郭雅俊，朱雪焱，黃雨，袁哲東，常曉輝，羅穎

(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海 200040)

·制藥技術·

達比加群酯的合成*

郭雅俊，朱雪焱，黃雨，袁哲東，常曉輝，羅穎

(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海 200040)

以3-硝基-4-氯苯甲酸為起始原料，經酰氯化、酰胺縮合、甲胺化、催化氫化、縮合關環(huán)、氰基氨解和酯化等7步反應合成了達比加群酯，總收率44.2%，其結構經1H NMR，MS和IR確證。

達比加群酯;抗凝血藥;藥物合成;工藝改進

達比加群酯，化學名為3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亞氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(1，Chart 1)，是由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的新型口服抗凝血藥物，于2008年4月在德國和英國上市，商品名Pradaxa?，用于預防全髖或全膝置換術后患者的靜脈血栓栓塞和非瓣膜性房顫患者的中風和全身性凝血［1-2］。

1 的合成，目前多采用以4-甲胺基-3-硝基苯甲酸為起始原料，經酰氯化、酰胺化制得3-［(4-甲胺基-3-硝基苯甲?；?(吡啶-2-基)氨基］丙酸乙酯(6);6再經催化氫化、縮合關環(huán)、氰基氨解和酯化反應制得1，總收率7.8%［3］。2012年，張偉光等［4］對1的關鍵中間體3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯(4)的合成工藝進行了改進。

本文在文獻［3，5-9］方法的基礎上設計了一條新的合成1的路線:以3-硝基-4-氯苯甲酸(2)為起始原料，經酰氯化、酰胺化和甲胺化反應制得6;6再經催化氫化、縮合關環(huán)、氰基氨解和酯化反應合成了1(Scheme 1)。

在Scheme 1路線中，合成6的路線為自主設計，并對其它化合物的合成工藝進行了改進，使總收率從7.8%［3］提高至44.2%(以2計)。在6的合成中，用廉價的2為起始原料，避免了文獻［3］方法中4-甲胺基-3-硝基苯甲酸酰氯化后易產生自身縮合副產物，難以純化的缺點，副反應明顯減少，無需柱層析，3步反應收率88.9%，大幅地提高了文獻［3］方法的收率(55.0%)。在7的合成中，文獻［3］方法鈀碳用量大，需柱色譜純化，本文改在碳酸銨體系中反應，鈀碳用量少且反應完全，采用重結晶的方法純化產品，操作簡便，收率由65.1%［3］提高至91.3%。

改進工藝具有工藝成本低廉、條件溫和、操作簡便、易于工業(yè)化生產等優(yōu)點。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Metter FP62型熔點儀(溫度未校正);Bruker-AV400Ⅲ型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標);Q-Tomicro YA019型質譜儀。

4按文獻［4］方法制備;N-(4-氰基苯基)甘氨酸(8)和氯甲酸正己酯(11)，上海波以爾化工有限公司;其余所用試劑均為化學純。

1.2 合成

(1)3的合成

在反應瓶依次加入2 20.0 g(99.2 mmol)，DMF 0.6 mL和甲苯100 mL，氮氣保護，攪拌下于70℃加入二氯亞砜8.6 mL(119.0 mmol)，于70℃反應0.5 h。減壓濃縮得淡黃色固體3，直接用于下步反應。

(2)5的合成

在反應瓶中加入4 19.3 g(99.2 mmol)，N，N-二異丙基乙胺(DIEA)32.8 mL(198.4 mmol)和二氯甲烷40 mL，氮氣保護，攪拌下于0℃滴加3 21.8 g(99.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，滴畢，于室溫反應1 h。依次用水(70 mL)和飽和食鹽水(70 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后加入甲基叔丁基醚(MTBE)40 mL，于50℃攪拌20 min，低溫(-5℃)過濾，濾餅干燥得類白色固體5 33.8 g，收率90.2%，m.p.64.1℃～65.0℃;1H NMRδ:1.19(t，J=7.2 Hz，3H)，2.70 (t，J=7.2 Hz，2H)，3.95(q，J=7.2 Hz，2H)，4.20(t，J=7.2 Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.25 (m，1H)，7.44(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H)，7.66(d，J=8.4 Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.92 (d，J=2.0 Hz，1H)，8.35(m，1H);ESI-MS m/z:378{［M+H］+}，400{［M+Na］+}。

(3)6的合成

在反應瓶中加入5 21.2 g(56.1 mmol)和二甲亞砜77.0 mL，攪拌下于70℃緩慢滴加27%～32%甲胺的乙醇溶液21 mL(甲胺0.11 mol～0.13 mol)，滴畢，回流反應0.5 h。減壓濃縮后加乙酸乙酯39 mL溶解，依次用水(2×20 mL)，飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色固體6 20.6 g，收率98.6%，m.p.86.8℃～88.1℃;1H NMRδ:1.11(t，J=6.8 Hz，3H)，2.66(t，J=7.2 Hz，2H)，2.91(t，J=5.2 Hz，3H)，3.96(q，J=7.2 Hz，2H)，4.18(t，J=7.2 Hz，2H)，6.83(d，J=9.2 Hz，1H)，7.08(d，J=8.0 Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.32 (dd，J=2.0 Hz，8.8 Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.93(d，J=2.0 Hz，1H)，8.36(m，1H)，8.43 (m，1H);ESI-MS m/z:373{［M+H］+}。

(4)7的合成

在反應瓶中依次加入6 20.6 g(55.3 mmol)，碳酸銨4.1 g(42.9 mmol)，10%Pd/C 0.8 g和乙酸乙酯82.4 mL，在2.0 MPa壓力下通入氫氣，于室溫反應3 h。過濾，濾液減壓濃縮，殘余物用甲苯(48 mL)重結晶得類白色固體7 17.3 g，收率91.3%(65.1%［3］);ESI-MS m/z:365{［M+ Na］+}。

(5)9的合成

在反應瓶中加入8 9.8 g(55.6 mmol)，N，N-羰基二咪唑(CDI)9.0 g和干燥THF 400 mL，氮氣保護，攪拌下回流反應40 min。加入7 17.3 g (50.5 mmol)的干燥THF(70 mL)溶液，回流反應5 h。冷卻至室溫，減壓濃縮后加入冰醋酸200 mL，回流反應1 h。減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷(150 mL)溶解，依次用水(2×70 mL)和飽和食鹽水(70 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經硅膠柱色譜［洗脫劑:A=V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=25∶1］純化得棕色油狀物9 21.0 g，收率86.1%(65.1%［3］);ESI-MS m/z:483{［M+ H］+}。

(6)10的合成

在反應瓶中加入9 10.0 g(20.7 mmol)和無水乙醇160 mL，攪拌下通干燥氯化氫至飽和，于室溫反應10 h。減壓濃縮后加無水乙醇120 mL，通氨氣至飽和，于室溫反應6 h。減壓濃縮，殘余物經柱色譜(洗脫劑:A=30∶1)純化得類白色固體10 8.7 g，收率84.1%(71.0%［3］);ESI-MS m/z:500{［M+H］+}。

(7)1的合成

在反應瓶中依次加入10 5.3 g(10.6 mmol)，氫氧化鉀1.1 g(19.9 mmol)，THF 200 mL和水30 mL，攪拌下于室溫反應0.5 h。緩慢滴加11 2.2 g(13.3 mmol)，滴畢，于室溫反應2 h。經硅膠柱色譜(洗脫劑:A=30∶1)純化得淡黃色固體1 5.0 g，收率75.1%(51.0%［3］)，m.p.126.2℃～127.3℃;1H NMRδ:0.86(t，J=7.2 Hz，3H)，1.12(t，J=7.2 Hz，3H)，1.27(m，6H)，1.59(m，2H)，2.68(t，J=7.2 Hz，2H)，3.77 (s，3H)，3.98(m，4H)，4.22(t，J=7.2 Hz，2H)，4.59(d，J=5.6 Hz，2H)，6.76(d，J=8.8 Hz，2H)，6.88(d，J=8.0 Hz，1H)，6.97(br t，1H)，7.11(m，1H)，7.15(dd，J=2.0 Hz，8.4 Hz，1H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，7.47(d，J=0.8 Hz，1H)，7.54(td，J=2.0 Hz，7.6 Hz，1H)，7.80(d，J=8.8 Hz，2H)，8.39(dd，J= 1.2 Hz，4.8 Hz，1H)，8.9(br s，2H);ESI-MS m/z:628{［M+H］+}。

［1］Baetz B E，Spinler SA.Dabigatran etexilate:An oral direct thrombin inhibitor for prophylaxis and treatment of thromboembolic diseases［J］.Pharmacotherapy，2008，28(11):1354-1373.

［2］張孟迪.達比加群酯甲磺酸鹽(Dabigatran etexilate mesylate)［J］.中國藥物化學雜志，2011，21(2):165-165.

［3］Hauel N H，Nar H，Priepke H，etal.Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors［J］.JMed Chem，2002，45(9):1757-1766.

［4］張偉光，蔡志強，劉洪強，等.合成3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯的工藝改進［J］.合成化學，2012，20(6): 782-783.

［5］Salvatore R N，Yoon C H，Jung K W.Synthesis of secondary amines［J］.Tetrahedron，2001，57(37): 7785-7811.

［6］徐文衛(wèi).芳香族二胺的制備及N-烷基化反應的研究［D］南京:南京理工大學，2012.

［7］Zhang L，Wang X J，Wang J，et al.An improved method of amide synthesis using acyl chlorides［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(24):2964-2966.

［8］Sajiki H，Hattori K，Hirota K.Highly chemoselective hydrogenation with retention of the epoxide function using a heterogeneous Pd/C-ethylenediamine catalyst and THF［J］.Chem-Eur J，2000，6(12):2200-2204.

［9］王昱，曾憲春.延長Pd/C催化劑使用壽命［J］.聚酯工業(yè)，2001，14(3):14-18.

Synthesis of Dabigatran Exetilate

GUO Ya-jun，ZHU Xue-yan，HUANG Yu，YUAN Zhe-dong，CHANG Xiao-hui，LUO Ying
(State Key Laboratory of New Drug and Pharmaceutical Process，Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai200040，China)

Dabigatran exetilate in overall yield of44.2%was synthesized from 4-chloro-3-nitrobenzoic acid by a seven-step reaction of acylchlorination，acylamidation，amination，hydrogenation，cyclization，amidination and esterification.The structure was confirmed by1H NMR，MS and IR.

Dabigatran exetilate;anticoagulant drug;drug synthesis;process improvement

O626;R914.5

A

1005-1511(2014)02-0262-03

2013-03-28;

2014-01-01

郭雅俊(1987-)，女，漢族，內蒙古包頭人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail:cpulm@126.com

袁哲東，研究員，Tel.021-55514600-238，E-mail:gongyierzu@126.com