安富榮，劉 婷，崔 嵐

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海 200001)

依普沙坦(eprosartan)是一種口服治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)。多項臨床研究表明[1-3]，依普沙坦單獨給藥或與氫氯噻嗪合用均具有良好的降壓作用，作用強度與依那普利(enalapril)相似，但依普沙坦的耐受性更好，其持續(xù)干咳的發(fā)生率明顯低于依那普利。依普沙坦對高血壓病人的卒中二級預防作用優(yōu)于尼群地平，在降壓的同時，還可適當改善≥50歲新診斷為高血壓病人的認知功能[4]。依普沙坦先后在美國、歐洲等50多個國家和地區(qū)上市，2012年7月由雅培制藥公司首次在中國上市，商品名為泰絡欣。本文對依普沙坦的藥效學和藥動學特性、近年來的臨床研究進展以及安全性等作一綜述。

1 藥效學特性

依普沙坦是一種高選擇性的血管緊張素Ⅱ-1型(AT1)受體拮抗劑，其與AT1受體的親和力是AT2受體的1000倍，但與腎上腺素、5-羥色胺或其他受體無親和力[5]。在健康志愿者中，依普沙坦能夠拮抗血管緊張素Ⅱ對血壓、腎血流量或醛固酮分泌的作用；持續(xù)而平穩(wěn)的降壓作用達24 h，不會出現(xiàn)首劑直立性低血壓；停服依普沙坦后，不會導致血壓快速回升。高血壓病人服用依普沙坦后，血壓降低不會引起心率的改變，不影響空腹血糖、空腹三酰甘油、總膽固醇(TC)或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的水平[5]。與其他ARB不同，依普沙坦具有獨特的非聯(lián)苯非四唑類化學結構，化學名為(E)-α-((2′-丁基-1′-(4″-羧基苯基)甲基)-1′H-咪唑苯-5′亞甲基)-2-噻吩丙酸甲磺酸鹽。依普沙坦的化學結構式見圖1。

圖1 依普沙坦甲磺酸鹽的化學結構式

2 藥動學特性

健康志愿者空腹單次口服依普沙坦300 mg后1～2.5 h達峰濃度(cmax)，絕對生物利用度為13.1%。高脂食物使tmax延長至2.5～4 h，并使cmax降低約25%(11人降低23%～65%，6人升高3%～67%)，AUC下降15%(10人減少12%～54%，6人增加12%～118%，1人不變)，這些變化無臨床意義，因此高脂飲食僅延緩吸收，對吸收量無明顯影響[6]。健康志愿者單次口服依普沙坦100～800 mg，其cmax和AUC隨劑量增加而增高，但不成比例。多次口服依普沙坦600 mg/d，t1/2為20 h，平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為308 L，血漿蛋白質結合率高達98%，主要以原形藥物從膽汁和腎臟排泄，尿液中?；咸烟侨┧彳沾x物不到2%?？诜?4C依普沙坦后，90%(原形藥物)從糞便、7%(其中80%為原形藥物)從尿排泄。靜脈注射14C依普沙坦后，60%由糞便、40%由尿液消除[5]。年齡、性別、種族和肝、腎功能對依普沙坦的代謝均無明顯影響。依普沙坦不經細胞色素P(CYP)450代謝，在體外不抑制CYP1A、CYP2A6、CYP2C9/8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E或CYP3A的活性，與地高辛、華法林、格列本脲、氫氯噻嗪、氟康唑(CYP2C9抑制劑)和酮康唑(CYP3A4抑制劑)聯(lián)合用藥時，沒有藥動學方面的相互作用[5]。

3 臨床研究

3.1 安慰劑對照試驗 一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，200例高血壓病人隨機口服依普沙坦600、1200 mg/d或安慰劑治療8周，177例病人完成試驗。病人血壓自基線的24 h變化值分別為(-7.9/-5.4±1.0)(P<0.000 1)、(-7.4/-5.0±0.9)(P<0.000 1)和(0.2/0.1±1.4/1.0) mm Hg，提示其降壓作用可持續(xù)24 h，且600 mg/d為最佳劑量[7]。對于單純收縮期高血壓(isolated systolic hypertension, ISH)病人[平均坐位SBP≥160 mm Hg，舒張壓(DBP)<90 mm Hg；年齡≥60歲，平均70歲)，口服依普沙坦600～1200 mg，qd，治療9 周。與安慰劑相比，其坐位SBP(主要終點)顯著降低(P<0.000 1)，但對心率和坐位DBP沒有臨床意義的影響[8]。

3.2 依普沙坦/氫氯噻嗪復方制劑的降壓效果 309例輕到中度高血壓病人(平均坐位DBP 98～114 mm Hg)參加的一項隨機、雙盲試驗，比較依普沙坦/氫氯噻嗪復方制劑(600 mg/12.5 mg,qd)與依普沙坦(600 mg,qd)單藥治療的降壓效果。治療8周后，復方制劑和單藥治療使坐位SBP/DBP分別下降9.2/10.7和5.8/7.9 mm Hg，表明復方制劑對SBP(P=0.01)和DBP(P<0.01)的降壓效果均優(yōu)于單藥治療[1]。

3.3 與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或其他ARB療效比較 兩項為期12～26 周的隨機、雙盲、多中心試驗表明，依普沙坦與依那普利的降壓效果相似[2,3]。Elliott[2]將528例成年高血壓病人(平均坐位SBP/DBP為156/101 mm Hg)隨機分為兩組，給予依普沙坦200～300 mg,bid或依那普利5～20 mg,qd。26周后，依普沙坦組和依那普利組的坐位SBP / DBP分別下降15.5 / 12.9和14.7/11.9 mm Hg，依普沙坦組治療有效率(坐位DBP<90 mm Hg或至少下降10 mm Hg)為81.7%，明顯高于依那普利組(73.5%，P=0.018)，持續(xù)干咳的發(fā)生率(1.5%)明顯低于依那普利組(5.4%，P=0.018)。Ruilope等[3]報道331例老年高血壓病人(≥65歲，坐位SBP≥160 mm Hg，DBP 90～114 mm Hg)，給予依普沙坦600～800 mg,qd(n=168)或依那普利5～20 mg,qd(n=163)，治療12 周。病人的坐位SBP/DBP分別降低18.0/9.4和17.4/9.6 mm Hg，兩者的降壓作用類似(P>0.05)，治療有效率也類似(64%vs68%)，但依普沙坦組持續(xù)干咳的發(fā)生率低于依那普利組(0.6%vs6.1%)。

Derosa等[9]報道119例輕度高血壓(DBP 91～104 mm Hg)伴2型糖尿病的病人，分別給予依普沙坦(600 mg,qd)、替米沙坦(telmisartan，40 mg,qd)或安慰劑，治療12個月后，與用藥前比較，依普沙坦組和替米沙坦組SBP和DBP均顯著下降，而安慰劑組無明顯下降。另一項臨床試驗結果表明，對50例超重(BMI 25～30 kg/m2)的輕中度高血壓病人(41～65歲，SBP>160 mm Hg，DBP 90～110 mm Hg)，隨機口服依普沙坦600 mg,qd，或替米沙坦80 mgqd，治療8周后， SBP/DBP均顯著下降(分別降低17.9/12.1和19.4/13.3 mm Hg)，兩組間無顯著差異，但替米沙坦可顯著提高病人的胰島素敏感性并降低TC和LDL-C，而依普沙坦無此作用[10]。

以78項隨機對照研究(n=6460)為基礎的薈萃分析進一步證實，依普沙坦對SBP的降低作用強于氯沙坦(losartan)，降壓作用與依那普利、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦或尼群地平比較，無顯著差異，但治療有效率優(yōu)于依那普利[11]。

3.4 對高血壓病人卒中二級預防作用及成本-效益分析 一項多中心、前瞻性、隨機對照研究(MOSES研究)[12]，將1405例24個月內可能發(fā)生腦血管事件高危的高血壓病人，隨機分為兩組，給予依普沙坦(600 mg，qd)或尼群地平(10 mg，qd)治療，平均隨訪2.5年，以總的病死率和所有心血管和腦血管事件(包括所有復發(fā)性事件)為主要終點指標進行評價。動態(tài)血壓檢測結果顯示，依普沙坦使平均血壓從150.7/84 mm Hg降至137.5/80.8 mm Hg，尼群地平使平均血壓從152.0/87.2 mm Hg降至136.0/80.2 mm Hg，兩組間降壓效果無明顯差異。治療3個月后，依普沙坦和尼群地平分別使75.5%和77.7%的病人血壓達到正常值(<140/90 mm Hg)。隨訪期間，依普沙坦組和尼群地平組分別發(fā)生206次和255次主要終點事件(P=0.014)，其中心血管事件分別為77和101次(P=0.06)；腦血管事件分別為102和134次(P=0.03)。該研究首次比較了ARB與鈣拮抗劑在卒中二級預防中的作用，對這些高血壓卒中高危病人，盡管兩個治療組均能早期獲得正常血壓，而且血壓降低的水平相似，但依普沙坦組聯(lián)合主要終點指標的發(fā)生率顯著低于尼群地平組，提示依普沙坦可為高血壓病人提供心腦保護。此外，正在進行中的為期6個月的上市后觀察性試驗研究的初步報告顯示，對16個國家的多達29 000例高血壓病人，以依普沙坦(600 mg/d)為基礎的治療可使SBP降低(25.8±14.4) mm Hg(P<0.001)，DBP和脈壓分別降低(12.6±9.5)和(13.2±13.5) mm Hg(P均<0.01)，而且隨血壓的降低，總的心血管風險也平行降低[13]。

在歐洲進行的一項成本-效用研究中，對高血壓病人(年齡≥50歲，SBP≥160 mm Hg)的卒中一級預防(與依那普利相比)以及二級預防(與尼群地平相比)，分析用依普沙坦進行降壓治療的成本-效果。依普沙坦可使總病死率和全部心腦血管事件風險降低21%，并能顯著降低全部腦血管事件風險25%，即使與低價的降壓藥(如依那普利)相比較，依普沙坦也顯示出了以更合理的成本取得健康獲益的優(yōu)勢[14]。

3.5 OSCAR研究 一項大型、多中心、為期6個月的OSCAR研究[4]，評價了依普沙坦對新診斷的年齡≥50歲的高血壓病人(SBP≥140 mm Hg)的降壓作用和對認知功能[用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評價]的改善作用。25 745例(其中男性占51%，平均年齡64歲)從未治療過的或對其他抗高血壓藥不耐受或療效不佳的高血壓病人，先用依普沙坦(600 mg，qd)單藥治療至少1個月，如果降壓效果不理想則調整用藥方案，推薦用依普沙坦/氫氯噻嗪(600 mg/12.5 mg,qd)兩藥聯(lián)合治療，或者多種藥物聯(lián)合治療。治療6個月后，平均SBP/DBP從161.9/93.1 mm Hg降到136.1/80.8 mm Hg，59.8%的病人血壓達標(<140/90 mm Hg)。依普沙坦單藥治療、兩藥聯(lián)合治療或多藥聯(lián)合治療病人的MMSE評分平均提高0.76、0.82和0.92(P<0.001)，平均MMSE評分從27.1提高到27.9。

4 用法和用量

依普沙坦的開始治療劑量推薦為600 mg/d, 早晨頓服。對大多數(shù)病人，一般在治療2～3 周后達到最大的降壓效果。如果qd給藥方案降壓效果不理想，也可改為bid給藥或者增加劑量。推薦劑量為400～800 mg/d, 早晨頓服或分2次服用。依普沙坦可單獨服用也可與其他抗高血壓藥合用，如噻嗪類利尿藥、鈣拮抗劑等。依普沙坦/氫氯噻嗪復方制劑的推薦給藥劑量為600 mg /12.5 mg,qd。老年人、肝或輕度腎功能不全病人不需要調整給藥劑量，但中度或重度腎功能不全病人的給藥劑量不應>600 mg/d。

5 安全性

在安慰劑對照臨床試驗中，與依普沙坦相關的不良事件總體發(fā)生率與安慰劑組相似，分別為54.4%(n=1202)和52.8%(n=352)。其不良事件通常為輕度和一過性反應，依普沙坦組只有4%的病人因不良事件停止治療，而安慰劑組為6.5%。不良事件的發(fā)生率與依普沙坦的給藥劑量和次數(shù)無關。最常見的不良反應有頭痛(11%)和非特異性胃腸道反應(8%，包括惡心、嘔吐、腹瀉等)，其他常見的不良事件有眩暈、皮膚過敏和無力等[5]。依普沙坦對實驗室檢查結果影響較小，對心率、心電圖或血脂無影響。依普沙坦長期給藥(最長達2年)的耐受性和短期安慰劑對照試驗觀察到的情況相似，其聯(lián)合治療的不良反應發(fā)生率比單藥治療略高。

總之，口服依普沙坦可有效治療原發(fā)性高血壓[尤其是單純收縮期高血壓(ISH)]，其降壓作用與目前臨床常用的許多一線抗高血壓藥物相當。依普沙坦是第一個得到循證醫(yī)學證實的、可提供高血壓卒中二級預防的ARB，能夠為高血壓病人提供心腦保護，且其臨床耐受性優(yōu)于同類藥物。因此，依普沙坦為內科醫(yī)師及高血壓病人提供了更優(yōu)的治療選擇，具有廣闊的臨床應用前景。

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