鄭倩華　秦爾奇　趙中亭　孫瑋　李瑛

【摘要】 骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OPS）是一種以單位體積內(nèi)骨量低于正常為特征的骨骼疾患，是骨質(zhì)有機成分生成不足、繼發(fā)性鈣鹽減少及骨組織微細結(jié)構(gòu)破壞為主要表現(xiàn)的一類疾病。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMO）屬于原發(fā)性O(shè)PS，其與絕經(jīng)后雌激素的減少有著密不可分的關(guān)系。近年來，許多研究表明骨骼疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移、牙周炎和OPS等的發(fā)生與免疫系統(tǒng)有著密切的關(guān)系，從而新生了骨免疫學(xué)這一交叉學(xué)科。PMO的發(fā)生不僅與雌激素能影響破骨細胞和成骨細胞的功能有關(guān)，還與其能影響絕經(jīng)后免疫系統(tǒng)及多種細胞因子等功能有關(guān)。本文就PMO與絕經(jīng)后免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系展開簡要論述。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松； 免疫系統(tǒng)； 雌激素； 淋巴細胞； 細胞因子

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（Postmenopausal Osteoporosis，PMO）是指絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，并伴隨卵泡刺激素水平上升，從而在骨代謝過程中，骨吸收大于骨形成，出現(xiàn)以骨量減少和骨微觀結(jié)構(gòu)的退化為特征，致使骨脆性增加而易發(fā)生骨折的一種全身性代謝性疾病[1-2]。由于絕經(jīng)的出現(xiàn)，女性BMD迅速降低，而隨著年齡的增加因骨質(zhì)疏松所引起的骨折發(fā)生率也隨之增高[3]。

1 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機理概述

骨骼隨時都在進行吸收和形成的重建過程，這一過程發(fā)生在骨的基本結(jié)構(gòu)即基本多細胞單位中，其包括了成骨細胞（osteoblast，OB）、破骨細胞（osteoclast，OC）及骨細胞的偶聯(lián)作用，即OC促骨吸收而OB促骨形成的作用。當(dāng)OC和OB兩者數(shù)量、活性及功能不平衡時可引起偶聯(lián)失衡，而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。當(dāng)然，這一偶聯(lián)的平衡受到了多種細胞因子及其受體等的調(diào)節(jié)，而在此之中骨保護素（osteoprotegerin，OPG）和核轉(zhuǎn)錄因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的平衡顯得尤為重要。OPG為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體超家族的一員，又稱護骨素、骨保護蛋白、OC生成抑制因子，雖然有多種細胞都可以產(chǎn)生OPG，但OB、OB前體細胞、B淋巴細胞及骨髓基質(zhì)細胞是其主要的產(chǎn)生源。OPG是OB分化過程中產(chǎn)生的對OC抑制的細胞因子，其與核轉(zhuǎn)錄因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor κB，RANK）競爭結(jié)合RANKL而抑制了RANKL誘導(dǎo)OC前體細胞分化增殖和促進成熟OC活化的作用，故在骨重建中起到骨保護的作用。如過度表達OPG還會導(dǎo)致嚴重的骨硬化病[4]。而RANK是RANKL作用于OC及OC前體細胞的信號受體，RANK mRNA在骨髓來源的OC前體和體內(nèi)成熟OC上高度表達。RANK與RANKL結(jié)合后通過不同的信號傳導(dǎo)途徑激活核轉(zhuǎn)錄因子κB，從而令OC前體細胞和OC的功能活化，導(dǎo)致骨吸收[5]。因此，OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)是OC的分化成熟及功能的重要信號通路，也是許多生物活性物質(zhì)參與到骨代謝活動中的共有通路[6]。在臨床中，該系統(tǒng)的平衡失調(diào)會出現(xiàn)骨代謝疾病。臨床現(xiàn)已將此系統(tǒng)作為骨代謝疾病臨床治療的重要靶點之一[7]。

2 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

PMO的發(fā)生雖與多種因素有關(guān)，但雌激素缺乏是其發(fā)病的根本原因。OC和OB表面都有雌激素受體（estrogen receptor，ER），故雌激素水平的降低可通過ER直接影響OC、OB功能，也可通過調(diào)節(jié)OB和免疫細胞的功能間接影響OC的活性。實驗發(fā)現(xiàn)，雌二醇能有效地抑制RANKL誘導(dǎo)的c-Jun氨基末端激酶的活性而降低細胞核轉(zhuǎn)錄因子c-Fos和c-Jun的水平，從而減少OC前體細胞對RANKL的應(yīng)答，同時雌激素可通過抑制OB、T、B淋巴細胞產(chǎn)生RANKL和增加OPG的雙重作用來抑制OC的形成和活性[8-9]。

2.1 雌激素對T、B淋巴細胞的影響 絕經(jīng)后雌激素水平的變化對T、B淋巴細胞的功能都有影響。正常雌激素水平可上調(diào)調(diào)節(jié)性T淋巴細胞FoxP3的表達，從而加強其對自身免疫過程的調(diào)控活性[10]。但絕經(jīng)后雌激素水平下降可導(dǎo)致T淋巴細胞功能活化，從而導(dǎo)致多種輔助T淋巴細胞（helper T cell，Th）的活性變化，如Th17，其可通過產(chǎn)生大量的RANKL及產(chǎn)生可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細胞和OB產(chǎn)生RANKL的IL-17來促進OC前體細胞的分化和成熟[11]。除此以外，活化的T淋巴細胞也產(chǎn)生如白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、7、TNF和干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子直接或間接的影響OC的分化及功能[12]。絕經(jīng)后的女性體內(nèi)T淋巴細胞活性增強，產(chǎn)生的細胞因子如TNF-α、RANKL亦增多，從而導(dǎo)致PMO的發(fā)生，而通過補充雌激素，可降低這些細胞因子的水平從而抑制PMO的發(fā)生[13-14]。由此可知，不同T淋巴細胞亞群對OC具有雙向作用，但在雌激素缺乏的狀態(tài)下，T淋巴細胞則主要發(fā)揮著促進OC分化成熟的作用[15]。

近年來B淋巴細胞與PMO的關(guān)系也逐漸受到人們的重視。生理狀態(tài)下，外周血中的B淋巴細胞通過分泌TGF-β來誘導(dǎo)OC的凋亡，及在骨微環(huán)境中提高OPG的水平來抑制OC的形成[16-17]。Li等[18]發(fā)現(xiàn)無B淋巴細胞的小鼠因為OPG水平降低會出現(xiàn)OPS，而移植B淋巴細胞后這種情況可以得到有效抑制。臨床研究中Breuil等[19]將26例患有PMO并發(fā)生骨折的絕經(jīng)后婦女與24例年齡及雌激素水平相似的健康對照者進行比較后發(fā)現(xiàn)，患有PMO者其外周血中B淋巴細胞CD19+、記憶B淋巴細胞CD19+/CD27+、CD38+（CD19+/CD27+/CD5-/CD38+）和RANK+（CD19+/CD27+/RANK+）的記憶B淋巴細胞的減少與BMD呈負相關(guān)。而雌激素缺乏時，B淋巴細胞前體細胞還會直接分化為OC[16]。同時，Li等[18]還發(fā)現(xiàn)T淋巴細胞在卵巢切除后活化，其表達的共刺激分子配體CD40L與B淋巴細胞表面CD40結(jié)合，從而促進B淋巴細胞對OPG的產(chǎn)生。如果T淋巴細胞缺陷，或無CD40和CD40L的表達，小鼠將表現(xiàn)OPG減少及骨質(zhì)疏松。這也說明，在維持骨代謝的平衡上，T、B淋巴細胞可相互作用、相互影響，從而發(fā)揮重要作用。endprint

2.2 細胞因子的調(diào)控作用

2.2.1 TNF、IFN和TGF的作用 當(dāng)雌激素缺乏時，TNF通過上調(diào)基質(zhì)細胞產(chǎn)生的RANKL和巨噬細胞集落刺激因子的水平，及增加OC前體細胞對RANKL的敏感性來促進OC前體細胞的增殖分化和成熟OC的活性，以及抑制OB的形成和成熟OB的功能來增強骨吸收作用[15，20]。Roggia等[15]發(fā)現(xiàn)卵巢切除小鼠的TNF水平升高進而出現(xiàn)骨質(zhì)丟失，如果無TNF生成或無該受體，將不再出現(xiàn)骨質(zhì)丟失。另外，活體實驗證明，雌激素缺乏可令I(lǐng)FN-γ促進OC對骨質(zhì)的吸收作用，而缺少IFN-γ和IFN-γ受體的卵巢切除小鼠可不出現(xiàn)骨質(zhì)丟失[21]。這是因為作為抗原提呈激活因子，在雌激素缺乏時高水平的IFN-γ可增加誘導(dǎo)組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子轉(zhuǎn)錄激活因子（major histocompatibility complex Ⅱ transactivator，CⅡTA）表達的效力，而CⅡTA是基因轉(zhuǎn)錄的共刺激因子，可促進Ⅱ類組織相容性抗原的表達，加強巨噬細胞（macrophages，M?）和樹突狀細胞的抗原提呈作用，最終使T淋巴細胞活化及生命周期延長，而活化的T淋巴細胞又令大量TNF-α和RANKL的生成，從而促進OC的各種活性功能[21]。而正常雌激素水平可誘導(dǎo)OC、OB等對TGF-β的表達和生成，從而抑制T淋巴細胞的增殖活化，減少IFN-γ、TNF及RANKL的產(chǎn)生[22]。Gao等[23]發(fā)現(xiàn)卵巢切除小鼠TGF mRNA的表達明顯較假手術(shù)組降低，從而出現(xiàn)骨丟失，而高水平TGF-β則能抑制并逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。

2.2.2 IL-6、IL-1和IL-7的作用 雌激素能抑制M?、骨髓細胞、滑膜細胞及OB等分泌IL-6[15，22]。絕經(jīng)后患有PMO的婦女比擁有正常BMD的婦女表達更多的IL-6 mRNA，血清IL-6水平與BMD呈負相關(guān)[24-25]。這是因為IL-6可刺激OB產(chǎn)生RANKL，亦能促使初始CD4+ T淋巴細胞向Th17分化，從而增加RANKL和IL-17的水平[26]。同時，IL-6也可增加IL-1和TNF對OC前體細胞的刺激作用[26]。而使用IL-6中和抗體后，可見骨丟失被抑制[24]。

IL-1可促進骨髓基質(zhì)細胞和OB產(chǎn)生RANKL，并增強OC活性。IL-1可直接作用于OC前體細胞，并調(diào)節(jié)TNF活性和增強基質(zhì)細胞RANKL的產(chǎn)生而促進OC前體細胞的分化[27]。IL-1與TNF都具有強大的抗OC凋亡的作用，從而令骨吸收作用增強[28]。

IL-7具有促T、B淋巴細胞分化和抗其凋亡的作用，對維持T、B淋巴細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起到了重要作用。雌激素缺乏時，IL-7也可影響到T、B淋巴細胞的功能及多種細胞因子的分泌水平。Weitzmann等[16]發(fā)現(xiàn)，卵巢切除小鼠骨髓中的IL-7水平明顯增高；而正常小鼠在注射了IL-7后也可觀察到T淋巴細胞分泌的RANKL和TNF水平的增高，而使用抗體中和IL-7后，能有效地抑制T淋巴細胞的分化和減少外周血中初始T淋巴細胞和記憶T淋巴細胞的增殖，同時亦可減少IFN-γ和IFN-γ的抗原提呈作用，從而減弱骨質(zhì)破壞作用，使骨形成增加[21，29-30]。

綜上所述，雌激素可調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞的活性及其產(chǎn)生的一系列細胞因子的水平，使之參與到骨代謝的活動中。而這些細胞因子又可相互作用，并反過來影響到淋巴細胞的功能。雌激素與淋巴細胞、細胞因子這種錯綜復(fù)雜的關(guān)系在骨代謝的活動中發(fā)揮著相互制約或是協(xié)同的作用。

3 結(jié)語

近年來，越來越多的研究已經(jīng)表明免疫系統(tǒng)對骨骼的生理病理都有著至關(guān)重要的作用。盡管目前研究多以動物模型作為載體，但對于PMO機理的臨床研究也逐漸增多。本文對免疫系統(tǒng)與PMO基于雌激素水平的關(guān)系做了簡要的概述?，F(xiàn)有的文獻研究不僅對臨床新藥開發(fā)提供思路，也為對PMO研究而進行的動物實驗、臨床科研提供思路，為提高PMO臨床療效起到指導(dǎo)作用。

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（收稿日期：2014-02-14） （本文編輯：歐麗）endprint