張明光，夏正君，林送，陳再新

(江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)技術(shù)中心，江蘇 常州 213163)

波生坦的合成工藝改進(jìn)*

張明光，夏正君，林送，陳再新

(江蘇亞邦藥業(yè)集團(tuán)技術(shù)中心，江蘇 常州 213163)

以4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'-雙嘧啶和4-叔丁基苯磺酰胺為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)制得中間體N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3);3與乙二醇經(jīng)縮合反應(yīng)合成了波生坦(1)，總收率81.4%。3經(jīng)水解反應(yīng)合成了N-{6-羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4);4與1，2-二溴乙烷經(jīng)縮合反應(yīng)合成了1，2-雙{［5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基］-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。4和5為波生坦中可能存在的雜質(zhì)。

波生坦;縮合反應(yīng);藥物合成;工藝改進(jìn)

波生坦【4-叔丁基-N-{6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯氧基)-［2，2'］-二嘧啶-4-基}-苯磺酰胺(1)，Chart 1】是由瑞士霍夫曼-羅氏有限公司(Hoffmann-La Roche)研制開(kāi)發(fā)的內(nèi)皮素受體阻斷劑，于2001年12月5日由FDA批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市，商品名為全可利(Tracleer)，2006年在我國(guó)上市。1臨床上除了用于治療肺動(dòng)脈高血壓一類(lèi)伴有血管收縮的疾病外，還可治療如心衰、肺纖維化、硬皮癥，以及糖尿病性神經(jīng)痛［1］。

對(duì)于1的合成，文獻(xiàn)［2］方法以4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2'-雙嘧啶(2)為原料，在DMSO中與4-叔丁基苯磺酰胺經(jīng)縮合反應(yīng)制得N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3);在金屬鈉存在下，3再與乙二醇經(jīng)縮合，柱層析純化得1，總收率30%～40%。該方法不僅收率低，生產(chǎn)成本較高，而且反應(yīng)條件苛刻，中間體3易水解產(chǎn)生雜質(zhì)N-{6-羥基-5-(2-甲氧基-苯氧基)［2，2'-嘧啶］-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4)和二聚體雜質(zhì)1，2-雙{［5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基］-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5)。

為提高乙二醇的選擇性，降低1中4和5的含量，文獻(xiàn)［3-4］報(bào)道了3與單叔丁基乙二醇反應(yīng)后再與甲酸反應(yīng)得波生坦甲酸酯，最后在NaOH存在下水解得1。該方法使用了帶有單保護(hù)基的乙二醇，提高了反應(yīng)的選擇性，有效控制聚合副反應(yīng)的發(fā)生，1的純度達(dá)99.1%以上。但由于單叔丁基乙二醇較乙二醇成本高，而且由于脫保護(hù)反應(yīng)步驟較多，致使1的總收率較低(39.3%)［4］;該方法還容易產(chǎn)生嘧啶環(huán)上N-取代乙二醇的新雜質(zhì)。文獻(xiàn)［5］通過(guò)對(duì)粗品1用氨水成銨鹽后游離并精制，可以控制4和5的含量，提高了1的純度，總收率68.7%。但該方法因精制時(shí)使用大量溶劑乙酸異丙酯和乙醇，成本較高。

本文對(duì)文獻(xiàn)［5］方法進(jìn)行改進(jìn):以甲苯代替乙腈，4-叔丁基苯磺酰胺與K2CO3反應(yīng)制得4-叔丁基苯磺酰胺鉀鹽;以四丁基溴化銨為催化劑，通過(guò)分批加入2反應(yīng)制得3;以二甲苯為溶劑，3在堿性條件下與乙二醇經(jīng)縮合反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。

改進(jìn)工藝具有反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少、溶劑可回收套用及成本低等優(yōu)點(diǎn)，不僅使總收率從68.7%［5］提高至81.4%，而且1中雜質(zhì)(4和5)的含量小于0.1%，純度高達(dá)99.6%。

依據(jù)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則》要求，在新藥研發(fā)、申報(bào)及生產(chǎn)過(guò)程中，需要提供有關(guān)物質(zhì)的對(duì)照品。由于目前市場(chǎng)上很難找到雜質(zhì)4和5，為了進(jìn)一步控制1的質(zhì)量，從而拓寬該藥物的雜質(zhì)譜研究范圍，指導(dǎo)波生坦藥品的質(zhì)量控制，確保波生坦藥品的安全有效，本文合成了1，4和5，以供質(zhì)量研究使用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正);Bruker AV-500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Q-Tof型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)3的合成

在三頸瓶中加入甲苯800 mL，攪拌下依次加入叔丁基苯磺酰胺100.0 g(0.47 mol)和無(wú)水碳酸鉀150.0 g(1.09 mol)，回流反應(yīng)2 h～3 h。加入四丁基溴化銨5 g(15.5 mmol)，攪拌10min;分批(每隔1 h加一次，3×33 g)加入2 99.1 g(285 mmol)，加畢，回流反應(yīng)6 h～8 h［TLC檢測(cè)，展開(kāi)劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶2］。減壓回收甲苯，殘余物攪拌下加水400 mL，滴加36%鹽酸300 mL，滴畢，于5℃～10℃析晶2 h。過(guò)濾，濾餅用水(2×200 mL)洗滌，于50℃干燥得白色固體3 146 g，產(chǎn)率90.56%，m.p.231.5℃～232.7℃;1H NMRδ:1.23(s，9H)，3.88(s，3H)，6.42(d，J=7.58 Hz，1H)，6.79(t，J= 7.42 Hz，0.55 Hz，1H)，6.97(t，1H)，7.08(d，J=0.95 Hz，1H)，7.26(d，J=8.45 Hz，2H)，7.60(t，1H)，7.81(d，J=8.45 Hz，2H)，8.98 (d，J=4.85 Hz，2H);13C NMRδ:30.91，34.32，55.77，113.17，113.36，120.41，121.04，121.92，123.83，127.36，133.14，142.44，145.93，148.32，148.66，152.35，156.82，157.41，159.58，162.49; ESI-MS m/z:564.1{［M+H］+}。

(2)1的合成

在配備有分水裝置的干燥反應(yīng)瓶中加入二甲苯260 mL，攪拌下依次加入氫氧化鈉40.9 g (1.02 mol)和乙二醇812 g(13.1mol)，回流脫水(分水45 mL)約2 h。降溫至90℃，加入3 140.0 g(0.25 mol)，反應(yīng)3.5 h～4.0 h;降溫至70℃，攪拌下依次加入水90 mL和鹽酸110 mL，反應(yīng)1 h。加水300 mL，于5℃～10℃反應(yīng)1 h。過(guò)濾，濾餅用少量水淋洗，于60℃干燥得淡黃色粉末1 123.1 g，產(chǎn)率89.9%，純度99.6%;1H NMRδ: 1.26(s，9H)，3.42(s，1H，加D2O后消失)，3.52(s，2H)，3.82(s，3H)，4.39(s，2H)，6.84 (s，1H)，6.77(d，J=7.5 Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.09(d，J=7.8 Hz，1H)，7.57(d，J=7.0 Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.35(s，2H)，9.12(d，J=3.7 Hz，2H)，11.35(s，1H，加D2O后消失);13C NMRδ:30.72，34.74，55.83，59.06，68.45，113.14，116.12，120.53，121.61，123.22，123.57，125.18，128.88，137.34，145.78，149.11，151.22，155.35，156.03，157.80，161.26，161.47;ESI-MS m/z:552.4{［M+H］+}，574.2{［M+Na］+}。

(3)4的合成

在三頸瓶中加入乙醇40 mL和水5 mL，攪拌下加入3 6 g(10.65 mmol)，緩慢加入NaOH 1.2 g (30 mmol)，回流反應(yīng)5 h～6 h。冷卻至室溫，有少量固體析出，加水30 mL，于5℃～10℃攪拌2 h，析出類(lèi)白色固體，過(guò)濾，濾餅用80%乙醇重結(jié)晶得類(lèi)白粉末4 4.7 g，產(chǎn)率86.9%，m.p.＞250℃;1H NMRδ:1.24(s，9H)，3.81(s，3H)，6.46(d，J=7.26 Hz，1H)，6.67(t，1H)，6.83 (t，1H)，6.95(d，J=7.32 Hz，1H)，7.32(d，J=7.32 Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.69(d，J= 7.26 Hz，2H)，8.95(s，2H);13C NMRδ:30.88，34.34，55.66，109.32，112.67，113.25，120.23，121.93，124.40，125.94，143.76，147.45，148.19，149.92，152.35，156.74，158.01，159.01，161.13; ESI-MS m/z:508.1{［M+H］+}，530.1{［M+ Na］+}。

(4)5的合成

在三口燒瓶中加入DMF 25mL，攪拌下依次加入4 3.2 g(6.3mmol)，KOH 0.53 g(9.5 mmol)，于85℃～90℃緩慢滴加1，2-二溴乙烷0.6 g(3.0 mmol)的DMF(5 mL)溶液，滴畢(約10 min)，于125℃～130℃反應(yīng)8 h。減壓濃縮除溶劑，殘余液冷卻至室溫，加水10 mL，用2 mol·L-1鹽酸調(diào)至pH 8左右，用二氯甲烷(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體，用混合溶劑［V(甲醇)∶V (乙酸乙酯)=1∶2］重結(jié)晶得白色固體3 2.26 g，產(chǎn)率72.5%，m.p.158℃～159℃;1H NMRδ:1.26 (s，18H)，3.62(s，6H)，4.51(s，3H)，4.67(s，1H)，6.09(d，J=7.8 Hz，2H)，6.17(d，J=7.15 Hz，2H)，6.54(s，2H)，6.74(d，J=7.7 Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.59(d，J=8.2 Hz，4H)，8.37(d，J=8.05 Hz，4H)，9.03(d，J=4.55 Hz，4H)，11.30(s，2H，加D2O后消失);13C NMRδ: 30.73，34.76，55.49，64.57，112.51，114.82，119.86，121.32，122.47，122.73，125.08，128.99，137.39，145.47，148.54，151.23，155，01，156.02，157.70，160.61，161.47;ESI-MS m/z:1 041.1 {［M+H］+}，1 063.3{［M+Na］+}。

［1］Mealy N E，Bayes M，F(xiàn)resco M，et al.Bosentan［J］.Drugs Fut，2001，26(12):1149-1154.

［2］Kaspar Burri，Martine Clozle，Walter Fischli.Sulfonamides［P］.US 5 292 740，1994.

［3］Harrington P J，Hiralal N.Preparation of sulfonamides［P］.US 6 136 971，2000.

［4］Abhay Gaitonde，Bindu Manojkumar，Sandeep Mekde.Process for the preparation of Bosentan［P］.US 20 110 039 871，2011.

［5］Niphade N C，Jagtap K M，Gaikawad C T.Facile onepot process for large-scale production of highly pure bosentan monohydrate，an endothelin receptor antagonist［J］.Organic Process Research＆Development，2011，15:1382-1387.

Process Improvement on the Synthesis of Bosentan

ZHANGMing-guang，XIA Zheng-jun，LIN Song，CHEN Zai-xin
(R＆D Center，Jiangsu Yabang Pharmaceutical Group，Changzhou 213163，China)

Bosentan in total yield of81.4%%was synthesized by condensation reaction of glycolwith N-［6-chloro-5-(2-methoxy-phenoxy)-(2，2'-pyrimidinyl)-4-yl］-4-(tert-butylphenyl)sulfonamide (3)，which was obtained by condensation reaction of 4，6-dichloro-5-(2-methoxyphenoxyl)-2，2'-bispyrimidine with 4-tert-butyl-benzenesulfonamide.4-(Tert-butyl)-N-{6-hydroxy-5-(2-methoxyphenoxy)-［2，2'-pyrimidinyl］-4-yl}benzene sulfonamide(4)was synthesized by hydrolysis reaction of3.1，2-Bis-{［5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidin-2-yl-pyrimidin)-4-yl］-4-(tert-butyl)benzenesulfonamide}-glycol(5)were synthesized by condensation reaction of 1，2-dibromoethane with 4.The structureswere confirmed by1H NMR，13C NMR and MS.4 and 5 were impurity of Bosentan.

Bosentan;condensation reaction;drug synthesis;process improvement

O626.41;O625.75;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0265-03

2013-09-25;

2013-12-28

張明光(1982-)，男，漢族，江蘇鹽城人，工程師，主要從事藥物合成的研究。

陳再新，研究員級(jí)高級(jí)工程師，Tel.0519-88068868，E-mail:zaixin_chen@163.com