龐靖

摘要：

心肌缺血屬于心血管疾病中常見病種，可嚴(yán)重影響患者的微循環(huán)系統(tǒng)及心肌健康情況。臨床治療多利用促紅細(xì)胞生成素（EPO），且其在針對貧血及心血管疾病治療效果顯著。本文就EPO在患者缺血再灌注過程中，參與的心肌保護(hù)作用情況進(jìn)行綜合分析，根據(jù)當(dāng)前的具體研究現(xiàn)狀整理并指導(dǎo)臨床實際操作及應(yīng)用，提高心血管疾病的診治水平。

關(guān)鍵詞：促紅細(xì)胞生成素； 心肌缺血； 再灌注； 心肌保護(hù)； 進(jìn)展

【中圖分類號】

R749.053 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-3763（2014）05-0034-01

心肌缺血患者在臨床治療過程中多采用經(jīng)皮冠狀動脈介入再灌注，此過程中可能會對患者的心肌功能產(chǎn)生各種損傷情況，引起各種較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療效果^[1]。臨床對患者行再灌注治療過程中多采用促紅細(xì)胞生成素，抑制其細(xì)胞的凋亡、氧化并促進(jìn)心血管的生成，以保護(hù)并改善患者的心肌功能，對患者的治療情況起著一定的輔助作用。

1促紅細(xì)胞生成素（EPO）的生物學(xué)特征

促紅細(xì)胞生成素是一種由人體腎、肝臟所分泌的激素形態(tài)物質(zhì)，作為細(xì)胞因子作用于骨髓造血微環(huán)境，有效促進(jìn)血紅細(xì)胞生成，可歸類于集落刺激因子^[2]。促紅細(xì)胞生成素的分子量為34KD，由165個氨基酸殘基結(jié)合形成循環(huán)動態(tài)，其生物活性基礎(chǔ)為多位數(shù)的半胱氨酸之間作用形成的二硫鍵，二硫鍵如果遭到損壞，或烷基化半胱氨酸巰基則會影響甚至喪失促紅細(xì)胞生成素的生物活性。

促紅細(xì)胞生成素中的受體基因為19號染色體的短臂24區(qū)位置，存在507個氨基酸殘基與1個類型1跨膜蛋白域，氨基酸殘基中的前24個組成一個信號肽，后236個內(nèi)域與223個外域連同1個信號肽組成跨膜域^[3]。促紅細(xì)胞生成素的受體關(guān)鍵分化功能域，由Trp-Ser-X-Trp-Ser近膜結(jié)構(gòu)和半胱氨酸殘基共同作用，受體胞內(nèi)域由兩個保守區(qū)（BOX1、BOX2）組成，無酪氨酸激酶活性。

促紅細(xì)胞生成素受體復(fù)合體的工作模型，基本為促紅細(xì)胞生成素二聚化單體后，通過蛋白結(jié)合聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素中的介導(dǎo)信號傳導(dǎo)是對心肌保護(hù)的關(guān)鍵作用，主要通過促紅細(xì)胞生成素受體復(fù)合體的工作模型。磷酸化酪氨酸分子被胞內(nèi)蛋白Src同源2區(qū)引致受體，激活信號傳導(dǎo)域轉(zhuǎn)錄激活因子-5^[4]。此系列細(xì)胞運動導(dǎo)致目標(biāo)細(xì)胞發(fā)生系列反應(yīng)并由G1期過渡至S1期，持續(xù)30min促紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)信號傳導(dǎo)后，磷酸化受體結(jié)合SH-PTP1中SH2區(qū)完成傳導(dǎo)。

2EPO對心肌缺血患者行再灌注損傷的心肌保護(hù)作用

2.1 EPO的抗凋亡作用：

心肌缺血患者在行再灌注治療過程中多出現(xiàn)各種細(xì)胞凋亡情況，嚴(yán)重?fù)p傷其心功能并造成心肌梗死等癥狀。經(jīng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，患者在治療過程中的抗凋亡情況直接影響其灌注損傷程度^[5]。其中EPO的生理效應(yīng)可作為抗凋亡的的基礎(chǔ)，針對促紅細(xì)胞生成素受體（EPO-R）具有一定的作用效果，組織未成熟的紅細(xì)胞的凋亡，并誘導(dǎo)各種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，EPO主要是通過激活JAK2-STAT5及MAPK的信號傳導(dǎo)途徑的激活，調(diào)節(jié)人體內(nèi)部的細(xì)胞增殖情況^[6]。即EPO與EPO-R之間的相互作用有效抑制促凋亡蛋白及Caspase酶家族，在對凋亡信號的途徑中抑制其激活作用，對凋亡信號過程中的下傳信息進(jìn)行阻斷作用。

2.2 EPO的抗氧化作用：

EPO可在短時的灌注及預(yù)處理過程中實現(xiàn)抗脂質(zhì)的過氧化作用，減少氧自由基（SOD）的同時減輕心肌損傷情況。實驗室通過對臨床模型實現(xiàn)腹腔注射，研究過程中顯示EPO能夠有效增加SOD的活力，降低MDA的含量，同時反映患者受氧自由基的攻擊程度降低^[7]。心肌細(xì)胞凋亡過程中以氧化應(yīng)激作為重要的介導(dǎo)因素，而EPO可抑制生成氧自由基的情況，成為有效的抗氧化機(jī)制。抗凋亡蛋白能夠阻止線粒體的破壞，而PKB阻止其極化現(xiàn)象，兩者同時作用可有效阻止釋放細(xì)胞色素C，穩(wěn)定線粒體及完成呼吸鏈以抑制氧自由基。EPO可通過間接減輕Bcl-XL、Bcl-2等對鈣的超載情況，增加線粒體外排的同時穩(wěn)定pH及細(xì)胞鈣，減少氧自由基生成。

2.3 EPO的其它作用：

EPO在再灌注損傷心肌作用中可有效促進(jìn)血管新生作用，使其提前12-24h完成。EPO保持患者血管中內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，促進(jìn)新毛細(xì)血管的發(fā)生及形成，有效恢復(fù)患者的心功能并保護(hù)其心室內(nèi)的重構(gòu)情況。有研究資料表明EPO可增加上皮細(xì)胞間質(zhì)金屬蛋白酶-2的生成情況，促進(jìn)接到早期及晚期血管的形成，其發(fā)生的可能原因是EPO將內(nèi)皮祖細(xì)胞與骨髓相互分離^[8]。

EPO可有效減少炎性細(xì)胞的浸潤及致炎因子的釋放，完成治療過程的抗炎效果。EPO的預(yù)處理可有效抑制心肌細(xì)胞及基因的表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的浸潤作用，調(diào)節(jié)NF-kB及髓過氧化物酶的活性以完成抗炎過程，有效預(yù)防心肌梗死情況。

臨床根據(jù)急性MI患者的用藥情況進(jìn)行相關(guān)性的研究，直接對患者予以患者300μg的darbepoetinα，發(fā)現(xiàn)其紅細(xì)胞狀況并未出現(xiàn)明顯差別，但其內(nèi)皮祖細(xì)胞明顯增多，未出現(xiàn)其他明顯的不良反應(yīng)及副作用情況^[9]。說明其使用過程具有良好的耐受性及安全性，可有效降低患者的出現(xiàn)心肌梗死概率，其主要與作用過程中的凋亡抑制及保存心肌細(xì)胞的能力代謝及APT相關(guān)。

3促紅細(xì)胞生成素（EPO）給藥時機(jī)與劑量

促紅細(xì)胞生成素的實際應(yīng)用中，需要注意給藥時機(jī)與劑量的合理控制，以促進(jìn)其對心肌保護(hù)的作用效果，在缺血前后與再灌注過程中的給藥兩個給藥階段需要格外注意時機(jī)控制。常規(guī)來說，促紅細(xì)胞生成素的首次靜脈注射劑量應(yīng)持較低劑量，約在50-100IU/kg，3次/w，在持續(xù)4w靜脈注射中觀察患者的血細(xì)胞比容、網(wǎng)狀紅細(xì)胞計數(shù)以及血紅蛋白水平。若以上各指標(biāo)水平未觀察到有效的改善，則可根據(jù)患者實際情況逐量遞增，持續(xù)觀察各指標(biāo)改善情況，若血細(xì)胞比容任何2w內(nèi)增加比例>4%，達(dá)到30-33%，或觀察血紅蛋白水平達(dá)到100-120g/L，則體現(xiàn)其作用達(dá)到，可逐漸減少劑量。相關(guān)研究證明，抗缺血再灌注損傷中的治療中，可進(jìn)行促紅細(xì)胞生成素單次給藥1000-5000U/kg，可有效達(dá)到心肌保護(hù)作用。

4促紅細(xì)胞生成素（EPO）應(yīng)用注意事項

促紅細(xì)胞生成素在缺血再灌注損傷的心肌保護(hù)中，存在許多需要注意的問題與不良反應(yīng)，比如血壓升高與心悸，偶爾會出現(xiàn)皮疹、瘙癢、痤瘡等皮膚不良反應(yīng)，眩暈、惡心、嘔吐等腸胃不良反應(yīng)，與COT、GPT、血鉀升高、發(fā)熱等并發(fā)癥^[10]。促紅細(xì)胞生成素應(yīng)用中需要排除血液透析、白血病、病毒感染、鉛中毒患者，以及藥物過敏與變態(tài)反應(yīng)體質(zhì)者，同時，治療中還需要嚴(yán)格檢測患者的各項血壓指標(biāo)與血管的栓塞情況，及時予以血壓控制藥物與肝素藥物。促血紅細(xì)胞生成素在缺血再灌注損傷治療中，還需時刻關(guān)注患者的血液營養(yǎng)情況，若出現(xiàn)缺鐵則需及時補鐵，使患者血液中轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度≥20%。

5結(jié)語

隨著國內(nèi)促紅細(xì)胞生成素治療的實驗研究進(jìn)展，許多學(xué)者認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素不僅可以促進(jìn)紅細(xì)胞存活、分化、增值，更能夠保護(hù)細(xì)胞因子在器官缺血再灌注與炎癥中的損傷情況，促進(jìn)心肌保護(hù)作用，減少心肌壞死面積，提高恢復(fù)效率。但上述學(xué)說基礎(chǔ)均在動物實驗中，因此，促血紅細(xì)胞生成素對缺血再灌注心肌保護(hù)的臨床效果還需進(jìn)行進(jìn)一步研討，對機(jī)制與劑量系統(tǒng)分析，作為重點研究方向。

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