黨慧敏，劉艷巧，劉潤(rùn)俠，陳 薇，安 鵬，劉軍花

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安 710004)

◇中醫(yī)藥研究◇

補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者臨床療效及Th1/Th2型細(xì)胞因子的影響

黨慧敏，劉艷巧，劉潤(rùn)俠，陳 薇，安 鵬，劉軍花

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安 710004)

目的 探討補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)的療效及可能免疫作用機(jī)制。方法 選擇中醫(yī)辨證屬腎虛血瘀型RSA妊娠患者62例，隨機(jī)分為中藥組(21例)、西藥組(20例)、中西藥組(21例)。中藥組采用自擬補(bǔ)腎活血方治療，西藥組采用地屈孕酮治療，中西藥組采用兩者聯(lián)合治療。同時(shí)，隨機(jī)選取正常妊娠者20例為正常對(duì)照組，不予任何藥物治療。觀(guān)察各組治療前后中醫(yī)證候積分、證候療效、臨床綜合療效、外周血中IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的變化。結(jié)果 治療后中醫(yī)證候積分中西藥組優(yōu)于西藥組(P<0.05)；治療組各組治療后較治療前IL-10水平均明顯升高，IL-2水平及IL-2/IL-10比值明顯降低(P<0.01)。治療后與中藥組、西藥組相比，中西藥組血清IL-10水平顯著升高，血清IL-2及IL-2/IL-10比值顯著降低(P<0.05)，中藥組與西藥組間比較，則均無(wú)明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 補(bǔ)腎活血方聯(lián)合地屈孕酮治療腎虛血瘀型RSA臨床療效確切，從整體上調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡使妊娠得以維持。

補(bǔ)腎活血方；反復(fù)自然流產(chǎn)；Th1/Th2型細(xì)胞因子；地屈孕酮

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion, RSA)的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，生殖免疫異常被認(rèn)為是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的一個(gè)重要原因。正常妊娠是一種特殊類(lèi)型的免疫耐受方式即母胎免疫耐受，原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion, URSA)與這種免疫耐受失調(diào)有關(guān)。而URSA所表現(xiàn)的免疫耐受異常與Th1/Th2平衡偏移到以Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答為主的水平有密切的關(guān)系[1]。補(bǔ)腎活血方是我們擬定的治療RSA經(jīng)驗(yàn)方，應(yīng)用于臨床多年，獲得了較滿(mǎn)意的療效。本研究通過(guò)臨床對(duì)照觀(guān)察，客觀(guān)評(píng)價(jià)其對(duì)RSA患者的臨床療效及外周血Th1/Th2細(xì)胞應(yīng)答水平的影響，進(jìn)一步闡明其治療RSA的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料 初篩入選RSA未孕患者共79例，待研究完成時(shí)仍有17例未孕，故僅62例RSA妊娠患者進(jìn)入觀(guān)察治療，年齡20～40歲，平均(30.34±3.08)歲；平均自然流產(chǎn)次數(shù)為(2.94±1.26)次。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3組：中藥組及中西藥組各21例，西藥組20例。中藥組：年齡20～40歲，平均(30.71±3.35)歲，平均自然流產(chǎn)次數(shù)為(3.10±1.41)次。西藥組：年齡20～38歲，平均(30.00±4.37)歲，平均自然流產(chǎn)次數(shù)為(2.89±1.15)次。中西藥組：年齡20～37歲，平均(29.95±4.96)歲，平均自然流產(chǎn)次數(shù)為(2.81±1.03)次。3組間年齡、流產(chǎn)次數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)觀(guān)察婦產(chǎn)科門(mén)診進(jìn)行孕檢的正常健康孕婦共20例，年齡20～40歲，平均年齡(28.70±5.07)歲，平均自然流產(chǎn)次數(shù)為(0.30±0.47)次，與治療組年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 RSA診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]相關(guān)內(nèi)容修改制定，有連續(xù)2次或2次以上在妊娠20周之前的自然流產(chǎn)史；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科臨床研究》[3]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[4]相關(guān)內(nèi)容修改制定，主癥：屢孕屢墮(連續(xù)自然流產(chǎn)2次或以上)，常應(yīng)期而墮。每次殞墮或伴陰道流血、小腹墜脹疼痛或拘急、腰骶酸困。次癥：①雙膝酸軟；②頭暈耳鳴；③夜尿頻多；④月經(jīng)色暗或夾血塊。舌脈：舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，苔薄白，脈沉細(xì)或沉澀。凡是具備主癥，另具備1項(xiàng)或以上次癥，再結(jié)合舌苔脈象即可辯證為腎虛血瘀證。

1.3 西醫(yī)妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[4]相關(guān)內(nèi)容修改制定，內(nèi)容包括：①有停經(jīng)史和早孕反應(yīng)；②尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性；③婦科檢查，子宮大小與孕周相符，子宮體軟，子宮頸口未開(kāi)；④超聲檢查，宮內(nèi)妊娠，子宮大小、孕囊或胚胎發(fā)育與孕周相符；⑤基礎(chǔ)體溫(BBT)測(cè)定，維持黃體期持續(xù)高溫相水平；⑥血清β-HCG、P水平與孕周及B超結(jié)果相符。

1.4 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在20～40歲之間；②研究對(duì)象符合上述RSA西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)，并按照西醫(yī)妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行妊娠診斷；③正常組正常妊娠者符合西醫(yī)妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為20歲以下或40歲以上；②夫婦雙方染色體核型分析異常；③生殖器官器質(zhì)性病變和生殖道解剖畸形，經(jīng)婦科檢查、盆腔B超、子宮輸卵管造影等確診；④性激素、甲狀腺功能等內(nèi)分泌檢查及優(yōu)生4項(xiàng)檢查異常；⑤自身抗體，一項(xiàng)或多項(xiàng)陽(yáng)性；⑥男方精液常規(guī)檢查異常；⑦妊娠期因如跌撲損傷之類(lèi)的外界因素以及環(huán)境因素影響而致先兆流產(chǎn)者；⑧患有嚴(yán)重貧血、高血壓、糖尿病等全身性疾病及精神病者，近期吸煙飲酒者及使用過(guò)同類(lèi)藥物，如補(bǔ)腎活血類(lèi)中藥或激素類(lèi)藥物，致藥物療效無(wú)法判斷者。

1.5 分組及治療方法 將初篩合格病例按照西醫(yī)妊娠診斷標(biāo)準(zhǔn)確診妊娠后，隨機(jī)進(jìn)行分組，分為3組。同時(shí)隨機(jī)選取正常妊娠者20例作為正常對(duì)照組(對(duì)照組)。所有入選者均填寫(xiě)知情同意書(shū)。中藥組：采用自擬補(bǔ)腎活血中藥方劑治療。主方：菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、杜仲、丹參、益母草、當(dāng)歸、川芎、白芍、生地、黃芩、白術(shù)、黃芪、柴胡等。服法：每日1劑，水煎至200 mL，早晚2次分服(中藥由西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院中藥房提供)；西藥組：給予地屈孕酮片(達(dá)芙通)治療(10 mg×20片，Abbott Biologicals B.V生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110211)，服法：10 mg，口服，2次/d(每次間隔12 h)；中西藥組同時(shí)服用補(bǔ)腎活血方及地屈孕酮片；正常妊娠對(duì)照組：不給予任何藥物。均于妊娠35 d開(kāi)始服藥，以治療至妊娠12周為統(tǒng)計(jì)觀(guān)察點(diǎn)。同時(shí)各組均給予一般支持療法。

1.6 觀(guān)察指標(biāo)與方法 ①一般指標(biāo)。觀(guān)察治療前后相關(guān)癥狀、體征和舌脈的變化，并進(jìn)行中醫(yī)癥狀評(píng)分，癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[4]相關(guān)內(nèi)容修改制定，根據(jù)綜合證候積分函蓋總分的1/3比例進(jìn)行病情分級(jí)：輕度，0～9分；中度，10～18分；重度，19～27分。②B超監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況。確診妊娠后，治療組及正常對(duì)照組均于妊娠42 d行經(jīng)腹B超檢查，以B超發(fā)現(xiàn)胚芽及心管搏動(dòng)者確診為臨床妊娠。如妊娠42 d B超未見(jiàn)胚芽及心管搏動(dòng)者，則最晚于妊娠56 d再次檢查，如仍未見(jiàn)，則視為妊娠失敗。③血清IL-2、IL-10水平檢測(cè)。治療組于治療前(妊娠5周末)和治療后(妊娠12周末)，正常組于妊娠5周末分別采空腹肘靜脈血3 mL，采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)分別檢測(cè)所采集血清標(biāo)本的IL-2和IL-10水平，操作按試劑盒(購(gòu)自福州藍(lán)圖生物科技有限公司)的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。④隨訪(fǎng)及安全性觀(guān)察。觀(guān)察者自身情況及嬰兒出生情況；治療組于治療前后分別檢測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖。

1.7 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[4]相關(guān)內(nèi)容修改制定。治愈：妊娠超過(guò)20周，孕20周時(shí)B超檢查示胎兒發(fā)育正常，伴隨的臨床癥狀和體征消失或明顯改善；好轉(zhuǎn)：妊娠超過(guò)以往流產(chǎn)最長(zhǎng)孕周，但未超過(guò)20周流產(chǎn)，伴隨的臨床癥狀和體征有所改善；未愈：妊娠未超過(guò)以往流產(chǎn)最長(zhǎng)孕周即發(fā)生流產(chǎn)，伴隨的臨床癥狀和體征無(wú)改善或有加重。B超檢查示子宮大小與孕周基本相符或小于孕周，胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育。②中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版)[4]相關(guān)內(nèi)容修改制定。療效指數(shù)(n)計(jì)算采用尼莫地群法：n=(治療前積分-治療后積分)/ 治療前積分×100% ；痊愈：治療后各癥狀消失或明顯減輕，n≥70%；好轉(zhuǎn)：治療后各癥狀有所減輕，70%>n≥ 30%；無(wú)效：治療后各癥無(wú)減輕或有加重，n<30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析處理，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)量資料：兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前與治療后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料：采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料：兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 中醫(yī)證候積分的比較 3個(gè)治療組間治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療前治療組與正常組間中醫(yī)證候積分比較，治療組積分明顯高于對(duì)照組，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。3個(gè)治療組治療前后中醫(yī)證候積分各組組內(nèi)自行比較，如表1所示，各組治療后較治療前積分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明各組治療后較治療前中醫(yī)癥狀均有改善；經(jīng)治療后，3個(gè)治療組間中醫(yī)證候積分比較顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，中西藥組積分明顯低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組和西藥組、中西藥組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明治療后中西藥組較西藥組中醫(yī)癥狀改善更明顯，而此兩組與中藥組相比，則差別不大；3個(gè)治療組與對(duì)照組間治療后中醫(yī)證候積分比較，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，3個(gè)治療組中醫(yī)證候積分明顯高于對(duì)照組。

表1 各組中醫(yī)證候積分的比較

Tab.1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores between all the groups (±s)

與本組治療前比較，*P<0.05；與西藥組比較，▲P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.01。

2.2 中醫(yī)證候療效的比較 經(jīng)治療后，3個(gè)治療組間中醫(yī)證候療效比較，如表2所示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，中西藥組證候療效高于中藥組和西藥組，但差異組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中藥組和西藥組證候療效比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 臨床綜合療效的比較 3組患者經(jīng)治療后，中藥組治愈10例，好轉(zhuǎn)6例，未愈5例，臨床綜合療效總有效率為76.19%，西藥組治愈9例，好轉(zhuǎn)5例，未愈5例，失訪(fǎng)1例，原因不明故將其剔除，臨床綜合療效總有效率為73.68%，中西藥組治愈18例，好轉(zhuǎn)0例，未愈3例，臨床綜合療效總有效率為85.71%。此3個(gè)治療組間臨床綜合療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，中西藥組療效優(yōu)于其余兩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中藥組和西藥組療效比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量小有關(guān)。

表2 治療組中醫(yī)證候療效的比較

Tab.2 Comparison of therapeutic effects on traditional Chinese medicine syndrome between the treatment groups

組 別例數(shù)痊愈好轉(zhuǎn)無(wú)效總有效率(%)中藥組21510671.43西藥組1948763.12中西藥組21134480.95

2.4 血清IL-2、IL-10水平的比較 治療前，即妊娠5周末治療組與對(duì)照組間血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值比較顯示，與正常對(duì)照組相比，治療組血清IL-2水平升高，IL-10水平降低，IL-2/IL-10比值偏高，均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01，表3)。

3個(gè)治療組各組治療前、后血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值比較，治療后各組血清IL-2水平、IL-2/IL-10比值較治療前均明顯降低，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，而血清IL-10水平較治療前則明顯升高，有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。經(jīng)治療后，3個(gè)治療組間血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，與中藥組、西藥組相比，中西藥組血清IL-2水平、IL-2/IL-10比值明顯降低，而血清IL-10水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，中藥組與西藥組間此三者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表3 治療前兩組血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的比較

Tab.3 Comparison of the serum IL-2, IL-10 and IL-2/IL-10 levels between the two groups before treatment (±s)

與對(duì)照組比較，#P<0.01。

表4 各治療組血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的比較

Tab.4 Comparison of the serum IL-2, IL-10 and IL-2/IL-10 levels between the treatment groups (±s)

與中藥組比較，*P<0.05；與西藥組比較，▲P<0.05；與本組治療前相比，△P<0.01。

2.5 安全性觀(guān)察 在觀(guān)察治療期間，部分患者偶有惡心嘔吐、尿頻等妊娠反應(yīng)，未見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)及其他明顯藥物所致不良反應(yīng)，治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查未見(jiàn)明顯異常改變。

3 討 論

Th1和Th2細(xì)胞亞群是MOSMANN等于1986年在研究小鼠CD4+輔助細(xì)胞時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)兩者各自分泌不同的細(xì)胞因子，并由此提出了Th1/Th2細(xì)胞模式。機(jī)體處于正常狀態(tài)時(shí)，Th1、Th2型細(xì)胞因子相互制約、相互協(xié)調(diào)，處于動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，即可引發(fā)疾病。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡在正常妊娠的維持方面起著重要作用[5-7]。正常妊娠表現(xiàn)為一種特殊的Th2現(xiàn)象，Th2型細(xì)胞因子可抑制Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，防止對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞和胎兒的繼發(fā)性損傷，使妊娠得以成功[8]。當(dāng)Th1型細(xì)胞因子表達(dá)過(guò)度和(或)Th2型細(xì)胞因子表達(dá)不足時(shí)，Th1/Th2平衡即向Thl型反應(yīng)偏移，使得平衡被破壞，進(jìn)而引起妊娠丟失。PERRICONE等[9]研究表明，正常妊娠時(shí)，作為T(mén)h2型細(xì)胞因子的IL-10表達(dá)水平增加，并通過(guò)抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答，防止其對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞和胎兒的損傷，使妊娠得以成功。而DAHER等[10]研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者IL-10水平顯著低于正常妊娠者，其Th1/Th2平衡偏移至以Th1型反應(yīng)為主的狀態(tài)。劉慶芝等[11]研究表明，作為T(mén)h1型細(xì)胞因子的IL-2在RSA患者血清中表達(dá)水平顯著高于正常妊娠者，而IL-10水平則明顯低于正常妊娠者。該結(jié)果在近年來(lái)的研究中已被不斷證實(shí)。劉芳等[12]對(duì)先兆流產(chǎn)患者進(jìn)行用藥干預(yù)研究時(shí)，分別選擇了孕6～8周和孕10～12周兩個(gè)妊娠階段的正常孕婦作為對(duì)照，經(jīng)比較這兩個(gè)對(duì)照組血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值均無(wú)明顯差異。因此，仍有待進(jìn)一步的研究以明確妊娠各階段血清IL-2、IL-10水平及IL-2/IL-10比值的變化趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，RSA妊娠患者未接受治療前與正常妊娠對(duì)照組相比，血清IL-2水平明顯升高，IL-10水平則明顯降低，IL-2/IL-10比值偏高，與上述報(bào)道相符，提示IL-2/IL-10比值如向IL-2偏移，則可以導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。

RSA屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇。本病發(fā)生由于腎氣虛弱、氣血兩虧、沖任不固、胎失所養(yǎng)而致。腎虛無(wú)力系胎致胎元不固,導(dǎo)致胎漏、胎動(dòng)不安,甚則滑胎[13]。有研究表明，通過(guò)聚類(lèi)分析RSA患者的辨證分型，顯示腎虛血瘀為RSA的主要中醫(yī)證候[14]。李衛(wèi)紅等[15]認(rèn)為瘀血內(nèi)阻是滑胎的重要原因，瘀血是貫穿本病全過(guò)程的病理變化，亦是本病的基本病機(jī)之一。由此顯示，沖任損傷、腎虛無(wú)力系該病之本，腎虛失卻溫煦或陰虛生熱，熱火灼精血或血滯不行而生血瘀則為該病之標(biāo)。補(bǔ)腎活血方是我們根據(jù)RSA的病因病機(jī)，遵循辨證論治理論基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果，擬定的具有補(bǔ)腎活血功效的治療原因不明反復(fù)流產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)方，應(yīng)用于臨床后對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)亦有良好的療效。其中，菟絲子平補(bǔ)肝腎，益精填髓，滋陰而固陽(yáng)。桑寄生“助筋骨，益血脈，主妊娠血不止，令胎牢固”，續(xù)斷“補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨，……安胎”，此二藥為姊妹藥物，兩效相隨，補(bǔ)腎安胎之功相得益彰。《本草約言》謂杜仲“凡下焦之虛，非杜仲不補(bǔ)，……補(bǔ)肝益腎，誠(chéng)為要?jiǎng)?。以上四藥同用，共為君藥，可滋腎補(bǔ)肝，益母壯胎，使沖任得固則胎自安。通過(guò)多年臨床觀(guān)察，我們發(fā)現(xiàn)妊娠婦女多為血熱、血瘀，故習(xí)以丹參、益母草配伍以清熱涼血、活血散瘀，以達(dá)“破宿血，生新血，安生胎”之效。加用當(dāng)歸以補(bǔ)血活血安胎，配以同有“血中氣藥”之稱(chēng)的川芎以活血祛瘀，行氣開(kāi)郁，氣行則血行，瘀祛血行則胎有所養(yǎng)。再以具有養(yǎng)血柔肝、調(diào)經(jīng)安胎之效的白芍助之，而辛竄耗氣之川芎，得酸寒之芍藥，其走竄之性亦受制。最后輔以生地黃“涼血補(bǔ)血，補(bǔ)腎水真陰不足”，是以四物湯之熟地易生地，意在減其溫補(bǔ)之力，而長(zhǎng)其清熱之功。以上六味共為臣藥，功可清熱涼血、行氣活血、養(yǎng)血安胎，協(xié)助以滋補(bǔ)為主之君藥，使其溫補(bǔ)中帶有清瀉，補(bǔ)瀉共施，補(bǔ)而不滯。再以黃芩、白術(shù)相佐，以安胎氣，并以益氣升陽(yáng)之黃芪、柴胡為使，一則“益元?dú)舛a(bǔ)中焦”，令氣旺則血行，瘀去絡(luò)通，二則升發(fā)陽(yáng)氣，有提固胎元之用。全方藥簡(jiǎn)力專(zhuān)，各藥相輔相成，共奏補(bǔ)腎活血、益氣養(yǎng)血、清熱安胎之效。通過(guò)本臨床觀(guān)察結(jié)果表明，補(bǔ)腎活血方能明顯降低中醫(yī)證候積分，且治療RSA臨床療效肯定，與地屈孕酮療效相當(dāng)，兩者聯(lián)合用藥后中醫(yī)證候積分改善明顯優(yōu)于中藥組或西藥組，而中醫(yī)證候療效及臨床綜合療效相比其他兩組均有所提高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量小有關(guān)。

同時(shí)，本研究表明治療后各組患者血清IL-2水平、IL-2/IL-10比值較治療前均明顯下降，血清IL-10水平則明顯升高，說(shuō)明3種治療方案對(duì)RSA妊娠患者的血清IL-2、IL-10水平都具有調(diào)節(jié)作用，推測(cè)通過(guò)降低IL-2水平，從而降低自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞等的殺傷活性，并進(jìn)一步抑制Thl型細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ的合成；而通過(guò)升高IL-10水平，以降低NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活性，并選擇性的抑制IL-2等Th1型細(xì)胞因子的合成，如此循環(huán)往復(fù)，使得Thl/Th2型細(xì)胞因子比值下降，一定程度上糾正了RSA患者治療前向Th1型反應(yīng)偏移的免疫失衡狀態(tài)，使免疫環(huán)境得到改善，胚胎得以繼續(xù)發(fā)育。經(jīng)治療后，相較于單用補(bǔ)腎活血方或單用地屈孕酮，兩者聯(lián)合使用治療RSA妊娠患者，可以更好地增高其外周血中IL-10水平、降低IL-2水平和IL-2/IL-10比值，從而降低Thl型細(xì)胞因子水平，使Thl/Th2比值下降，將Thl/Th2平衡調(diào)整到新的平衡狀態(tài)，以利于妊娠的繼續(xù)。因此，針對(duì)發(fā)病原因多樣化的RSA，中西藥聯(lián)合使用，互相協(xié)同，互相補(bǔ)充，并整合了西醫(yī)“病”、中醫(yī)“證”的原理，標(biāo)本同治，對(duì)促進(jìn)胚胎或胎兒發(fā)育，維持妊娠的發(fā)展，較之單一用藥更有優(yōu)越性，值得進(jìn)一步研究與倡導(dǎo)。

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(編輯 韓維棟)

Effects of Bushen Huoxue Fang combined with dydrogesteroneon clinical efficacy and Th1/Th2 cytokines balance in patientswith recurrent spontaneous abortion

DANG Hui-min, LIU Yan-qiao, LIU Run-xia, CHEN Wei, AN Peng, LIU Jun-hua

(Department of Traditional Chinese Medicine, the Second Affiliated Hospital,Medical School of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

Objective To investigate the effects of Bushen Huoxue Fang (BSHXF) combined with dydrogesterone on clinical efficacy and immunoregulation in patients with recurrent spontaneous abortion (RSA). Methods We randomly assigned 62 pregnant patients with RSA, whose traditional Chinese medicine (TCM) syndrome differentiation was of the type of kidney deficiency and blood stasis into three groups. In the Chinese medicine group 21 patients were treated with BSHXF, in the Western medicine group 20 patients were treated with dydrogesterone, and in the integrative medicine group 21 patients were given a combination of both. In addition, 20 women with normal pregnancy were randomly selected as the control group, without given any medication. We observed the changes of TCM syndrome scores and TCM syndome efficacy clinical efficacy, serum levels of IL-2 and IL-10, and the ratio of IL-2/IL-10 in each group before and after treatment. Results After treatment the TCM syndrome scores in the integrative medicine group was better than that in the Western medicine group (P<0.05). After treatment, the serum level of IL-10 in each treatment group was significantly higher than before, while the serum IL-2 level and the ratio of IL-2/IL-10 were significantly lower than before (P<0.01). After treatment, compared with the Chinese medicine group and Western medicine group, the serum IL-10 levels were increased in the integrative medicine group, and the serum IL-2 levels and the ratio of IL-2/IL-10 were decreased in the integrative medicine group (P<0.05). In contrast, the Chinese medicine group and Western medicine group did not differ significantly (P>0.05). Conclusion BSHXF combined with dydrogesterone has a definite clinical efficacy in treating RSA patients whose TCM syndrome differentiation is of the type of kidney deficiency and blood stasis. It can regulate the balance of immunity on the whole to maintain the patients’ pregnancy.

Bushen Huoxue Fang; recurrent spontaneous abortion; Th1/Th2 cytokines; dydrogesterone

2014-04-30

2014-05-12

陜西省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.2011K16-04-05) Supported by the Science & Technology Program of Shaanxi Province (No.2011K16-04-05)

劉艷巧，教授，碩士生導(dǎo)師. E-mail: liuyanqiao@sohu.com

黨慧敏(1980-)，女(漢族)，在讀博士，主治醫(yī)師，研究方向：生殖內(nèi)分泌. E-mail: wbb.23@163.com

時(shí)間：2014-09-22 08∶25 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20140922.0825.001.html

R271.41

A

10.7652/jdyxb201406021