邊 原，于 楠，郝夢(mèng)琳，周楊林

0 引言

達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate，商品名：Pradaxa)是一種新型的直接凝血酶抑制劑，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群而發(fā)揮抗凝活性。達(dá)比加群酯于2008年4月、2010年10月分別在歐洲和美國(guó)上市，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第1個(gè)新型口服抗凝藥物。2013年在中國(guó)上市，現(xiàn)已被臨床廣泛用于預(yù)防和減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性靜脈血栓[1]。與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，達(dá)比加群酯同為口服用藥且起效快，患者依從性更好。此外，其還具有強(qiáng)效、無(wú)需頻繁檢測(cè)凝血功能、藥物相互作用較少等優(yōu)點(diǎn)[2]。然而，由于達(dá)比加群酯國(guó)內(nèi)上市的時(shí)間較短，其藥物不良反應(yīng)(ADR)數(shù)據(jù)參考主要來(lái)自RE-LY的臨床試驗(yàn)[3]。隨著臨床使用達(dá)比加群酯的不斷深入，其不良反應(yīng)報(bào)道亦逐漸增多。本文通過(guò)檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)達(dá)比加群酯的ADR報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，探討其一般發(fā)生規(guī)律及特點(diǎn)，為更合理的臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 以達(dá)比加群酯(Dabigatran etexilate)、藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reactions)等為關(guān)鍵詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)-中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，外文數(shù)據(jù)庫(kù)-PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等，收集關(guān)于達(dá)比加群酯致不良反應(yīng)的案例報(bào)道，并逐篇查閱原文。文獻(xiàn)遴選時(shí)，排除綜述、重復(fù)報(bào)道、病例信息不全的臨床報(bào)道，將確屬于達(dá)比加群酯的不良反應(yīng)病例報(bào)道納入本文。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 按照設(shè)定的表格，統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)年份、研究者信息、受試者總?cè)藬?shù)、合并基礎(chǔ)疾病與用藥情況、出現(xiàn)ADR總?cè)藬?shù)、不良反應(yīng)表現(xiàn)、處理及結(jié)局等有效信息，對(duì)提取出的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和描述性分析。

2 結(jié)果

通過(guò)檢索CNKI、萬(wàn)方、VIP、PubMed、Web of Science、Science Direct、Scifinder等數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得485篇文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)閱讀題目、摘要及全文，并剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，納入達(dá)比加群酯ADR病例報(bào)道的文獻(xiàn)共13篇，其中中文5篇，英文8篇。

2.1 患者基本情況

2.1.1 性別與年齡 13篇病例報(bào)道中，共17例患者，男11例(64.7%)，女6例(35.3%)，男女比例為1.83∶1?；颊吣挲g20～88歲，平均年齡(68.1±19.6)歲，以70～79年齡段發(fā)生ADR比例最高?；颊咝詣e與年齡的分布見(jiàn)表1。

2.1.2 患者合并基礎(chǔ)疾病與用藥目的 17例病例報(bào)道中，15例患者診斷為心房纖顫(包括非瓣膜性)，使用達(dá)比加群酯的目的為預(yù)防房顫栓塞事件；1例患者為心房撲動(dòng)伴房室傳導(dǎo)阻滯，使用達(dá)比加群酯的目的為房撲射頻消融術(shù)術(shù)后抗凝；1例患者為擴(kuò)張型心肌病，心功能Ⅱ級(jí)，因已有附壁血栓形成，而患者依從性較差，故使用達(dá)比加群酯代替華法林進(jìn)行抗凝治療?；颊呋A(chǔ)疾病見(jiàn)表1。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥劑量 17例病例中，5例患者用藥劑量為110 mg，2次/d，其余患者用藥劑量均為150 mg，2次/d。

2.2.2 合并用藥 17例病例中，患者基礎(chǔ)疾病有高血壓、腦梗死、冠心病、糖尿病等，臨床使用達(dá)比加群酯時(shí)，合并用藥有抗高血壓藥(左氨氯地平、硝苯地平控釋片)，抗心力衰竭藥(美托洛爾)，抗血小板藥(阿司匹林、氯吡格雷)，非甾體抗炎藥(塞來(lái)昔布)，以及中成藥(丹紅注射液)，以改善心腦血管疾病。其中，在說(shuō)明書(shū)中明確提及與達(dá)比加群酯有相互作用的藥物有氯吡格雷，塞來(lái)昔布，決奈達(dá)隆、胺碘酮、維拉帕米(P-gp抑制劑)。以上藥物與達(dá)比加群酯聯(lián)合應(yīng)用時(shí)均會(huì)升高達(dá)比加群酯的血藥濃度，從而增加其發(fā)生ADR事件的風(fēng)險(xiǎn)，如出血、皮疹等。說(shuō)明書(shū)中提及的與P-gp底物地高辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，未觀(guān)察到達(dá)比加群酯暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。而對(duì)于改變胃腸道pH的質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑，研究結(jié)果不確切?；颊吆喜⒂盟幏N類(lèi)和數(shù)量見(jiàn)表1。

表1 患者基本情況與合并基礎(chǔ)疾病與用藥情況(例，%)

2.3 不良反應(yīng)表現(xiàn)及處理

在對(duì)河道治理效果進(jìn)行分析時(shí)，本研究隨機(jī)選取了河道生物修復(fù)期間內(nèi)的5個(gè)取樣點(diǎn)，并針對(duì)不同指標(biāo)進(jìn)行了觀(guān)察和分析。

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 17例病例中，服用達(dá)比加群酯后出現(xiàn)ADR時(shí)間最短為服藥2次即1 d，最長(zhǎng)時(shí)間為用藥1個(gè)月。有3例病例ADR出現(xiàn)時(shí)間不詳。服用達(dá)比加群酯后發(fā)生ADR的時(shí)間分布見(jiàn)表2。

表2 達(dá)比加群酯ADR發(fā)生時(shí)間

由表2可知，64.3%的患者服用達(dá)比加群酯后出現(xiàn)ADR的時(shí)間在服藥后1～7 d，因此，此階段應(yīng)密切觀(guān)察患者的臨床反應(yīng)。

2.3.2 不良反應(yīng)表現(xiàn)及處理 患者服用達(dá)比加群酯后發(fā)生的不良反應(yīng)表現(xiàn)，具體見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，病例報(bào)道最多的不良反應(yīng)是出血(含消化道出血)，共8例，占47.1%；其次是皮疹(藥源性皮疹)，共7例，占41.2%；吞咽困難、頭暈惡心各1例，占5.9%。

表3 不良反應(yīng)病例匯總

3 討論

3.1 臨床意義 目前臨床上使用達(dá)比加群酯主要用于預(yù)防和減少非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞，以及房顫患者房撲射頻消融術(shù)術(shù)后抗凝。從目前報(bào)道的文獻(xiàn)來(lái)看，達(dá)比加群酯所致不良反應(yīng)中，最常見(jiàn)為出血，包括牙齦出血[17]、胃腸道出血[18]、皮下出血[19]，其次是胃腸道反應(yīng)，包括消化不良[20]、腹瀉[21]。抗凝治療中，血栓栓塞與出血是最大的矛盾，需要臨床醫(yī)生把握平衡，以使患者獲得最大收益。如服用達(dá)比加群酯后發(fā)生出血，應(yīng)根據(jù)患者自身情況處理，具體可采取以下措施[22]：①達(dá)比加群酯半衰期較短(12～14 h)，可暫?；蜓雍蠼o藥，觀(guān)察出血是否繼續(xù)；②維持適度利尿，因達(dá)比加群酯主要經(jīng)由腎臟排泄；③若非致命性大出血，可壓迫止血或外科止血，及時(shí)補(bǔ)充體液；④若服藥時(shí)間在2 h內(nèi)，可口服活性炭；⑤由于達(dá)比加群酯的血漿蛋白結(jié)合率較低，必要時(shí)可透析治療；⑥若發(fā)生大出血或致命性出血，采用依達(dá)賽珠單抗(Idarucizumab)靜脈注射5 mg，可數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用，但其價(jià)格昂貴且國(guó)內(nèi)較難獲得[23]。近年研究顯示，達(dá)比加群酯導(dǎo)致肝功能損傷的機(jī)制暫不清楚，有可能是一種特異質(zhì)或免疫應(yīng)答反應(yīng)[24]。而大部分老年患者肝功易受損，從而使得患者更加不耐受。

3.2 ADR發(fā)生與患者因素 達(dá)比加群酯說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證主要是用于預(yù)防1個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞，其中危險(xiǎn)因素中包括年齡≥65歲，伴糖尿病或高血壓，或者年齡≥75歲。本文病例中，男女比例為1.83∶1，但尚無(wú)確切報(bào)道說(shuō)明服用達(dá)比加群酯后ADR事件與性別有關(guān)。說(shuō)明書(shū)中雖對(duì)老年患者無(wú)需刻意調(diào)整劑量，但老年患者對(duì)藥物的敏感性增加，易導(dǎo)致不良反應(yīng)事件發(fā)生率上升。

3.3 ADR發(fā)生與時(shí)間因素 由表2可知，達(dá)比加群酯ADR多發(fā)于2周內(nèi)(78.6%)，致皮疹的6個(gè)病例中，除1例發(fā)生于給藥30 d外，其余均發(fā)生于2周內(nèi)，提示有可能為Ⅳ型遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，可能與其結(jié)構(gòu)的芳香胺有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確[25]。因此，在用藥的前2周內(nèi)，建議加強(qiáng)對(duì)患者的臨床觀(guān)察，尤其是皮疹及出血反應(yīng)。

3.5 藥物相互作用 盡管達(dá)比加群酯的藥物相互作用較少，但仍不應(yīng)忽視。達(dá)比加群酯是外流轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的底物，與P-gp抑制劑聯(lián)合應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度升高[28]。本文收集的17例達(dá)比加群酯不良反應(yīng)的病例中，P-gp抑制劑有決奈達(dá)隆、胺碘酮和維拉帕米，達(dá)比加群酯與以上藥物聯(lián)用時(shí)會(huì)使其血藥濃度升高，從而增加其發(fā)生ADR事件的風(fēng)險(xiǎn)，如出血、皮疹等。17例病例中，除了與塞來(lái)昔布聯(lián)用導(dǎo)致上消化道出血的報(bào)道中，考慮了藥物相互作用，同時(shí)指出單獨(dú)應(yīng)用塞來(lái)昔布時(shí)，胃腸道是比較安全的，但與抗凝藥物達(dá)比加群酯聯(lián)用時(shí)，可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。其余病例報(bào)道未關(guān)注藥物相互作用，也沒(méi)有降低達(dá)比加群酯的給藥劑量，這有可能增加皮疹、出血的風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明書(shū)中提及的與P-gp底物地高辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，未觀(guān)察到達(dá)比加群酯暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的改變。而對(duì)于改變胃腸道pH值的質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑，研究結(jié)果不確切，但仍應(yīng)該引起重視。

3.6 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 達(dá)比加群酯用于抗凝時(shí)，最常發(fā)生的不良反應(yīng)是出血，文獻(xiàn)報(bào)道的其他不良反應(yīng)還有胃腸道不適(消化不良、腹瀉等)[20-21]、腦卒中[29]、頭痛[30]、皮疹[31]、栓塞[32]、肝功能損傷[33]等。雖與傳統(tǒng)抗凝藥物華法林相比，其具有強(qiáng)效、無(wú)需頻繁檢測(cè)凝血功能、藥物相互作用較少等優(yōu)點(diǎn)，但考慮到達(dá)比加群酯的拮抗藥國(guó)外剛上市且價(jià)格昂貴，故在用藥期間，應(yīng)密切觀(guān)察患者皮膚黏膜、牙齦是否有出血現(xiàn)象。達(dá)比加群酯雖無(wú)需頻繁檢測(cè)凝血功能，但在臨床工作中，對(duì)特殊患者進(jìn)行相關(guān)凝血指標(biāo)的檢測(cè)仍具有重要意義。常用的凝血監(jiān)測(cè)指標(biāo)有凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)。PT受達(dá)比加群酯的影響較小，且不同方法檢測(cè)的敏感性差異較大，因此，不適用于達(dá)比加群酯的抗凝活性監(jiān)測(cè)[34]。APTT主要反映內(nèi)源性凝血是否正常，其正常范圍是31～43 s(手工法)，與對(duì)照血漿相比，延長(zhǎng)超過(guò)10 s以上具有病理學(xué)意義。當(dāng)APTT不超過(guò)80 s時(shí)，臨床相關(guān)出血較低，是目前監(jiān)測(cè)抗凝藥物治療較為理想的試驗(yàn)。TT的參考值為16～18 s，超過(guò)對(duì)照3 s以上為異常。然而TT過(guò)于敏感，特異性較差，因此校準(zhǔn)稀釋的TT(dTT)能夠?qū)邮苓_(dá)比加群酯治療的患者的凝血時(shí)間進(jìn)行定量評(píng)估。蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT)是一種特異性檢測(cè)凝血酶生成的方法，與達(dá)比加群酯的血藥濃度呈線(xiàn)性相關(guān)，且敏感度和精確度良好[35]。但單一的試驗(yàn)(APTT、dTT、ECT)不足以可靠地評(píng)估服用達(dá)比加群酯后的抗凝活性。

由于皮疹一般發(fā)生在服藥2周內(nèi)，因此對(duì)患者的皮膚狀態(tài)亦應(yīng)予以密切觀(guān)察，若發(fā)生皮疹，可通過(guò)停藥、口服地氯雷他定、改服華法林進(jìn)行治療。服用達(dá)比加群酯膠囊時(shí)，患者可先用水潤(rùn)濕喉嚨，并用足量的水(200～300 ml)整粒吞服，膠囊破損可導(dǎo)致其暴露量增加，可能增加ADR事件的發(fā)生。同時(shí)，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)關(guān)注藥物相互作用，避免因其他藥物導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

綜上所述，隨著達(dá)比加群酯在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，更多的不良反應(yīng)也被報(bào)道出來(lái)。藥物上市后的臨床觀(guān)察為藥物的ADR積累了重要的數(shù)據(jù)，同時(shí)也為臨床醫(yī)生處理提供了參考。達(dá)比加群酯所致不良反應(yīng)主要為出血，停用或換用其他抗凝劑(如華法林)處理后，癥狀好轉(zhuǎn)或消失。同時(shí)，在臨床工作中，醫(yī)師和藥師應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)溝通協(xié)作，保障患者用藥安全有效。