齊 璇

隨訪21-羥化酶缺乏癥1例

齊 璇

21羥化酶缺乏癥；青春發(fā)育期；先天性腎上腺皮質(zhì)增生

21羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency, 21-OHD)在先天性腎上腺皮質(zhì)增生中最為常見，其發(fā)病率約2萬分之一[1]，表現(xiàn)為生殖器發(fā)育畸形。筆者報道1例21-OHD治療后妊娠并分娩的患者。

1 病例報告

患者，18歲，女，主因初潮后逐漸出現(xiàn)陰蒂肥大，全身多毛，聲音低沉及月經(jīng)色淡，量偏少，于2005-05-18入院，患者初潮16歲，平素月經(jīng)不規(guī)則，行經(jīng)(3～5)/(28～180)d，經(jīng)量少，無血塊，無痛經(jīng)?；颊呒韧?、家族史均無特殊，父母否認近親結婚。入院后查體：身高為159 cm，外貌似男性，可見喉結(圖1A)，無明顯胡須，體毛稍濃，肩寬，肌肉發(fā)達，乳房發(fā)育TannerⅠ級，心肺(-)。婦科檢查：陰毛呈男性分布，陰蒂長4 cm， 直徑2.5 cm，似陰莖，小陰唇不明顯(圖1B)。肛查：子宮偏小，雙附件區(qū)未及異常。B超檢查：子宮前位，宮體大小35 mm×30 mm×28 mm，宮頸長28 mm。子宮形態(tài)規(guī)則，肌層回聲均勻，內(nèi)膜線居中。右卵巢25 mm×20 mm×15 mm，左卵巢20 mm×18 mm×15 mm，提示子宮偏小，子宮及附件未見明顯異常。雙腎、輸卵管、膀胱未見明顯異常。外院查染色體核型為46XX，入院后查游離睪酮3.0 nmol/L(正常值<2.1 nmol/L)，硫酸脫氫表雄酮8.9 μmol/L(2.1～8.8 μmol/L)，雄烯二酮36.2 nmol/ml(4.0～6.6 nmol/ml)，皮質(zhì)醇194nmol/L(248～660 nmol/L)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)155 pmol/L(2.2～17.6 pmol/L),血17-羥孕酮5112nmol/L(248～580 nmol/L)，24 h尿17-羥孕酮21.8 μmol(5.5～22.1 μmol),24 h尿17-酮類固醇70.3 mol/d(21～52 μmol)，F(xiàn)SH 4.2 U/L，LH 8.1 U/L。行地塞米松抑制試驗，測ACTH、睪酮、血17-羥孕酮均正常。診斷:先天性腎上腺增生21羥化酶缺乏。完善各項術前常規(guī)檢查無手術禁忌證，于2005-05-25，在連續(xù)硬膜外麻醉下行保留陰蒂頭及其背側皮神經(jīng)的陰蒂部分切除術及陰唇融合切開整形術，手術順利，術后恢復佳，陰蒂頭血運好，傷口愈合好。術后服用地塞米松治療，初始劑量為0.75 mg/d，根據(jù)患者血清17-羥孕酮下降及第二性征發(fā)育情況，以及內(nèi)分泌情況調(diào)整服藥劑量，逐漸減至0.25 mg，2/d 維持。術后3個月月經(jīng)規(guī)律來潮，乳房逐漸發(fā)育。復查游離睪酮0.99 nmol/L，雄烯二酮5.5 nmol/ml，17-羥孕酮311 nmol/L,皮質(zhì)醇303 nmol/L，ACTH 10.2 pmol/L。24歲結婚，婚后3個月自然受孕，孕期正常，孕39+2周于2011-08-22剖宮產(chǎn)分娩一個成熟女嬰，重3100 g，發(fā)育正常。隨訪至今，女孩發(fā)育無異常。

圖1 21羥化酶缺乏癥

2 討 論

先天性腎上腺皮質(zhì)增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH)為常染色體隱性遺傳性疾病，其中21-OHD最常見，占90%～95%[2]。病因為基因突變，21-羥化酶基因位于第6號染色體短臂上(6p21)，是位于腎上腺皮質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一種細胞色素P450 酶[3]。21-羥化酶缺乏，皮質(zhì)醇合成減少，對下丘腦和垂體負反饋作用消失，導致垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，刺激腎上腺增生，促進皮質(zhì)醇分泌同時也刺激腎上腺網(wǎng)狀帶產(chǎn)生大量雄烯二酮和睪酮，致使女性胎兒外生殖器不同程度男性化。1865年Decrecodo首先報道本癥以男性化和無排卵為特征[4]，新生兒中的發(fā)病率為1∶5000～1∶15000，女嬰內(nèi)生殖器在胚胎第10周分化，外陰至胚胎17周時未完全發(fā)育，腎上腺皮質(zhì)功能自胚胎12周后發(fā)育，所以21-OHD不影響女性內(nèi)生殖器的發(fā)育。外陰男性化的程度取決于妊娠期間雄激素的水平及其開始升高的時間。高雄激素水平發(fā)生越早，畸形越嚴重。臨床分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型：經(jīng)典型異常表現(xiàn)出現(xiàn)早，CAH女性胎兒出生后表現(xiàn)為一系列睪酮過多癥狀，外陰畸形伴低血壓、失鹽的表現(xiàn)，2～4 歲就出現(xiàn)陰毛、腋毛、體毛過多、胡須，痤瘡，聲音低沉，骨齡過早發(fā)育，患者童年身材碩長，成年后反而身材矮小，原發(fā)性閉經(jīng)和不育[5]。非經(jīng)典型異常表現(xiàn)出現(xiàn)較晚，往往要到青春期才有男性化表現(xiàn)，伴有月經(jīng)紊亂和不孕等。文獻[6]將外陰不同程度的男性化分為Ⅴ型：Ⅰ型，陰蒂稍大，陰道與尿道口正常；Ⅱ型，陰蒂較大，陰道口為漏斗形，但陰道與尿道口仍分開；Ⅲ型，陰蒂顯著增大，陰道與尿道開口于一個共同的尿生殖竇；Ⅳ型，陰蒂顯著增大似陰莖，陰莖基底部為尿生殖竇，類似尿道下裂，生殖隆起部分融合；Ⅴ型，陰蒂似男性陰莖，尿道口在陰莖頭部，生殖隆起完全融合。通過染色體核型鑒定，實驗室血雄激素、ACTH、17α-羥孕酮、皮質(zhì)醇及尿17-酮等檢測，可明確診斷。

本病根本治療方法是長期使用糖皮質(zhì)激素替代抑制治療，且越早越好。1950年Wilkins就開始用氫化可的松治療CAH，通過補充皮質(zhì)醇，抑制ACTH的過量產(chǎn)生，使腎上腺雄激素水平降至正常。臨床上首選氫化可的松片劑，也可用同等劑量的地塞米松等[8]。Speiser等[9]推薦對于生長發(fā)育階段的21-OHD患者使用氫化可的松片劑，在新生兒期同時補充氟氫可的松和氯化鈉。對于失鹽型患者還需根據(jù)電解質(zhì)情況補鹽2～5 g/d。 對于成年患者，可選地塞米松終生服用。對于有性器官發(fā)育異常患者需手術治療，包括保留陰蒂頭及其背血管神經(jīng)束的陰蒂成形術和外生殖器重建[10]。需充分利用陰蒂包皮和會陰皮瓣再造陰唇和陰道，保留陰蒂頭部及其背側皮神經(jīng)，縮小增大的陰蒂，擴大融合的會陰，術中需保留性敏感器官陰蒂。生殖器的外觀改善后，患者性交功能及性心理改善，配合糖皮質(zhì)激素藥物規(guī)范治療后，患者的妊娠率和活產(chǎn)率明顯改善。有報道21-OHD患者妊娠活產(chǎn)率8/12，單純男性化型患者活產(chǎn)率為5/6[1]。本例患者手術后配合藥物治療，皮膚變得細嫩，乳房發(fā)育, 3個月后月經(jīng)規(guī)律來潮并排卵，原來窄小的陰道及子宮均明顯發(fā)育，性生活滿意, 感覺良好?；楹笞匀皇茉校蕦m產(chǎn)分娩。

對21-OPH患者只要及時診斷、早期系統(tǒng)規(guī)范治療，在外觀及生理上均可改善，且能恢復生育功能。此外，在及時診斷治療的同時，臨床醫(yī)師要加強對患者的宣教及心理疏導，增強患者配合治療的信心。鼓勵并幫助患者結婚受孕，加強孕期指導可以獲得滿意的妊娠結局。

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[2] 寧 光,楊 軍. 非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥的診治[J].中國實用內(nèi)科雜志，2007，27( 23):1816.

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(2013-09-08收稿 2013-11-25修回)

(責任編輯 武建虎)

齊 璇，本科學歷，主任醫(yī)師，E-mail：qxljy111@163.com

201103，武警上海總隊醫(yī)院婦產(chǎn)科

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