李利平 劉 婕 馬瑜瑾

醛固酮與妊娠糖尿病的相關(guān)性研究

李利平 劉 婕 馬瑜瑾

目的 探討妊娠時(shí)醛固酮變化與妊娠糖尿?。℅DM）的關(guān)系。方法依試驗(yàn)結(jié)果隨機(jī)篩選出妊娠糖尿病（GDM）組、妊娠糖耐量正常（NGT）組和對(duì)照組，各20例。計(jì)算孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；糖耐量試驗(yàn)時(shí)同時(shí)檢測(cè)空腹血糖(FBG)、血脂、空腹胰島素(Fins)、計(jì)算HOMA-IR指數(shù)，測(cè)定立位腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS），記錄腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）、醛固酮（ALD）。結(jié)果GDM組醛固酮水平明顯高于NGT組和對(duì)照組（pmol/L：1 130.15±135.45 vs 1 053.98±108.86 vs 544.31±127.97），醛固酮與FBG、1 hPBG、2 hPBG、Fins、HOMA-IR、TG呈正相關(guān)(r分別為0.658、0.701、0.652、0.757、0.713、0.429，P＜0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.267,P=0.039)。多元逐步回歸分析提示醛固酮為GDM的危險(xiǎn)因素。結(jié)論妊娠時(shí)RASS系統(tǒng)的過(guò)度激活與GDM的發(fā)生有關(guān)。

糖尿病，妊娠；醛固酮；回歸分析；胰島素抵抗

醛固酮是腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的鹽皮質(zhì)激素，經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)水鹽代謝。但目前研究發(fā)現(xiàn)其他腎外組織亦有醛固酮合成，諸多研究發(fā)現(xiàn)醛固酮與糖代謝紊亂有關(guān)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者糖代謝紊亂的發(fā)生率高[1-2]。正常妊娠時(shí)，體內(nèi)醛固酮水平升高，而且妊娠高血壓綜合征（妊高征）的發(fā)生與醛固酮增高有關(guān)。而醛固酮對(duì)妊娠糖尿病(GDM)發(fā)生的作用國(guó)內(nèi)外研究較少，本文采用病例對(duì)照研究探討醛固酮與GDM的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2012年12月—2013年6月圍產(chǎn)保健門診孕檢的患者，于孕24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），依試驗(yàn)結(jié)果隨機(jī)篩選出20例GDM者，為GDM組，年齡24～39歲；同時(shí)選取20例年齡、孕前體質(zhì)量相匹配的妊娠糖耐量正常（NGT）孕婦，為NGT組，年齡22～39歲；從門診健康體檢者中選取體質(zhì)量、年齡相匹配的非妊娠女性，為對(duì)照組。GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2011年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)：75 g OGTT，測(cè)0 h（5.1 mmol/L）、1 h(10.0 mmol/L)、2 h(8.5 mmol/L)血糖，任一點(diǎn)超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)，即診斷為GDM。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、心、腎器官損害者。

1.2 方法 所有研究對(duì)象詢問身高、孕前體質(zhì)量，計(jì)算孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；糖耐量試驗(yàn)時(shí)同時(shí)檢測(cè)空腹血糖(FBG)、血脂、空腹胰島素(Fins)、計(jì)算HOMA-IR指數(shù)（HOMA-IR= FBG×Fins/22.5），測(cè)定立位腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS），記錄腎素活性（PRA）、血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）、醛固酮（ALD）。比較3組間血糖（FBG）、膽固醇（TC）、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、胰島素、RASS測(cè)定的結(jié)果。血糖、血脂采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定，胰島素采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，腎素活性采用放射免疫法、醛固酮采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0分析，正態(tài)分布的資料以±s表示，非正態(tài)分布的資料均取自然對(duì)數(shù)正態(tài)化后統(tǒng)計(jì)分析。3組間比較采用方差分析，多重比較采用LSD-t法。Pearson相關(guān)分析相關(guān)性和多元逐步回歸分析篩查影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間一般情況比較 3組間年齡、體質(zhì)量指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。GDM組血糖、TC、TG、LDL-C、空腹胰島素、HOMA-IR、PRA及ALD高于NGT組和對(duì)照組。NGT組Fins、PRA、ALD和HOMA-IR水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析示醛固酮與FBG、1 hPBG、2 hPBG、Fins、HOMA-IR、TG呈正相關(guān)(r分別為 0.658、0.701、0.652、0.757、0.713、0.429，P＜0.05)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.267,P=0.039)。

2.3 多元逐步回歸分析 以GDM為因變量，年齡、BMI、血脂、血糖、Fins、HOMA-IR、腎素活性、ALD為自變量進(jìn)行逐步回歸分析，得到方程如下GDM= 3.512+0.045ALD+0.166 HOMA-IR-0.37HDL-C，提示醛固酮、胰島素抵抗為GDM的影響因素。

3 討論

GDM是妊娠發(fā)生的糖尿病或糖耐量異常，對(duì)母體、胎兒都有極大的危害，甚至影響子代成年后代謝紊亂的發(fā)生。GDM的發(fā)病率逐年上升，篩查并控制其危險(xiǎn)因素有利于減少GDM的發(fā)生、發(fā)展。

妊娠時(shí)體內(nèi)內(nèi)分泌激素與非孕期不同，孕期促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、糖皮質(zhì)激素、泌乳素均升高。有研究發(fā)現(xiàn)孕18周時(shí)ALD升高，甚至達(dá)正常上限4～6倍[3]。故妊娠本身就存在生理性胰島素抵抗。

醛固酮與糖代謝紊亂的關(guān)系，在原發(fā)性醛固酮增多癥中研究較多，諸多研究提示原發(fā)性醛固酮增多癥者糖代謝紊亂發(fā)生率高[2,4]，手術(shù)治療后糖代謝紊亂可改善。其可能的機(jī)制[5]為：（1）醛固酮通過(guò)下調(diào)其自身受體，抑制U937人類前單核細(xì)胞胰島素受體mRNA的表達(dá)。（2）醛固酮以劑量依賴方式下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取下降。（3）醛固酮可使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要組成部分即絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated proteinkinase,MAPK)和蛋白激酶 B(serine／threoninekinase2，Akt2)失活，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗(IR)發(fā)生。（4）醛固酮能誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1)mRNA的表達(dá)，后者已被證實(shí)與IR相關(guān)。而胰島素抵抗個(gè)體中上調(diào)的胰島素又可以濃度依賴方式刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶釋放醛固酮，進(jìn)一步加重組織炎癥和纖維化。（5）醛固酮有排鉀作用，導(dǎo)致細(xì)胞外鉀濃度降低，而細(xì)胞外鉀可刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，故低鉀抑制胰島素分泌從而使患者血糖升高，導(dǎo)致糖耐量減退，甚至糖尿病。

本研究發(fā)現(xiàn)GDM組醛固酮較NGT組、對(duì)照組明顯升高，且醛固酮與FBG、Fins、HOMA-IR呈正相關(guān)。這與Chen[6]的研究結(jié)果相一致。雖不能證實(shí)醛固酮與GDM發(fā)生有因果關(guān)系，但妊娠時(shí)RAAS系統(tǒng)的激活應(yīng)予以重視。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病時(shí)RAAS系統(tǒng)被激活，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）β基因表達(dá)增多，其子代發(fā)生糖代謝異常的概率增加，但若孕期給予胰島素強(qiáng)化治療，子代糖代謝的風(fēng)險(xiǎn)被逆轉(zhuǎn)[7]。Khan等[8]在印度妊娠婦女的研究中發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的基因多態(tài)性與GDM有關(guān)，機(jī)制可能與RAAS系統(tǒng)改變有關(guān)。

Tab.1 Comparison of general characteristics between three groups表1 3組間一般資料比較 （n=20）

醛固酮與胰島素抵抗、糖代謝紊亂的關(guān)系研究，使得糖尿病防治有了新的靶點(diǎn)。在糖尿病患者中進(jìn)行的眾多關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑(ARB)的循證醫(yī)學(xué)提示，除其特有的降壓以保護(hù)靶器官作用外，ACEI和(或) ARB還可促進(jìn)胰島素分泌及改善胰島素敏感性[9]。因此糖尿病患者的降壓方案應(yīng)首選ACEI或ARB，已成為有關(guān)專家的共識(shí)。醛固酮與糖尿病慢性并發(fā)癥的研究使得醛固酮受體拮抗劑用于糖尿病慢性并發(fā)癥的治療。

GDM是一特殊群體，ACEI、醛固酮拮抗劑的保護(hù)作用僅限于動(dòng)物研究[10]。但醛固酮在妊娠糖尿病中的作用應(yīng)予以重視，是否有藥物以外的因素通過(guò)調(diào)整孕期醛固酮的過(guò)度分泌，以減少糖代謝紊亂的發(fā)生，都有待于進(jìn)一步探討，以為GDM的防治提供理論依據(jù)。

[1]Fallo F,Veglio F,Bertello C,et al.Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in primary aldosteronism[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(12):454-459.

[2]Li DX,Guo LX,Pan Q.The effects of rein-angiotension-aldosterone system(RASS)on the glycometabolism in patients with primary aldosteronism[J].Chin J Diabetes,2011,19(2):125-127.[李東曉,郭立新,潘琦.原發(fā)性醛固酮增多癥患者血漿腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)異常對(duì)糖代謝的影響[J].中國(guó)糖尿病雜志，2011，19（2）：125-127.] doi:10.3969/j.issn.1006-6187.2011.02.012.

[3]Elsheikh A,Creatsas G,Mastorakos G,et al.The renin-aldosterone system during normal and hypertensive pregnancy[J].Arch Gynecol Obstet,2001,264(4):182-185.

[4]Zhang W,Zhang Z,Xu EL.Observation on the prevalence of hyperglycemia in patients with aldosterone-producing adenoma before and after operation[J].Chin J Diabetes,2013,21(11):1011-1014.[張煒，張征，徐爾理.醛固酮瘤患者術(shù)前和術(shù)后高血糖患病率觀察[J].中國(guó)糖尿病雜志，2013,21（11）:1011-1014.]doi:10.3969/j. issn.1006-6187.2013.11.015.

[5]Krans D，J?ger J，Meier B，et al．Aldosterone inhibits uncoupling protein-1，induces insulin resistance，and stimulates proinflammatory adipokines in adipocytes[J]．Horm Metal Ros，2005，37(7):455-459.

[6]Chen YP,Li J,Wang ZN,et al.Renin angiotensin aldosterone system and glycemia in pregnancy[J].Clin Lab,2012,58(5-6):527-533.

[7]Chen YW,Chenier I,Tran S,et al.Maternal diabetes programs hypertension and kidney injury in offspring[J].Pediatr Nephrol,2010, 25(7):1319-1329.doi:10.1007/s00467-010-1506-1.

[8]Khan IA,Jahan P,Hasan Q,et al.Angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism studies in Asian Indian pregnant women biochemically identifies gestational diabetes mellitus [J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2013 Nov 4.[Epub ahead of print]

[9]Sowers JR，Whaley-Connell A，Epstein M．Narrative review：the emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension[J]． Ann Intern Med，2009，150(11)：776-783．

[10]Ceravolo GS,Franco MC,Carneiro-Ramos MS,et al.Enalapril and losartan restored blood pressure and vascular reactivity in intrauterine undernourished rats[J].Life Sci,2007,80(8):782-787.

（2014-01-09收稿 2014-06-19修回）

（本文編輯 魏杰）

Correlation Between Aldosterone and Gestational Diabetes Mellitus

LI Liping,LIU Jie,MA Yujin
Department of Endocrinology,The First Affiliated Hospital of Henan Technology University,Luoyang 471000,China

ObjectiveTo analyze the relationship between plasma aldosterone level and gestational diabetes mellitus.MethodsAll subjects were divided into three groups(n=20 in each group):gestational diabetes mellitus(GDM)group，pregnancy with normal glucose group，non-pregnant healthy women group.Pre-pregnant body mass index(BMI)was calculated,and fasting blood glucose(FBG),blood lipid level,Fins,HOMA-IR index,RASS,PRA,ATIi and ALD were examined besides glucose intolerance test.ResultsThe plasma ALD level was significantly higher in GDM group than that of NGT group and control group（pmol/L：1 130.15±135.45 vs 1 053.98±108.86 vs 544.31±127.97）.The plasma ALD level was positively correlated with FBG,1 h PBG,2 hPBG，F(xiàn)ins,HOMA-IR and blood triglyceride(r=0.657,0.757,0.713,0.429，P＜0.05)，but negatively correlated with HDL-C（r=-0.267，P=0.039）.Stepwise regression analysis revealed that plasma aldosterone was the independent risk factor of GDM.ConclusionRASS is excessively activated in pregnancy,which contributes to gestational diabetes mellitus.

diabetes,gestational;aldosterone;regression analysis;insulin resistance

R587.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.11.011

洛陽(yáng)，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科（郵編471000）