo)準(zhǔn)曲線，求算日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果此方法日內(nèi)、日間精密度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于2. 0%，精密度符合體外分析方法要求。

2.3.1.4 回收率試驗

精密稱取頭孢氨芐對照品共9份，以釋放介質(zhì)配制對照溶液，加入相應(yīng)濃度的輔料，配成450、200和20 mg? L-1高、中、低3個質(zhì)量濃度各3份的頭孢氨芐溶液，分別在262 nm處用1 mm比色皿測定其吸光度，以測得值除以實際值計算平均回收率，回收率為96.1%，RSD為0.6%。結(jié)果表明本方法回收率良好。

2.3.1.5 樣品穩(wěn)定性考察

取頭孢氨芐質(zhì)量濃度為450、400、300、200、100、50和20 mg? L-1的系列溶液，在室溫下放置，分別在0、1、2、4、6、8和12 h測定其吸光度，計算RSD為0.7%，結(jié)果表明：頭孢氨芐在pH值 1.2的稀鹽酸溶液中12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.2 含量測定方法學(xué)的建立

2.3.2.1 色譜條件

頭孢氨芐胃漂浮微丸的含量通過LC-10AT VP高效液相色譜儀測定, HPLC系統(tǒng)含有LC-AT泵和SPD-10A紫外可見光檢測器，色譜條件具體如下。

色譜柱：Diamonsil C18色譜柱(200 mm×4.6 mm，5 μm，迪馬公司)，流動相：水-甲醇- 3.86%（w）醋酸鈉溶液-4%（w）冰醋酸(體積比為742∶240∶15∶3)，柱溫：25 ℃，檢測波長：254 nm，流速：1.0 mL?min-1，進(jìn)樣量：20 μL。

2.3.2.2 對照溶液的制備

精密稱取頭孢氨芐原料藥約100 mg，置100 mL容量瓶中，用流動相超聲溶解，冷卻后定容并混合均勻，做為對照儲備液。

2.3.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

分別從儲備液中精密量取4.5、4.0、3.0、2.0、1.0、0.5和0.2 mL置于10 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，配制成質(zhì)量濃度為450、400、300、200、100、50和20 mg?L-1的系列溶液，混合均勻，照“2.3.2.1”條方法進(jìn)行HPLC分析，記錄色譜圖，將峰面積A與質(zhì)量濃度ρ（mg?L-1）做線性回歸，測得線性回歸方程為A=248 39ρ +261 6(r=0.999 9)，結(jié)果表明頭孢氨芐溶液在20～450 mg?L-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.3.2.4 精密度測定

配制高、中、低質(zhì)量濃度分別為450、200和20 mg?L-1頭孢氨芐溶液，照“2.3.2.1”條方法進(jìn)行HPLC分析，記錄色譜圖，按外標(biāo)校正曲線法計算含量，分別于日內(nèi)重復(fù)測定3次，并連續(xù)測定3天求算日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。結(jié)果此方法日內(nèi)、日間精密度的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差均小于1.2%，精密度符合體外分析方法要求。

2.3.2.5 回收率試驗

精密稱取頭孢氨芐對照品共9份，以流動相配制對照溶液，加入相應(yīng)濃度的輔料，配成450、200和20 mg?L-1高、中、低3個質(zhì)量濃度各3份的頭孢氨芐溶液，照“2.3.2.1”條方法進(jìn)行HPLC分析，記錄色譜圖，按外標(biāo)校正曲線法計算含量，計算平均回收率，回收率為99.6%，RSD為0.5%。結(jié)果表明本方法回收率良好。

2.3.2.6 樣品穩(wěn)定性考察

取頭孢氨芐質(zhì)量濃度為450、400、300、200、100、50和20 mg?L-1的系列溶液，在室溫下放置，分別在0、1、2、4、6、8和12 h，照“2.3.2.1”條方法進(jìn)行HPLC分析，記錄色譜圖，按外標(biāo)校正曲線法計算含量，計算RSD為1.1%，結(jié)果表明：頭孢氨芐在pH值1.2的稀鹽酸溶液中12 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.3.2.7 微丸含量測定

取頭孢氨芐胃漂浮微丸約1 000 mg,研成細(xì)粉。精密稱取細(xì)粉適量（約含頭孢氨芐原料藥10 mg）,轉(zhuǎn)移到100 mL容量瓶中，加流動相超聲溶解搖勻并定容至刻度，取適量溶液通過0.45 μm膜過濾，用定量閥定量進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)校正曲線法計算即得。

2.3.3 體外釋放度的測定

本實驗中，作者以pH值1.2的HCl溶液為人工模擬胃液，頭孢氨芐在pH值1.2的HCl溶液中穩(wěn)定，溶解度為33.5 g?L-1左右，500 mg頭孢氨芐原料藥的投藥量在pH值1.2的HCl溶液釋放介質(zhì)中，完全能滿足漏槽條件。根據(jù)《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄，取本品（相當(dāng)于頭孢氨芐原料藥500 mg），照釋放度測定法（附錄 XD 第一法），采用溶出度測定法（附錄 XC 第一法）的裝置，以900 mL pH值1.2的HCl溶液為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r?min-1，溫度為(37.0±0.5) ℃，在1、2、3、4、5、6、7、8和12 h分別取溶液5 mL，以0.45 μm濾膜濾過備用，并及時補(bǔ)加相同體積的脫氣介質(zhì)。各小時點所取濾液照”2.3.1.2”條測定，計算累計釋放度，藥物釋放曲線之間的相似度用相似因子f2評價[7]。

2.4 頭孢氨芐胃漂浮微丸的制備

2.4.1 載藥丸心的制備

將主藥和輔料分別過150 μm篩，混合均勻，加入適量水，制成軟材，經(jīng)擠出滾圓機(jī)0.8 mm不銹鋼篩板制成長度適當(dāng)?shù)臈l狀物，然后先用800 r?min-1速度，滾圓時間為10 min，再用200 r?min-1速度滾圓2 min，所得微丸置于40 ℃烘箱內(nèi)干燥篩分后，取600到700 μm的微丸進(jìn)行工藝評價。

2.4.2 載藥丸心的包衣

如圖1所示，載藥丸心首先包一層控釋膜，然后包一層產(chǎn)氣層，最后包一層氣體阻滯層。各包衣液配制過程和包衣條件如下。

2.4.2.1 控釋層包衣液的配制

在燒杯中將PVP k30和抗靜電劑十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate ,SDS）置于適量水中分散，使其溶解均勻；另外加入一定量的Eudragit?NE-30D水分散體，使PVP k30和Eudragit?NE-30D水分散體固含量質(zhì)量比為1∶4，再加水調(diào)節(jié)使上述包衣液中的固含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%，即得。

2.4.2.2 產(chǎn)氣層包衣液的配制

將 HPMC置于適量熱水中分散，放冷后溶解；另取適量的水溶解PEG 6000（質(zhì)量為HPMC的10%）和處方量的 NaHCO3，完全溶解后倒入HPMC溶液中，持續(xù)攪拌，制成產(chǎn)氣層包衣液。2.4.2.3 氣體阻滯層包衣液的配制

將處方量的鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）加入到Eudragit?NE-30D水分散體中（DEP與Eudragit?NE-30D水分散體固含量質(zhì)量比為1∶5），用水調(diào)節(jié)，攪拌均勻，使上述包衣液中的總固含量質(zhì)量比為15%，備用。

各包衣層的包衣操作條件如表1。

表 1 三層衣膜的包衣操作條件Table 1 The operation conditons for the coating of the three succesive layers

2.5 頭孢氨芐胃漂浮微丸性質(zhì)的考察

按《中華人民共和國藥典》2010版附錄XC第二法規(guī)定的槳法測定，精確數(shù)取頭孢氨芐胃漂浮微丸100 粒，投入 900 mL pH值1.2 HCl溶液中，設(shè)置轉(zhuǎn)速∶100 r?min-1，溫度∶(37.0±0.5) ℃。目測各微丸起漂時間(floating lag time，F(xiàn)LT)、持續(xù)漂浮時間(floating duration)，并記錄。在 12 h 后，將漂浮在pH值1.2的HCl溶液液面上的微丸取出，計為N，計算漂浮率，其公式如下：胃漂浮微丸漂浮率=N/100×100%。

2.6 微丸粉體學(xué)性質(zhì)的考察

微丸的粉體學(xué)性質(zhì)有圓整度、收率、脆碎度和輕敲密度等。

2.6.1 圓整度的測定

微丸的平面臨界通常用穩(wěn)定性和休止角 2 個參數(shù)來評價微丸的圓整度。本文作者采用平面臨界穩(wěn)定性來考察微丸圓整度。其方法為：將定量（1 g）微丸置于一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在大于 85%的微丸開始滾動時傾斜平面與水平面的夾角（φ），φ越小，表明微丸圓整度越好。

2.6.2 微丸的收率

經(jīng)擠出滾圓法制備的微丸干燥后過分別過600 μm和700 μm做為目標(biāo)微丸，收率的計算公式為：w(微丸收率)=m(目標(biāo)微丸)/ m(投料)×100%。

2.6.3 脆碎度的測定

脆碎度可以用來表征微丸的硬度，只有微丸的硬度達(dá)到一定程度后才能用流化床來進(jìn)行包衣步驟。脆碎度測定的步驟如下，精密稱取目標(biāo)微丸約 6.5 g（m1），置于脆碎度測定儀中，以轉(zhuǎn)速為 25 r.min-1，旋轉(zhuǎn)4 min后，取出微丸，用孔徑為150 μm篩篩分，用吹風(fēng)機(jī)吹去目標(biāo)微丸上的粉末，精密稱量留在篩網(wǎng)上微丸的質(zhì)量（m2），利用下式計算微丸的脆碎度：w(Fr)=(m1-m2)/m1×100%。

2.6.4 輕敲密度的測定

稱取經(jīng)干燥后的目標(biāo)微丸約5 g，置于10 mL量筒中，手工多次輕敲，直至體積不變?yōu)橹?，記錄最終體積V，按輕敲堆密度公式計算：Tapping density= m /V。

2.7 微丸干燥時間的確定

精密稱取剛擠出的微丸約10 g，平鋪在紙盒里，使微丸在紙盒中分散均勻，放置在烘箱里，設(shè)置烘箱溫度為40 ℃，分別在2、4、6、8、10、12、14、16和24 h取出，立即精密稱重，記錄微丸在各時間點的質(zhì)量，列于表2中，由表2可知，微丸的質(zhì)量在干燥12 h后不再變化，從而確定微丸的干燥時間為12 h。

表 2 干燥時間和微丸質(zhì)量的關(guān)系Table 2 Correlation between drying time and pellets quality

2.8 頭孢氨芐胃漂浮微丸的處方工藝考察

2.8.1 載藥丸心處方篩選

通過擠出滾圓法制備載藥丸心，在預(yù)實驗基礎(chǔ)上通過對制備出來的微丸收率，粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)的考察，處方中有原料藥頭孢氨芐，微丸成形促進(jìn)劑MCC，崩解劑L-HPC,輕質(zhì)材料十八醇（octadecanol）以及H2O，固定處方中頭孢氨芐質(zhì)量50 g， L-HPC 3.5 g，以其他處方的質(zhì)量如MCC（A）、octadecanol（B）、H2O(C)為工藝參數(shù)，采用3因素3水平L9(34)正交實驗設(shè)計，以目標(biāo)微丸的收率（yield，Y）、脆碎度（friability，F(xiàn)）、圓整度（spH值ericity，S）和輕敲密度加權(quán)綜合評分W(Y-5F-2S-5P)為考察指標(biāo)，結(jié)果見表3、4。

表 3 正交實驗設(shè)計因素和水平表Table 3 Factors and levels for the orthogonal experimental design

表 4 正交設(shè)計和試驗結(jié)果Table 4 The orthogonal design and experimental results

Continued table 4

由表4可知，MCC（A）、octadecanol（B）、H2O(C)對3個工藝參數(shù)對微丸性質(zhì)的影響的主次順序為A＞C＞B,其中MCC質(zhì)量對微丸質(zhì)量影響最大。從正交實驗結(jié)果看，最優(yōu)工藝參數(shù)為A3B2C2，即MCC質(zhì)量為30 g、octadecanol質(zhì)量為7 g，H2O的質(zhì)量為40 g。

2.8.2 控釋層的考察

按2.4.2項下配制控釋層包衣液并按照表1的包衣條件對載藥丸心進(jìn)行包衣操作，操作后微丸在烘箱40 ℃條件下老化24 h，然后分別考察包衣增重為3.0%、3.5%、4.0%對頭孢氨芐胃漂浮微丸釋放的影響，依照釋放度測定方法，測定頭孢氨芐胃漂浮微丸在12 h內(nèi)的釋放度，結(jié)果見圖3，包衣增重為3.0%和3.5%之間的相似因子f2為42，包衣增重為3.5%和4.0%之間的相似因子f2為30。從中可以看出控釋層包衣增重對藥物的釋放有顯著的影響，可以通過調(diào)節(jié)控釋層的包衣增重來調(diào)節(jié)藥物的釋放，從圖3中可知，包衣增重為3.0%的處方藥物釋放過快，在8小時內(nèi)藥物就釋放完全，而包衣增重為4.0%的處方藥物釋放有遲滯，且在12 h內(nèi)藥物釋放不完全，包衣增重為3.5%的處方釋藥平穩(wěn)，在12 h 內(nèi)藥物釋放完全，所以本文選擇包衣增重為3.5%的處方用來下一步包衣操作；在漂浮性質(zhì)方面，不同包衣增重的絕大多數(shù)微丸很快在釋放介質(zhì)中沉底，只有極少數(shù)微丸能漂浮在液面上，這些微丸不久也沉入杯底。

圖 3 Eudragit? NE-30D包衣增重對藥物釋放的影響Fig. 3 Effect of the Eudragit? NE-30D weight gain on the drug release profile

2.8.3 產(chǎn)氣層的考察

選擇包好控釋層的微丸，固定產(chǎn)氣層包衣增重12%，分別用NaHCO3與HPMC質(zhì)量比為1∶4、2∶3、1∶1、3∶2和4∶1對微丸包衣，操作后微丸在烘箱40 ℃條件下老化12 h，不同微丸在pH值1.2的HCl溶液中的藥物釋放曲線見圖4，包上產(chǎn)氣層后的微丸藥物釋放曲線與包衣前的藥物釋放曲線幾乎沒有區(qū)別，說明藥物的釋放幾乎不受產(chǎn)氣層的影響，持續(xù)漂浮時間見圖5，如圖中所示，微丸的漂浮時間都低于20 min，隨著NaHCO3比例的增加，微丸的漂浮時間減少，出現(xiàn)這種現(xiàn)象的可能是NaHCO3比例小的處方里，產(chǎn)氣層中HPMC含量大，HPMC在HCl溶液中水化分散后，所產(chǎn)生的膠狀物包裹CO2氣體更強(qiáng)，所以微丸在pH值1.2 HCl溶液中漂浮的時間更長，但是所有處方中的微丸的漂浮時間非常短，都低于20 min，原因是HPMC所產(chǎn)生的膠狀物很快就溶解在釋放介質(zhì)中，在溶解過程中，所包裹的氣體也同時逸出來，導(dǎo)致微丸再次下沉，在固定包衣增重為15%的氣體阻滯層中，只有NaHCO3與HPMC質(zhì)量比為4∶1的處方能夠在1 min內(nèi)起漂，持續(xù)漂浮時間大于12 h，所以選擇NaHCO3與HPMC質(zhì)量比為4∶1的處方進(jìn)一步考察。

圖 4 產(chǎn)氣層包衣中NaHCO3百分質(zhì)量比對藥物釋放的影響Fig. 4 Effect of % NaHCO3 layered onto the drug-loaded pellets on the drug release profile

圖 5 產(chǎn)氣層包衣中NaHCO3百分質(zhì)量比對微丸漂浮時間的影響Fig. 5 Effect of % NaHCO3 layered onto the drug-loaded pellets on floating time of effervescent-layered pellets

2.8.4 氣體阻滯層的考察

在控釋層包衣增重為3.5%，產(chǎn)氣層包衣增重為12%（NaHCO3與HPMC質(zhì)量比=4∶1）時，分別考察不同氣體阻滯層包衣增重為0%、5%、10%、15%和20%對藥物釋放和微丸漂浮的影響，結(jié)果如圖5和表6所示。從圖中可以看出，增加氣體阻滯層包衣增重稍稍降低了藥物釋放速度和最終累計釋放量， 處方中包衣增重為10%和15%、15%和20%的相似因子f2分別為75和69，這說明氣體阻滯層包衣增重在10%和15%、15%和20%之間幾乎對藥物的釋放沒有顯著性的影響，而起漂時間（FLT）則從8 s增加到55 s，漂浮持續(xù)時間（floating duration）從2 min延長到12 h以上，綜合考慮微丸的釋藥曲線、起漂時間和漂浮持續(xù)時間，本文選擇控釋層包衣增重為3.5%，產(chǎn)氣層包衣增重為12%（NaHCO3與HPMC質(zhì)量比=4∶1），氣體阻滯層包衣增重為15%做為最優(yōu)處方（Fopt），處方起漂時間為55 s，持續(xù)漂浮時間大于12 h，藥物釋放曲線也能滿足緩釋制劑的要求。

圖 5 氣體阻滯層Eudragit? RL -30D包衣增重對藥物釋放的影響Fig. 5 Effect of the Eudragit? RL -30D weight gain as gas entrapped membrane on the drug release profile

表 5 氣體阻滯層Eudragit? RL -30D包衣增重對漂浮滯后時間和持續(xù)時間的影響Table 5 Effect of the Eudragit? RL -30D weight gain as gas entrapped membrane on the FLT and floating duration

2.9 藥物釋放模型的擬合

制劑的體外釋放數(shù)據(jù)通?？捎眠m當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合，以推測釋藥機(jī)理。釋藥模型的類型有零級釋放、一級釋放、Higuchi和Ritgere Peppas等。將優(yōu)選處方（Fopt）的包衣微丸前7個小時的藥物釋放數(shù)據(jù)分別采用上述不同的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合，擬合結(jié)果見表 2。從表中可見，擬合系數(shù)最好的是零級釋放，擬合系數(shù)為0.9912。

表 6 藥物釋放模型擬合結(jié)果Table 6 Models for drugs release fitting correlation coefficients

3 討論

頭孢氨芐為時間依賴型抗生素，有制成緩釋制劑的必要，但對于只在胃腸道上端吸收的藥物，全胃腸道釋放的緩釋制劑可能導(dǎo)致生物利用度低，不良反應(yīng)大，因此，本文作者制備了頭孢氨芐胃漂浮型緩釋微丸；在本實驗中，控釋層和氣體阻滯層包衣材料用的是水分散體，這樣就消除了有機(jī)溶劑作為包衣介質(zhì)的不利影響，另外，水分散體固含量高，包衣效率也高，但Eudragit? NE-30D水分散體控釋層包衣增重對藥物釋放影響很大，所以在包衣過程中要小心的控制包衣增重；在處方篩選中，要對起漂時間，漂浮時間和釋藥曲線綜合考慮，本實驗中，控釋層包衣增重為3.5%，產(chǎn)氣層包衣增重為12%（NaHCO3與HPMC質(zhì)量比=4∶1），氣體阻滯層包衣增重為15%, 做為優(yōu)選處方，處方起漂時間為55 s，持續(xù)漂浮時間大于12 h，釋藥曲線也滿足要求。

4 結(jié)論

本文作者成功的制備了基于產(chǎn)氣原理的頭孢氨芐胃漂浮微丸，該載藥丸心采用擠出滾圓法制備，流化床包衣，重現(xiàn)性好，易于實現(xiàn)工業(yè)產(chǎn)業(yè)化；此外，該微丸具有以下特點：a. 在pH值1.2的HCl溶液中快速起漂，起漂時間為55 s；b. 漂浮持續(xù)時間大于12 h；c. 具有零級釋藥特征；d. 能夠在12 h內(nèi)將藥物釋放完全。

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Preparation and in vitro evaluation of cephalexin gastric floating pellets

LI Wei-min1, XIONG Wei1, PAN Wei-san1, YE Tian-tian, JING Heng-pan2, YANG Xing-gang1*
（1.School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China; 2. College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China）

ObjectiveTo prepare cephalexin gastric floating pellets with the intention to release the drug slowly, reduce the toxic and side effect, prolong the gastric rensidentce time and thereby increase the bioavailability. Method The drug-loaded pellets was prepared by extrusion and spheronization method and then coated with three successive layers in a fluid bed. In particular, Eudragit?NE-30D aqueous solids was used as controlled release film, sodium bicarbonate with HPMC E5 as gas formation layer and Eudragit?RL-30D aqueous solids as gas entrapped membrane. The effects of the composition of coating layers and coating weight gain on the gastric floating characteristic and drug release profile were investigated to optimize the formulation. Results The coating weight gain of controlled release film had a significant effect on the drug release, and both the gas formation layer and the controlled release membrane had influence on the floating lag time (FLT) and floating duration. Conclusion The cephalexin gastric floating pellets were successfully prepared with a nice gastric floating characteristic and zero-oreder release profile.

gastric floating pellets; extrusion-spheronization method; fluid bed method；gas-formation; cephalexin.

R 94

A

（2014）04–0103–12

(本篇責(zé)任編輯：曹霞)

2014–03–13

李衛(wèi)民(1984-), 男(漢族), 江西吉安人, 碩士研究生, E-mail es132@sina.com; ＊通訊作者:楊星鋼(1974-), 男(漢族), 河北昌黎人, 副教授, 博士,碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物新劑型與中藥制劑的研究, Tel. 024-23986313, E-mail yangxg123@163.com。

關(guān)鍵詞：藥劑學(xué)；胃漂浮片；星點設(shè)計-效應(yīng)面法；黃藤素； HPMC K15M; CMS-Na