楊愛萍，蔡忠剛

(1.甘肅省婦幼保健院放射科；2.甘肅省中醫(yī)院放射科，蘭州 730050)

乳腺癌的腫瘤異質(zhì)性很強，不同類型的乳腺癌具有明顯不同的治療方式和預(yù)后，術(shù)前評估其生物學(xué)行為具有很重要的臨床意義。乳腺癌所表達的ER、PR、Her-2、Ki-67因子及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況在一定程度上反應(yīng)了乳腺癌的生物學(xué)行為，理論上，這些因子和基因的表達引起組織學(xué)上的改變，從而在影像學(xué)上間接或直接的反應(yīng)出來。目前，乳腺癌的影像學(xué)評估方法以MR動態(tài)增強和擴散加權(quán)兩種技術(shù)最為常用，近幾年國外以DWI的研究為多，國內(nèi)仍以MR-DCE評估乳腺癌預(yù)后為主。本文對28例乳腺癌MR-DCE表現(xiàn)和ADC值分析，并與預(yù)后因子對比，旨在尋找兩者之間更多的相關(guān)性，為乳腺癌的活體生物學(xué)行為評價提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 28例乳腺癌均經(jīng)病理證實，其中導(dǎo)管內(nèi)癌(invasive ductal carcinoma,IDC)27例，導(dǎo)管原位癌1例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)14例(50%)。所有患者均行免疫組織化學(xué)染色。

1.2 方法 所有患者均采用Siemens 3.0 T磁共振儀掃描?；颊吒┡P位，雙側(cè)乳腺置于相控陣乳腺表面線圈內(nèi)。掃描前訓(xùn)練患者呼吸，待患者能熟練配合呼吸要求再開始掃描。掃描序列包括：T1加權(quán)軸位、T2壓脂序列軸位和矢狀位、DWI及動態(tài)增強掃描。DWI采用平面回波成像技術(shù)，其中b值分別取0、50、400、800。動態(tài)增強掃描采用3 D快速小角度激發(fā)擾相梯度回波序列(FLASH-3D)+T1壓脂序列：TR/TE 4.76 ms/1.66 ms，F(xiàn)OV 340 mm，層厚1.20 mm，無間斷掃描8 min 20 s，共采集1+7個時相，第一個時相采集1 min 20 s，后7個時相每個采集59 s。將水脂分離頻率差調(diào)整至430 Hz水平，注射對比劑前先掃描第1期，然后用高壓注射器通過靜脈團注釓噴酸葡胺0.20 ml/kg，隨后注入10 ml生理鹽水，速度2.00 ml/s，注射結(jié)束后立即進行動態(tài)增強掃描。所有圖像均由高年資醫(yī)生分析。毛刺征診斷標準[1]：由腫瘤向周圍延伸的線樣影，直徑約 1～3 mm，長短不一，近腫瘤端粗，遠端逐漸變細，但不呈三角形或鋸齒狀，無分叉。按照乳腺癌TNM分期標準，將乳腺癌病灶大小分成>2 cm(T2期)和≤2 cm(T1期)兩組。SE T1WI序列觀察病灶邊緣，在周圍脂肪的襯托下較好的顯示病灶邊緣模糊情況。病灶內(nèi)部壞死情況結(jié)合各個序列觀察分析，增強后未見強化及平掃呈更長T1更長T2信號為壞死區(qū)。選取病灶實性部分(強化最明顯的區(qū)域)為感興趣區(qū)(ROI)，但要避開肉眼可辨別的血管(通過對照MIP圖像)，病灶較大者取3點分別做DCE-MRI的時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve, TIC)，以比較標準的曲線為記錄結(jié)果。腫塊小時測量ADC值，先從彌散圖像(b值=800時)上找到病灶并定位，然后在ADC圖上對應(yīng)層面定位腫塊的位置并測量，病灶較大者選取無明顯壞死區(qū)測量3次，取平均值記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 通過SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用χ2檢驗評價乳腺癌MR形態(tài)、增強特征與ER、PR、HER-2、Ki-67表達及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性；采用方差分析評價上述各預(yù)后因子陽性和陰性組間ADC值的差別。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腫瘤免疫組化結(jié)果 ER、PR、HER-2、Ki-67表達陽性率分別為67.86%(19例)、64.29%(18例)、53.57%(15例)、60.71%(17例)。病理結(jié)果見圖1E、1M，免疫組化染色結(jié)果見圖1F-1I，1N-1Q。

2.2 乳腺癌特征與腫瘤預(yù)后因素間的相關(guān)性(表1) 腫瘤直徑>2 cm和≤2 cm組間比較，Her-2表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.184,P=0.023)。有毛刺征和非毛刺征組比較，PR表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.857，P<0.05)；毛刺征與其它因子表達和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤TIC Ⅲ型和Ⅱ型組間比較，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.337，P<0.05)。乳腺癌MRI特征見圖1A-1D，1J-1L。

表1 MRI特征與預(yù)后因素間的相關(guān)性

3.3 不同預(yù)后因素組乳腺癌的ADC值(表2) 28例乳腺癌ADC值按ER、PR、Her-2、Ki-67是否陽性及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移各分成兩組。Her-2陽性組平均ADC值為(1401.3±214.0)mm2/s，陰性組平均ADC值為(985.6±201.3)mm2/s，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.624,P<0.05)。其余各組間ADC值均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 各預(yù)后因素組間ADC均值的方差分析結(jié)果

3 討 論

MR是一種具有很大臨床應(yīng)用價值的檢查技術(shù)，被認為是評價鉬靶和超聲可疑乳腺腫塊的有力補充手段。不同的免疫組化指標(如ER、PR、HER-2、Ki-67)代表著乳腺癌不同的生物學(xué)行為，對患者的預(yù)后影響很大，早期發(fā)現(xiàn)惡性程度高的乳腺癌和術(shù)前預(yù)測乳腺癌的預(yù)后情況，對臨床醫(yī)生和患者具有重要價值。近幾年乳腺癌的預(yù)后因素與MR特征之間的相關(guān)性研究越來越多，但由于各MR檢查設(shè)備和部分概念解釋準則不同，各研究報道結(jié)果不一。本文就乳腺癌MR表現(xiàn)與預(yù)后因子間的相關(guān)性進一步探討，為臨床提供更多有價值的依據(jù)。

圖1 右側(cè)浸潤性導(dǎo)管癌

3.1 ER、PR、Her-2、ki-67在乳腺癌中的表達意義 雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)是類固醇激素受體，表達在正常的乳腺上皮細胞核上，雌激素和孕激素通過相應(yīng)的受體來調(diào)節(jié)細胞。當(dāng)細胞惡變，分化程度良好時，部分受體保留下來，這種腫瘤細胞會接受并依賴原來的激素調(diào)節(jié)，臨床上稱之為激素受體陽性腫瘤；相反，當(dāng)惡變的細胞分化差時，激素受體完全或幾乎消失，這種腫瘤細胞不在受激素調(diào)節(jié)，臨床上稱之為激素受體陰性腫瘤。內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療中占有舉足輕重的作用，患者是否適合內(nèi)分泌治療決定性因素就是ER、PR的表達。ER陽性腫瘤[2]比起ER表達陰性腫瘤細胞分化良好、侵襲性弱，而且治療選擇多，比如受體阻斷劑、芳香化酶抑制劑，可以起到良好的作用。人類表皮生長因子受體2(Her-2，C-erbB-2)是表皮生長因子受體(EGFR)家族成員之一, Her-2多表達與細胞膜上，少數(shù)亦可見于胞質(zhì)內(nèi)，通過激活Ras通路起到引起細胞增殖的作用。Her-2表達越多，腫瘤細胞增殖越明顯，同時也意味著腫瘤容易復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)容易轉(zhuǎn)移[3-4]。Ki-67是細胞核抗原，反應(yīng)細胞增殖活性較理想的檢測指標之一。在正常乳腺腺體、乳腺癌病灶旁、分化良好的乳腺癌及良性病灶中Ki-67的表達很低，而分化差的乳腺癌細胞核上高表達。

3.2 乳腺癌MR表現(xiàn)與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性

3.2.1 乳腺癌病灶大小與生物學(xué)行為的相關(guān)性 Sah等[5]研究認為乳腺癌體積大與ER陰性表達具有正相關(guān)性。本研究顯示8例大于2 cm的腫瘤中Her-2表達6例(75%)，20例小于等于2 cm的腫瘤中Her-2表達13例(65%)，兩者間具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。另外，本研究腫瘤大于2 cm組Ki-67表達數(shù)(7/8，87.5%)高于腫瘤小于等于2 cm組(10/20，50%)，由于樣本量的原因，數(shù)據(jù)雖然未見統(tǒng)計學(xué)差異，但結(jié)合文獻認為腫瘤體積越大，說明細胞增殖活躍，提示腫瘤不好的生物學(xué)行為。大量研究[5-6]顯示乳腺癌預(yù)后的最重要兩個因素是腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，腫瘤越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多，預(yù)后越不好。

3.2.2乳腺癌強化形態(tài)與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性 文獻報道腫塊型乳腺癌比非腫塊型乳腺癌ER陽性率更高，提示良好的預(yù)后[7]。其病理原因為ER陰性腫瘤容易引起瘤內(nèi)徹底的粉刺樣壞死，細胞基質(zhì)多為淋巴樣基質(zhì)，瘤體內(nèi)部多發(fā)生壞死或纖維化，這些病理學(xué)特征更多的會引起乳腺癌向非腫塊樣形態(tài)發(fā)展。本研究腫塊型乳腺癌ER陽性表達略多于非腫塊型(13/18vs6/10)，并無統(tǒng)計學(xué)意義。但研究發(fā)現(xiàn)腫塊型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于非腫塊型(8/18vs6/10)。乳腺癌不同強化形態(tài)與腫瘤大小有一定相關(guān)性，腫塊型乳腺癌多體積小，非腫塊型乳腺癌病灶范圍≥2 cm更多見。由此，筆者同意腫塊型乳腺癌比非腫塊型乳腺癌預(yù)后更好的觀點。研究顯示腫塊型乳腺癌PR表達少(10/18、7/10)、Her-2表達略高(10/18、5/10)，可能與樣本量有關(guān)。

3.2.3 乳腺癌毛刺征與分子生物學(xué)行為的相關(guān)性 腫瘤毛刺狀邊緣是否提示腫瘤惡性程度更高的一個征象目前有一些爭議。有研究報道肺癌毛刺征的出現(xiàn)代表著腫瘤惡性程度更高、侵襲性更強，未出現(xiàn)毛刺征的腫瘤細胞分化稍好[8]。而另有研究認為肺癌毛刺征在很大程度上是腫瘤周圍的間質(zhì)反應(yīng)，纖維間質(zhì)增生限制了腫瘤生長，是一種腫瘤早期保護機制[9]。本研究所有出現(xiàn)毛刺征的IDC病理分級均為Ⅱ級，未顯示出細胞分化程度的高低，但筆者認為毛刺征的出現(xiàn)說明乳腺癌細胞向周圍有一定的浸潤，周圍間質(zhì)才會出現(xiàn)反應(yīng)性增生，可能提示腫瘤更具有侵襲性。關(guān)于毛刺征反應(yīng)IDC的預(yù)后問題，也有大量影像與病理對照研究認為乳腺癌毛刺征與良好的預(yù)后因素相關(guān)。研究報道乳腺癌毛刺征與Ki-67低表達相關(guān)[10]，陳蓉、王黎明等[11-12]報道乳腺癌毛刺征與ER高表達相關(guān)，兩者研究結(jié)果均提示出現(xiàn)毛刺征的腫瘤預(yù)后良好。以上研究從病理上解釋認為：惡性程度高的乳腺癌，細胞外基質(zhì)內(nèi)富含透明質(zhì)酸，容易引起周圍正常組織的炎性滲出反應(yīng)，腫瘤范圍比較局限；而病理分級低的乳腺癌細胞疏松，細胞外基質(zhì)內(nèi)富含膠原蛋白，引起周圍正常組織纖維增生性反應(yīng)，從而容易出現(xiàn)毛刺狀邊緣。在16例毛刺征中，PR陽性表達7例(43.75%)，而非毛刺征腫瘤12例，PR表達10例(83.33%)，兩者具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，毛刺征與其它因子表達和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況之間無統(tǒng)計學(xué)意義。出現(xiàn)毛刺征的腫瘤PR陽性表達率低，腫瘤內(nèi)分泌治療效果不好。本研究未從病理學(xué)角度深層次對照研究，但結(jié)果更支持毛刺征的出現(xiàn)表明腫瘤預(yù)后不良這一觀點。

3.2.4 乳腺癌環(huán)形強化與分子生物學(xué)行為間的相關(guān)性 大量研究結(jié)果顯示乳腺癌環(huán)形強化(病灶內(nèi)壞死形成的環(huán)形強化)與不良預(yù)后因素正相關(guān)，環(huán)形強化者ER、PR陰性表達更多見，而Ki-67、P53、Her-2表達高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，腫瘤體積較大[5,13-14]。環(huán)形強化或腫瘤內(nèi)部壞死的原因認為腫瘤細胞增殖快，腫瘤血供不足出現(xiàn)內(nèi)部壞死、纖維粘連，而腫瘤實性部分與病理對照發(fā)現(xiàn)微血管密度增多，證明新生血管增多，其形成機制符合腫瘤惡性程度高、分化差的生物學(xué)行為[15-18]。本研究未見環(huán)形強化與ER陽性表達率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)間具有統(tǒng)計學(xué)差異，此結(jié)果可能是樣本量少的原因。

3.2.5 乳腺癌TIC類型與生物學(xué)行為間的相關(guān)性 TIC直觀的反應(yīng)腫瘤血流灌注情況，對腫瘤良、惡性鑒別具有重要價值[19-20]，乳腺癌87%以上是Ⅲ型TIC，85%的良性腫瘤無Ⅲ型TIC。本研究28例乳腺癌Ⅲ型TIC占1/3，Ⅱ型TIC占2/3。文獻報道乳腺癌Ⅲ型TIC與不良預(yù)后因素正相關(guān)，如Ki-67表達高，ER、PR陰性表達多見，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，提示腫瘤預(yù)后不好[20-25]。本研究結(jié)果只顯示乳腺癌Ⅲ型TIC與淋巴結(jié)容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移間具有相關(guān)性(P<0.05)，支持上述觀點。Her-2是一種原癌基因，陽性表達在一定程度上代表著腫瘤細胞的分化程度，不僅提示腫瘤預(yù)后不好，也預(yù)示著腫瘤對一些化療藥物不敏感(如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、佛尿嘧啶及低劑量蒽環(huán)類藥物等)。理論上，乳腺癌表現(xiàn)為Ⅲ型TIC說明腫瘤細胞分化低，新生血管多，血供豐富，腫瘤細胞更容易出現(xiàn)Her-2高表達。研究也證實 Ⅲ型TIC的IDC對Her-2高表達。本組研究未見乳腺癌TIC類型與預(yù)后因子間具有相關(guān)性[26]。

3.3 乳腺癌ADC值與生物學(xué)行為間的相關(guān)性 DWI反應(yīng)組織內(nèi)水分子的擴散程度[27-30]，通過測量腫瘤組織ADC值能間接了解腫瘤細胞增殖程度和細胞間質(zhì)成分。乳腺癌激素受體的表達及Her-2因子的表達對乳腺癌間質(zhì)成分有一定影響，所以在理論上，乳腺癌ADC值與ER、PR、Her-2有一定關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)ER陽性的IDC間質(zhì)成分主要為膠原蛋白(ADC值降低)，ER陰性的IDC間質(zhì)成分主要為纖維組織細胞(ADC值升高)。研究顯示低的ADC值與ER、PR陽性表達相關(guān)，原因為ER可以減少腫瘤血管的生成和誘導(dǎo)細胞增殖，從而導(dǎo)致水分子彌散受限[31-33]。上述研究并沒有顯示出與Her-2表達相關(guān)，但也有研究認為Her-2陽性腫瘤ADC值高于Her-2陰性者[34]，與Martincich等[35]研究結(jié)果相同。本文未見ADC值與ER、PR表達相關(guān)，但顯示出Her-2陽性組ADC值高于陰性組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。研究同時顯示淋巴結(jié)組間ADC值無相關(guān)性，但研究發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER陰性表達的乳腺癌ADC值要高于腋窩淋巴結(jié)陰性、ER陽性表達者[36]，和本文結(jié)果不符。結(jié)合文獻及本研究作者認為乳腺癌的高ADC值與Her-2陽性表達具有相關(guān)性，提示腫瘤預(yù)后不良，可為臨床化療藥物的選擇提供依據(jù)。ADC值與ER、PR表達及淋巴結(jié)陽性間是否有一定相關(guān)性，各研究結(jié)果不一致，但在理論上推測，腫瘤細胞分化差，細胞增殖活躍，腫瘤ADC值應(yīng)該降低，而ER、PR陰性表達相應(yīng)增多，容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

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