馬曉英 張嘉強(qiáng)

摘要：注射劑作為現(xiàn)代臨床上常見的一種制劑，具有顯效快，療程短的特點(diǎn)，但是，隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步，由注射劑帶來的不良藥害事件也逐漸增加，特別是近幾年逐漸上市的中藥注射劑，因此，本文就注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行簡單的評(píng)估，并提出相應(yīng)的控制措施，為今后的進(jìn)一步研究探討提供實(shí)質(zhì)性的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：注射劑；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；控制注射劑主要是指經(jīng)原料藥提取純化后，直接注入體內(nèi)的一種制劑，因其在體內(nèi)代謝過程中，不經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)和胃腸道等消化作用，故具有顯效快，療程短、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，但正因?yàn)槿绱?，其所帶來的藥害事件也非常顯著，特別是對(duì)于中藥注射劑，因其成分多而雜，且制備程序也復(fù)雜，故簡單而有效的生產(chǎn)管理制度與預(yù)防控制措施至關(guān)重要[1-2]。

風(fēng)險(xiǎn)控制管理是在GMP的基礎(chǔ)上制定并運(yùn)于醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)的有效管理手段，且在很多企業(yè)里已經(jīng)取得了顯著的效果，特別是美國和歐盟等國家，其通過對(duì)藥品生產(chǎn)過程中風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估、監(jiān)督以及控制，從而使藥品達(dá)到預(yù)期的臨床治療效果，最大限度的保證患者的用藥安全，本文就注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與控制的方法進(jìn)行簡單的總結(jié)與分析，希為今后的進(jìn)一步研究與應(yīng)用提供實(shí)質(zhì)性參考意見。

一、注射劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別

由于注射劑是一種特殊的制劑，其可以通過直接作用于血液系統(tǒng)而引起不良反應(yīng)，故在使用前以及制備過程中，最關(guān)鍵的部分就是無菌，因此，其對(duì)生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)過程以及生產(chǎn)人員以及周圍環(huán)境均有很高的要求。

（一）原輔料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別。

注射劑的生產(chǎn)物質(zhì)來源主要包括主藥、輔料、附加劑以及適宜的溶劑，包裝材料主要為安剖、或無菌塑料袋等，不合格的原輔料可能會(huì)給制劑帶來過多的，甚至是有害的微生物，此外，注射劑的儲(chǔ)藏運(yùn)輸過程中，也對(duì)包裝材料有很高的要求，比如，熔點(diǎn)低、硬度大等，此潛在危險(xiǎn)的原因是，藥品采購部門對(duì)原材料的把關(guān)不嚴(yán)、生產(chǎn)者操作過程的失誤。

（二）藥品生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別。

1 、滅菌前的危險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別：此階段的潛在危險(xiǎn)主要有（1）在藥品生產(chǎn)前，其滅菌相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備未進(jìn)行滅菌處理。（2）一線生產(chǎn)人員未進(jìn)行常規(guī)的自身和環(huán)境消毒，從而使藥品被污染。（3）試劑的容器未經(jīng)消毒或消毒不徹底。

2、滅菌工序的危險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別：此階段潛在的危險(xiǎn)有（1）滅菌時(shí)間過長或過短，致使無法保證藥品內(nèi)有益菌群和有害菌群的數(shù)量。（2）生產(chǎn)人員未能按照生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，而致使已滅菌產(chǎn)品與為滅菌產(chǎn)品相混淆。（3）相關(guān)滅菌設(shè)備發(fā)生故障，如記錄儀表、菌群參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)或是相關(guān)的熱交換器失靈。

3、燈檢與包裝工序的危險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別：此階段潛在的危險(xiǎn)為（1）所選燈檢藥品缺乏代表性。（2）檢測過程未按照標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行。（3）檢測環(huán)境不一。其潛在的風(fēng)險(xiǎn)損失為個(gè)別未達(dá)標(biāo)的藥品流入社會(huì)。

（三）質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別：（1）缺乏對(duì)GMP標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)的認(rèn)識(shí)。（2）人為的未按GMP相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐項(xiàng)檢查和評(píng)價(jià)，而使漏檢或誤檢。（3）對(duì)偏差的處理程序以及相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)存在嚴(yán)重缺陷。

二、對(duì)注射劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制

（一） 對(duì)原輔料和內(nèi)包裝材料風(fēng)險(xiǎn)的控制：（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)的采購商應(yīng)嚴(yán)格按照SOP規(guī)定進(jìn)行篩選。（2）對(duì)每批藥品均實(shí)行嚴(yán)格的微生物含量檢查，且定時(shí)對(duì)儲(chǔ)藏室進(jìn)行適宜的滅菌處理。（3）注射用水必須保證80e以上高速循環(huán)后，方可進(jìn)行使用，且內(nèi)包裝材料應(yīng)保證干燥、清潔、符合微生物含量標(biāo)準(zhǔn)。

（二）藥品生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)評(píng)估與識(shí)別

1、滅菌前的危險(xiǎn)控制：（1）對(duì)所有員工進(jìn)行崗前培訓(xùn)以及相關(guān)先進(jìn)設(shè)備的學(xué)習(xí)。（2）由計(jì)算機(jī)進(jìn)行關(guān)鍵參數(shù)的控制，其相關(guān)人員進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)督。（3） 每天隨時(shí)對(duì)注射用水進(jìn)行隨機(jī)取樣檢查，以保證后續(xù)的罐裝工作順利進(jìn)行。（4）定時(shí)對(duì)熱交換器進(jìn)行安全檢查，以減少滅菌過程中泄露的發(fā)生率。

2、滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)控制：（1）對(duì)發(fā)生意外事件如停電、通風(fēng)故障、設(shè)備損壞等問題應(yīng)提前制定明確的處理措施。（2）計(jì)算機(jī)自動(dòng)配液與罐裝，以及全自動(dòng)化的滅菌車裝載與卸載，相關(guān)人員應(yīng)在指定范圍對(duì)生產(chǎn)程序進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，最大程度的減少外部環(huán)境的介入。

3、燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)控制：（1）先對(duì)經(jīng)粗加工后的容器進(jìn)行燈檢，去除不合格產(chǎn)品。（2）燈檢人員定期接受崗位培訓(xùn)與視力檢查，且以40-60分鐘為階段，進(jìn)行眼睛休息。（3）外包裝程序在出廠前必須經(jīng)過嚴(yán)格的硬度與韌度實(shí)驗(yàn)，保證對(duì)內(nèi)容物的保護(hù)作用。

（三）質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)控制：（1）管理人員必須定時(shí)學(xué)習(xí)國際新推出的GMP的無菌藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)與參考標(biāo)準(zhǔn)。（2）以GMP為標(biāo)準(zhǔn)，制定適宜自身的、科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)表。（3）質(zhì)量評(píng)價(jià)人員必須有一定的人格品質(zhì)以及行業(yè)道德，還應(yīng)有較深的工作資質(zhì)與工作經(jīng)驗(yàn)。

總結(jié)：經(jīng)臨床研究證明，注射劑在臨床上有著廣泛的應(yīng)用前景，故制藥企業(yè)更應(yīng)該遵照新版的GMP標(biāo)準(zhǔn)原則，對(duì)藥品生產(chǎn)過程、質(zhì)量評(píng)價(jià)過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)督與控制，以最大限度降低藥害事件的發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)：

[1] 朱世斌,劉明言,錢月紅.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2008:35-36.