徐小亭，林嵐，吳水才

北京工業(yè)大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124

基于DTI影像建立大腦老化預測模型的研究

徐小亭，林嵐，吳水才

北京工業(yè)大學 生命科學與生物工程學院，北京 100124

為有效檢測大腦是否出現(xiàn)快速老化以及早期預防、監(jiān)測神經(jīng)退化性疾病，本文基于磁共振彌散張量成像（DTI），經(jīng)由大腦結構網(wǎng)絡構建和圖論分析，選取出與年齡有較強相關性的網(wǎng)絡拓撲參數(shù)特征，進行多元線性回歸建立了大腦老化預測模型。模型預測的腦年齡與受試者實際年齡的平均絕對誤差為1.97歲，均方根誤差為2.34歲。與同類模型相比，該模型具有良好的準確性和穩(wěn)定性，基于此模型，可直接利用DTI影像來預測受試者的腦年齡。

大腦老化；腦年齡；彌散張量成像；大腦結構網(wǎng)絡構建；圖論分析

0 前言

人口問題是全球最主要的社會問題之一，而老齡化問題在人口問題中最為突出。中國作為世界上老年人口最多的國家，已經(jīng)進入人口老齡化的快速發(fā)展階段。伴隨著年齡增長，人類大腦的老化問題會不可避免地發(fā)生。腦老化是指隨著年齡的增長，大腦組織結構、功能形態(tài)逐漸出現(xiàn)衰退的現(xiàn)象，其中認知功能衰退是其重要特征之一[1]。在整個認知功能衰退進程中，個體的認知能力改變有著很明顯的個體差異性，即在整個過程中有的個體始終保持著較高水平的認知功能，而有的個體則會出現(xiàn)記憶障礙、神經(jīng)退化性疾病等。

彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）是一種新興的磁共振腦成像技術?；?DTI影像研究大腦老化首先可通過對體素內(nèi)各向異性擴散的定量描述來實現(xiàn)，Kumar[2]等 研 究 發(fā) 現(xiàn)， 大 部 分 腦 區(qū) 的 軸 向 彌 散（Axial Diffusivity，AD）、徑向彌散（Radial Diffusivity，RD）值會隨著年齡的增加而降低，但是在海馬中部區(qū)域，AD值卻表現(xiàn)為隨著年齡的增加而增加。其次，基于 DTI影像研究大腦老化還可采用基于纖維束的分析法，這種方法是對整個大腦的白質組間擴 散指標 變化進 行統(tǒng)計 分析[3]，Damoiseaux[4]等采用基于神經(jīng)纖維束的空間統(tǒng)計（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）方法得出，與健康青年組相比，健康老年組各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）值的減少主要集中在額葉、頂葉和皮層下等區(qū)域。此外，基于腦連接組方法研究大腦老化也是當下研究的熱點，人腦連接組（Human Connectome）的 概念由 Sporns 等人提 出[5]， 其主要 思想是建立大腦連接網(wǎng)絡并結合圖論（Graph Theory）分析方法，揭示大腦網(wǎng)絡拓撲原理進而了解大腦內(nèi)部信息的處理、傳輸機制[6]。

人類在健康狀態(tài)下的大腦年齡近似等于自身實際年齡，對于一些患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人群，其大腦年齡會大于自身實際年齡，而那些發(fā)育出現(xiàn)障礙的人群其大腦年齡則要小于自身實際年齡。通過預測人腦年齡，將其和實際年齡進行對比，可以檢測大腦是否出現(xiàn)加速老化和神經(jīng)退化性疾病的早期癥狀，因此構建出一個可以準確穩(wěn)定地預測人腦年齡的大腦老化模型是十分必要的。本研究旨在基于新興的腦連接組方法建立大腦老化預測模型，以期為神經(jīng)退化性疾病的早期預防和監(jiān)測提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象與MRI影像獲取

選取 75 例年齡為 50～70 歲，右利手的健康老年人作為受試對象，其中 39 名女性，36 名男性。受試者納入標準：無精神異常史及其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，簡易精神狀態(tài)量表檢查評分均≥ 28分，漢密爾頓抑郁評定量表≤ 10 分。采用 GE Signa Ⅱ 3.0T 核磁共振掃描儀，基于三維擾相梯度回波序列 （3D-SPGR） 采集 204 張連續(xù)冠狀面T1 加權像（T1WI），掃描參數(shù)如下 ：TR 5.3 ms，TE 2.0 ms，TI 500 ms，翻轉角度 15°，矩陣 256×256，F(xiàn)OV=256×256 mm2，層厚 1 mm。DTI掃描采用單次激發(fā)自旋回波平面成像（Echo-Planar Imaging，EPI）序列，掃描參數(shù)為 ：8 個方向無擴散敏感梯度 b 值為 0 s/mm2，51 個方向施加擴散敏感梯度 b 值為 1000 s/mm2，TR 12500 ms，TE 71 ms， 矩 陣 128×128，F(xiàn)OV=250×250 mm2，層厚 2.6 mm。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法與流程

本研究將 T1WI、DTI影像作為研究對象，經(jīng)由大腦結構網(wǎng)絡構建和圖論分析，選取與年齡有較強相關性的網(wǎng)絡拓撲參數(shù)特征，然后依據(jù)選取的拓撲參數(shù)特征建立與年齡相關的大腦老化預測模型并對模型的準確性進行評估。下面將對每一個步驟進行詳細介紹。

1.2.1 DTI影像的預處理

在獲取 DTI影像的過程中會由于各種各樣的原因而引入噪聲，基于此，本研究需要對 DTI影像進行一系列的預處理工作，具體流程見圖 1。上述 DTI影像的預處理及下面將要介紹的大腦結構網(wǎng)絡構建都是基于 PANDA 軟件實現(xiàn)的，PANDA 軟件是基于 FSL、Diffusion Toolkit、MRIcron（dcm2nii） 和 PSOM（Pipeline System for Octave and Matlab）等軟件開發(fā)的一款可全自動處理大量 DTI數(shù)據(jù)的軟件包，可以自動并行一臺電腦上的多個核處理數(shù)據(jù)。

1.2.2 結構網(wǎng)絡構建

網(wǎng)絡構建分為兩步，第一步是定義網(wǎng)絡節(jié)點，第二步是定義節(jié)點間的連接即邊。對于網(wǎng)絡節(jié)點的定義，本研究采用 AAL（Anatomical Automatic Labeling）模板。AAL 是一個軟件包和一個帶有標記量的數(shù)字化人類大腦圖譜，由蒙特利爾神經(jīng)研究所（MNI）提供，一共有 116 個區(qū)域，其中 90 個屬于大腦，剩余 26 個屬于小腦，每一個大腦腦區(qū)即是腦網(wǎng)絡中的一個節(jié)點。對于邊的定義，本研究選用確定性纖維追蹤。確定性追蹤算法[7]從初始點根據(jù)局部彌散張量方向及相關信息獲得追蹤下一體素的確定方向，通過重復執(zhí)行該過程直到滿足終止條件，這樣就可重構出白質纖維束 ；然后個體空間下模板分割后的 AAL影像與白質纖維束進行確定性纖維網(wǎng)絡構建，得到3個無向腦網(wǎng)絡連接矩陣 ：纖維數(shù)量（Fiber Number，F(xiàn)N）矩陣、各向異性（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A） 矩 陣、 纖 維 長 度（Fiber Length，F(xiàn)L）矩陣，大腦結構網(wǎng)絡構建處理流程，見圖 1。

1.2.3 圖論分析

對于得到的 3 個無向加權連接矩陣 FA、FN、FL，還需對其進行預處理來消除偽連接的存在，采用纖維數(shù)量3作 為臨界 值[8]，具體方法如下 ：對于 FN 矩陣， 矩陣元 素值＞ 3的位置元素值保留，其他位置元素值置零；對于FA和 FL 矩陣，F(xiàn)N 矩陣某位置元素值＞ 3 時，F(xiàn)A 和 FL 矩陣對應位置元素值保留，其他位置元素值置零。此外還對臨界值化后的FA、FN、FL 矩陣進行二值化處理，即元素值＞0 的位置置 1，元素值＝ 0 的位置則仍為 0，這樣 3 個加權矩陣轉換后的二值化矩陣是相同的，預處理之后一共得到了4種連接矩陣。

連接矩陣預處理后，采用圖論分析法計算結構腦 網(wǎng) 絡 的 拓 撲 特 征， 本 研 究 使 用 基 于 Matlab 的 Brain Connectivity Toolbox 腦網(wǎng)絡分析工具箱計算 7 種結構腦網(wǎng)絡特征參數(shù) ：① 節(jié)點度 ：網(wǎng)絡中與某節(jié)點直接相連的邊數(shù) ；② 節(jié)點的強度 ：網(wǎng)絡中某節(jié)點與其他節(jié)點連接的加權值總和 ；③ 全局效率 ：最短路徑長度表示某節(jié)點到另一個節(jié)點所經(jīng)歷的最短路徑，全局效率為最短路徑長度倒數(shù)的平均 ；④ 節(jié)點的局部效率 ：網(wǎng)絡中某節(jié)點鄰域內(nèi)的全局效率 ；⑤ 節(jié)點的集群系數(shù) ：網(wǎng)絡中與某節(jié)點直接相連的其他節(jié)點之間的邊數(shù)與這些節(jié)點之間可能存在的最大邊數(shù)的比值 ；⑥ 節(jié)點的中心度 ：網(wǎng)絡中所有最短路徑中經(jīng)過該節(jié)點的路徑數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比例 ；⑦ 傳遞性：網(wǎng)絡中所有3邊3點組數(shù)目與所有兩邊3點組數(shù)目的比值[9]。

圖1 DTI影像的預處理與結構網(wǎng)絡構建流程

7個特征中全局效率和傳遞性為全局特征，其余為局部特征。經(jīng)過計算共得到 14 種網(wǎng)絡拓撲參數(shù)，共 815 個特征（節(jié)點中心度 1 個 ×90+ 集群系數(shù) 3 個 ×90+ 節(jié)點度1 個 ×90+ 局部效率 1 個 ×90+ 節(jié)點強度 3 個 ×90+ 全局效率 1個 +傳遞性 4個）。

1.2.4 網(wǎng)絡拓撲參數(shù)特征選取

本研究需要從 815 個網(wǎng)絡拓撲參數(shù)特征中選取出與受試者年齡表現(xiàn)出強相關性的特征，這里選用逐步回歸[10]的方法，可消除特征之間的共線性問題。逐步回歸分析方法是按照自變量對因變量所起作用的顯著程度，從大到小逐個地將變量引入回歸方程。當每一變量引入以后，若先前已經(jīng)引入的變量由于后來變量的引入而使其作用變得不顯著時，就及時從回歸方程中將其剔除，直到作用顯著的變量都被引入到回歸方程，而作用不顯著的變量都被剔除出回歸方程，從而得到一個最佳的變量組合為止。此外，考慮到性別及接受教育的年數(shù)對受試者年齡的影響，將二者與 815 個特征一起作為自變量，將受試者年齡作為因變量進行逐步回歸分析，其中特征進入模型檢驗的顯著性水平上限值 P 設為 0.01，共選取出 16 個與受試者年齡具有強相關性的特征。

1.2.5 預測模型的建立與評估

這一步是基于上述選定的16個特征建立機器學習模型來預測受試者的腦年齡，本研究選用多元線性回歸方法建立線性回歸模型。由于建模數(shù)據(jù)量較少，采用“留一交叉驗證法（Leave-one-out Cross Validation）”來檢驗模型的預測能力。基于75例受試者的正常老化數(shù)據(jù)，將每個數(shù)據(jù)單獨作為測試集，其余 74 個數(shù)據(jù)作為訓練集，共得到 75 個線性回歸模型。用75個測試集的預測值與真實值的平均絕對誤差（Mean Absolute Error，MAE）和均方根誤差（Root Mean Square Error，RMSE）作為評價此模型準確性的性能指標。

2 結果與討論

2.1 結果分析

表 1列出了16個與受試者年齡表現(xiàn)出強相關性的網(wǎng)絡拓撲參數(shù)特征。經(jīng)分析，這 16 個特征集中在大腦 90 個腦區(qū)中的 15 個腦區(qū)，其中 11 個腦區(qū)分布在大腦左半球（分別為額中回、眶部額中回、后扣帶回、海馬、距狀裂周圍皮層、枕上回、梭狀回、角回、中央旁小葉、顳橫回、顳下回），4個腦區(qū)分布在大腦右半球（分別為背外側額上回、三角部額下回、內(nèi)側額上回、角回）。

圖 2(a)是依據(jù) 75 個測試集的實際年齡與模型預測得到的腦年齡繪制的散點圖，圖中給出了預測的大腦年齡在95% 置信區(qū)間下的范圍，實際年齡與模型預測腦年齡的相關系數(shù) R 為 0.895，MAE 為 1.97 歲，RMSE 為 2.34 歲。圖2(b)是構建的大腦結構網(wǎng)絡示意圖，圖中藍色的節(jié)點表示與年齡表現(xiàn)出強相關性的 15個腦區(qū)。

表1 16個網(wǎng)絡拓撲參數(shù)特征

圖2 模型預測結果及大腦結構網(wǎng)絡示意圖

2.2 討論

與受試者年齡存在顯著相關性的 16個特征分布在 AAL圖譜中的15個腦區(qū)。正常老化過程中大腦三角部額下回、海馬、后扣帶回等區(qū)域存在明顯的萎縮[11]，這些出現(xiàn)異常的腦區(qū)可能會導致受試者大腦認知功能的減退。其中海馬區(qū)的功能是協(xié)助處理長期學習記憶的聲音、光線、味覺等事件，它可以將短時間內(nèi)的記憶鮮明暫留，方便用時快速提取，如果受試者大腦海馬區(qū)功能出現(xiàn)異常會使其短時記憶功能下降。角回是人類視覺性語言中樞又稱閱讀中樞，靠近視覺中樞，如果此中樞發(fā)生損傷，患者視覺上雖然沒有障礙，但卻不能理解文字符號的意義，也就是常說的失讀癥[12]。而背外側額上回、額中回、眶部額中回、三角部額下回、內(nèi)側額上回這些腦區(qū)都屬于額葉，額葉是最易隨年齡增長而變化的區(qū)域[11]，隨著年齡增長認知功能明顯下降是額葉易衰老的有力證據(jù)，額葉病損會引起隨意運動、言語、顱神經(jīng)、神經(jīng)功能及精神活動等方面的障礙。本研究選出的 15個腦區(qū)與正常老化人群出現(xiàn)異常的腦區(qū)類似，且這些腦區(qū)的生理意義與正常老化過程中人腦認知功能的減退也存在相關性，因此認為選取這 15個腦區(qū)作為特征參數(shù)來預測正常老化人群的腦年齡是完全可行的。

在過去通過建立模型預測大腦年齡的研究中，Wang[13]等基于隱馬爾科夫模型的框架構建出了大腦年齡的預測模型，但由于其只選用了 20 例年齡在 50～86 歲之間的健康受試者，模型預測結果的 MAE 和 RMSE 并不是很理想 ；他們提出以一種新的平均歸一化年齡誤差段（Average Normalized Age-gap Error，ANGE）的方法作為評價模型準確性的參數(shù)，但該方法只是從側面肯定了其模型構建方法的可行性，其研究結果中20例受試者腦年齡預測結果的偏差仍比較大。Franke[14]等依據(jù)主成份分析進行特征選擇和相關向量機回歸建立模型得到的預測腦年齡與實際年齡的 MAE 為 4.98 歲。Mwangi[15]等通過測定全腦范圍內(nèi)的各向異性（FA）、平均彌散率（Mean Diffusivity，MD）等值進行多元相關向量機回歸建立的預測模型的最優(yōu) MAE 為 6.94 歲，RMSE 為 8.85 歲。

3 結論

通過比較，基于本研究得到的 MAE 和 RMSE 值明顯低于上述文獻結果，因此本研究建立的模型在預測腦年齡的穩(wěn)定性和準確性方面明顯優(yōu)于其他模型?；诒狙芯磕Ｐ?，可以直接利用 DTI影像來預測受試者的腦年齡，有效地對大腦老化過程中大腦組織形態(tài)的早期病變以及神經(jīng)退行性疾病進行早期監(jiān)測。此外，本研究未來還可引入 T1影像分析相關區(qū)域灰質體積、密度、皮層厚度的改變來提取新的特征，進而引入到我們的預測模型中來，從而進一步提高模型預測的準確性。

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Research on Brain Aging Prediction Model Based on DTI Images

XU Xiao-ting, LIN Lan, WU Shui-cai
College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

In order to effectively detect the accelerated aging of brain and early prevent and monitor neurodegenerative diseases, this study selected network topology parameter features which were closely related to ages though the construction of the brain structural network and graph theory analysis based on diffusion tensor imaging (DTI). Then multiple linear regression of the features was used to establish a brain aging prediction model. The mean absolute error and the root mean square error of the model between the predicted age and actual age of the subject were 1.97 years and 2.34 years, respectively. Compared with other models, this model owns good accuracy and stability. Based on the application of the model, the brain age of the subject could be evaluated objectively according to their DTI images.

brain aging; brain ages; diffusion tensor imaging; construction of the brain structural network; graph theory analysis

TP391.41

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.12.006

1674-1633(2014)12-0019-05

2014-09-09

北京市自然科學基金項目資助（7143171）。

林嵐，副教授。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut．edu．cn