邵海燕++++++陳君峰

[摘要] 目的 探討西地那非聯(lián)合低分子肝素鈣治療慢性阻塞性肺病（慢阻肺）合并肺心病的療效。方法 選取60例慢阻肺合并肺心病患者按隨機(jī)數(shù)字表均分為兩組。研究組予西地那非聯(lián)合低分子肝素鈣，對(duì)照組予西地那非治療。療程3個(gè)月，觀察治療前后兩組平均肺動(dòng)脈壓（PAH）、右心室流出道直徑（RVOT）、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）和臨床癥狀改善時(shí)間（T）。結(jié)果 治療后研究組PAH、RVOT縮短，PaO2升高。對(duì)照組PAH、RVOT稍縮短，PaO2升高。治療后兩組ΔPaO2、ΔPAH、ΔRVOT、ΔT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 西地那非聯(lián)合低分子肝素鈣治療慢阻肺合并肺心病能降低肺動(dòng)脈壓力，改善心功能等臨床癥狀。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺病合并肺心??；肺動(dòng)脈高壓；右室流出道直徑；動(dòng)脈氧分壓；西地那非；低分子肝素鈣

[中圖分類號(hào)] R541.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）16-0146-03

The curative effect observation of sildenafil combined low molecular heparin calcium treatment for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with cor pulmonal

SHAO Haiyan CHEN Junfeng

Department of Pneumology, Wenling County First People's Hospital of Zhejiang Province, Wenling 317500, China

[Abstract] Objective To study the curative effect of combining sildenafil with low molecular heparin calcium treatment for chronic obstructive pulmonary disease(COPD) with cor pulmonale. Methods Sixty cases of COPD with cor pulmonale were divided into two groups according to the random number table. The research group were given sildenafil with low molecular heparin calcium, while the control group were treated with sildenafil. After 3 months treatment, the mean pulmonary artery pressure (PAH), the right ventricular outflow tract (RVOT) diameter, the arterial oxygen partial pressure (PaO2), the parameters and the clinical symptoms improved time (T) were observed before and after treatment of the two groups. Results After treatment, the PAH were reduced, the RVOT were shortened, the PaO2 were increased in the research group. After treatment, the PAH, RVOT were slightly shorter, the PaO2 were higher in the control group. Before treatment,there were no statistically significant differences of parameters between the two groups (P>0.05). After treatment, the ΔPaO2, ΔPAH, ΔRVOT, ΔT were differences between the two groups. The differences were statistically significant(P<0.05). Conclusion Combining sildenafil with low molecular heparin calcium in the treatment of COPD with cor pulmonale has better clinical curative effect. The therapy can significantly reducing pulmonary artery pressure, improving heart function, rapidly improving the patients' clinical symptoms.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) with cor pulmonal；Pulmonary arterial hypertension; Right ventricular outflow tract in diameter; Arterial oxygen partial pressure; Sildenafil; Low molecular heparin calcium慢性阻塞性肺?。–OPD）是我國(guó)常見(jiàn)病、多發(fā)病，是肺心病最常見(jiàn)的病因,其發(fā)病率在全國(guó)40歲以上成人中占8.2％[1]。在COPD 的進(jìn)展過(guò)程中，肺實(shí)質(zhì)受損，肺血管異常，外周氣道阻塞，肺氣體交換能力下降，繼而出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，最后累及到心臟致肺心病。肺動(dòng)脈高壓是COPD發(fā)展成肺心病的中心環(huán)節(jié)，其產(chǎn)生及嚴(yán)重程度明顯影響著慢性肺心病的病程及預(yù)后。如何有效降低肺動(dòng)脈高壓、逆轉(zhuǎn)肺血管的病理變化，是當(dāng)前肺心病研究和防治的重點(diǎn)。慢性肺源性心臟病是由肺部疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)由慢性阻塞性肺病引起，而其主要病理改變由于肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心室肥厚、擴(kuò)張、心功能不全、心肺功能下降，機(jī)體缺血、缺氧嚴(yán)重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且上述癥狀不容易得到改善[2]。西地那非是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)治療肺動(dòng)脈高壓的一個(gè)熱點(diǎn)藥物。西地那非能擴(kuò)張肺血管，明顯降低慢性缺氧所致的肺動(dòng)脈高壓，減緩肺小動(dòng)脈管壁重構(gòu)，降低肺血管阻力，擴(kuò)張肺血管平滑肌及增加心輸出量，已經(jīng)應(yīng)用于各種類型的肺動(dòng)脈高壓的治療。西地那非不僅能夠有效地降低肺循環(huán)血管阻力和肺動(dòng)脈壓力，而且能提高心臟指數(shù)和心輸出量，改善血?dú)庵笜?biāo)和心肺功能。

本研究主要應(yīng)用西地那非聯(lián)合低分子肝素治療重度慢性阻塞性肺病合并慢性肺源性心臟病、心功能不全患者，觀察聯(lián)合藥物治療對(duì)于降低肺動(dòng)脈壓力、縮短右室流出道直徑、增加動(dòng)脈血氧分壓、明顯縮短臨床癥狀改善時(shí)間的療效。

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1 資料與方法

1.1臨床資料

本研究方案獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者同意參加本研究并簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)[3,4]：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性肺源性心臟病診治規(guī)范（草案）》診斷標(biāo)準(zhǔn):（1）有肺氣腫、慢性支氣管炎或其他胸肺部疾病等原發(fā)?。唬?）原發(fā)疾病的換氣功能或（和）通氣功能受到嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致二氧化碳潴留或（和）缺氧，引起呼吸衰竭或肺功能不全表現(xiàn)；（3）臨床癥狀：間斷或長(zhǎng)期性咳痰、咳嗽、發(fā)熱、喘息等癥狀；（4）具有右心室增大、肺動(dòng)脈高壓或心功能不全等疾病，并被臨床體格檢查、X線、心電圖、心超所驗(yàn)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除先天性、風(fēng)濕性心臟病、二類瓣狹窄等其他疾病引起類似臨床表現(xiàn)者；（2）合并肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾??；（3）各種原因?qū)е挛茨芡瓿莎煶碳百Y料不全者；（4）合并老年癡呆、精神病等不能準(zhǔn)確提供病情；（5）不能配合治療、依從性較差者。

選擇2010年1月～2013年1月間在我院呼吸內(nèi)科住院患者，診斷符合慢性阻塞性肺病合并肺源性心臟病，同時(shí)符合心功能分級(jí)在Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者共60例。按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分成研究組30例，隨訪脫落1例不納入統(tǒng)計(jì)學(xué)范疇，入組29例。其中男15例，女14例，平均年齡（65.1±5.6）歲，心功能分級(jí)：Ⅳ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)15例。對(duì)照組30例，隨訪脫落3例，不納入統(tǒng)計(jì)學(xué)范疇，入組27例。其中男13例，女14例，平均年齡（64.8±5.4）歲，心功能分級(jí)：Ⅳ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)15例。兩組患者在性別、年齡及病情嚴(yán)重程度等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

研究組：在常規(guī)吸氧抗感染、平喘、化痰、擴(kuò)張支氣管、利尿、口服硝酸酯類的基礎(chǔ)治療上予西地那非（生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)輝瑞制藥公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)ZL2009030025）25 mg，每日3次，口服。治療的同時(shí)聯(lián)合低分子肝素鈣0.4 mL[規(guī)格：1.0mL∶5000AXa單位，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20090006，生產(chǎn)企業(yè)：葛蘭素史克（天津）有限公司]，1次/日×1周皮下注射，療程3個(gè)月。對(duì)照組：給予吸氧抗感染、擴(kuò)張支氣管、利尿、口服硝酸酯類基礎(chǔ)治療上予西地那非25 mg/tid/po，療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

動(dòng)脈血?dú)夥治霾捎妹绹?guó)GE公司生產(chǎn)的OMNIC血?dú)夥治鰞x測(cè)定二氧化碳分壓（PaCO2）和動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）。測(cè)定治療前和治療3個(gè)月后相應(yīng)參數(shù)動(dòng)脈血氧分壓（PAH），應(yīng)用心臟多普勒超聲儀測(cè)定肺動(dòng)脈壓力（PAP）、右心室流出道直徑（RVOT），計(jì)算癥狀改善時(shí)間（心衰癥狀、體征消失，心功能改善1級(jí)）。治療前后記錄患者基本資料：所有患者詳細(xì)體格檢查，記錄生命體征、完善心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、胸片、心臟多普勒超聲、血?dú)夥治?、肺功能及血生化指?biāo)。

治療前后，臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3,4]：（1）無(wú)效：心功能提高＜1級(jí)，PaCO2、PaO2及臨床癥狀體征無(wú)改善，甚至病情惡化。（2）有效：PaCO2下降、PaO2上升，但均不足1.33 kPa；1級(jí)≤心功能提高＜2級(jí)，臨床癥狀減輕。（3）顯效：PaCO2下降>1．33 kPa，PaO2上升>1．33 kPa。喘息、咳嗽、呼吸困難、紫紺和水腫明顯減輕，肺部干濕啰音明顯減少或消失，呼吸頻率正常，心率≤100次/min，心功能提高≥2級(jí)以上。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，兩組治療前后各參數(shù)為計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組治療前后各指標(biāo)比較

研究組治療后較治療前PaO2顯著增高，PAP降低，右室流出道直徑明顯縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療后較治療前比較，PaO2改善、右室流出道直徑較前縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），PAP改善不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后各參數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，采用秩和檢驗(yàn)。兩組間ΔPaO2Md（QR）=2.31，P=0.03；ΔPAP Md（QR）=1.03，P=0.02；ΔRVOT Md（QR）=1.49，P=0.00；ΔT Md（QR）=2.60，P=0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后的各指標(biāo)對(duì)比（x±s）

注：PaO2組內(nèi)比較P＜0.05（★t=10.66，▲t=6.52），組間比較◆P＜0.05（t=5.13）；RVOT組內(nèi)比較P＜0.05（★t=10.35，▲t=6.78），組間比較◆P＜0.05（t=4.29）；PAP組內(nèi)比較★P＜0.05 （t=7.16），▲P＞0.05（t=0.54），組間比較◆P＜0.05（t=3.81）

2.2 兩組患者療效比較

采用秩和檢驗(yàn)，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z值=4.67，P=0.00<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者療效比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)

西地那非口服副作用主要為頭痛、臉紅、消化不良，低分子肝素副作用主要為增加出血風(fēng)險(xiǎn)及誘發(fā)血小板減少癥，本研究中只有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微臉紅且無(wú)出血發(fā)生，尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并沒(méi)有影響治療過(guò)程。研究過(guò)程未發(fā)現(xiàn)血壓下降及嚴(yán)重的藥物副作用，證實(shí)了其治療的安全性。

3 討論

肺動(dòng)脈高壓是慢性阻塞性肺病導(dǎo)致肺源性心臟病最重要的病理基礎(chǔ)[5]。肺動(dòng)脈高壓合并肺心病患者，預(yù)后極差，病死率高。肺動(dòng)脈高壓形成主要有兩個(gè)發(fā)病機(jī)制：①缺氧導(dǎo)致肺血管痙攣；②反應(yīng)性紅細(xì)胞增多導(dǎo)致血液黏滯度增高[6]。目前肺動(dòng)脈高壓治療主要途徑包括：前列環(huán)素途徑、內(nèi)皮素途徑及一氧化氮途徑[7]。

西地那非是一種選擇性PDE-5抑制劑，通過(guò)減少CGMP降解而發(fā)揮治療作用，主要通過(guò)NO途徑而降低肺動(dòng)脈壓力，同時(shí)對(duì)肺血管有高度選擇性[8]。西地那非對(duì)肺動(dòng)脈高壓有一定的治療作用，其作用機(jī)制：西地那非可以抑制PDE-5活性，從而減少環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（CGMP）的降解，提高血中CGMP的水平，達(dá)到擴(kuò)張肺動(dòng)脈的效果。磷酸二酯酶-5是肺動(dòng)脈血管中主要的磷酸二酯酶，是重要的第 5信使，在調(diào)節(jié)血管張力及平滑肌細(xì)胞增殖中起重要作用，而PDE家族水解環(huán)核苷酸CAMP和CGMP是環(huán)核苷酸的惟一細(xì)胞內(nèi)分解途徑，因而PDE抑制劑通過(guò)阻礙環(huán)核苷酸的分解，從而調(diào)節(jié)一系列的生物功能。國(guó)內(nèi)外研究表明，西地那非是一種選擇性肺血管擴(kuò)張藥，有效降低肺動(dòng)脈壓力和肺循環(huán)阻力[9]。2009年歐洲協(xié)會(huì)肺動(dòng)脈高壓指南中指出，西地那非為治療肺動(dòng)脈高壓Ⅱ、Ⅲ級(jí)的一線藥物。同時(shí)西地那非明顯減輕缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓。西地那非已越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于慢性阻塞性肺病合并肺動(dòng)脈高壓的治療[10]。真娟等[11]指出，西地那非治療慢性阻塞性肺病合并肺動(dòng)脈高壓可顯著降低肺動(dòng)脈壓力及增加6 min步行距離，臨床治療有效率明顯提高。雖然西地那非在治療慢性阻塞性肺病合并肺動(dòng)脈高壓中取得一定療效，但由于慢性阻塞性肺病的不可逆轉(zhuǎn)生理改變，采用西地那非對(duì)慢性阻塞性肺病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓控制十分有限，慢性缺氧及高碳酸血癥等使肝腎功能減弱，從而使諸多凝血因子生成、清除功能受到影響，長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致紅細(xì)胞增多，血液黏滯度增高，易形成肺細(xì)小動(dòng)脈原位血栓形成，成為肺動(dòng)脈高壓的另一重要原因[12]。西地那非治療期間無(wú)視覺(jué)異常、肝臟酶變化等明顯不良反應(yīng)。

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低分子肝素是從肝素經(jīng)酶解或化學(xué)降解得到肝素片段，具有很高抗凝血因子Ⅹa 活性和較低抗凝血因子Ⅱa活性，降低凝血酶，刺激血管內(nèi)皮釋放凝血酶，增加纖維蛋白降解，減少高凝狀態(tài)，抑制血栓形成，從而降低肺動(dòng)脈壓力。國(guó)內(nèi)報(bào)道，肺心病急性加重患者在應(yīng)用低分子肝素后，肺動(dòng)脈壓下降，6 min步行距離顯著延長(zhǎng)[13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后比較，PAH降低，RVOT縮短，PaO2升高。對(duì)照組治療前后PAH、RVOT較治療前稍縮短，PaO2升高。兩組治療前比較各參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組與對(duì)照組比較ΔPaO2、ΔPAH、ΔRVOT有差異，臨床癥狀改善時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明西地那非聯(lián)合低分子肝素作用在不同位點(diǎn)，同時(shí)降低了慢性阻塞性肺病合并肺心病的肺動(dòng)脈壓力，改善動(dòng)脈血氧分壓，改善心功能，能迅速緩解患者的臨床癥狀，取得更佳療效[6,9,14,15]。

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（收稿日期：2014-02-08）

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低分子肝素是從肝素經(jīng)酶解或化學(xué)降解得到肝素片段，具有很高抗凝血因子Ⅹa 活性和較低抗凝血因子Ⅱa活性，降低凝血酶，刺激血管內(nèi)皮釋放凝血酶，增加纖維蛋白降解，減少高凝狀態(tài)，抑制血栓形成，從而降低肺動(dòng)脈壓力。國(guó)內(nèi)報(bào)道，肺心病急性加重患者在應(yīng)用低分子肝素后，肺動(dòng)脈壓下降，6 min步行距離顯著延長(zhǎng)[13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后比較，PAH降低，RVOT縮短，PaO2升高。對(duì)照組治療前后PAH、RVOT較治療前稍縮短，PaO2升高。兩組治療前比較各參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組與對(duì)照組比較ΔPaO2、ΔPAH、ΔRVOT有差異，臨床癥狀改善時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明西地那非聯(lián)合低分子肝素作用在不同位點(diǎn)，同時(shí)降低了慢性阻塞性肺病合并肺心病的肺動(dòng)脈壓力，改善動(dòng)脈血氧分壓，改善心功能，能迅速緩解患者的臨床癥狀，取得更佳療效[6,9,14,15]。

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（收稿日期：2014-02-08）

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低分子肝素是從肝素經(jīng)酶解或化學(xué)降解得到肝素片段，具有很高抗凝血因子Ⅹa 活性和較低抗凝血因子Ⅱa活性，降低凝血酶，刺激血管內(nèi)皮釋放凝血酶，增加纖維蛋白降解，減少高凝狀態(tài)，抑制血栓形成，從而降低肺動(dòng)脈壓力。國(guó)內(nèi)報(bào)道，肺心病急性加重患者在應(yīng)用低分子肝素后，肺動(dòng)脈壓下降，6 min步行距離顯著延長(zhǎng)[13]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療前后比較，PAH降低，RVOT縮短，PaO2升高。對(duì)照組治療前后PAH、RVOT較治療前稍縮短，PaO2升高。兩組治療前比較各參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組與對(duì)照組比較ΔPaO2、ΔPAH、ΔRVOT有差異，臨床癥狀改善時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明西地那非聯(lián)合低分子肝素作用在不同位點(diǎn)，同時(shí)降低了慢性阻塞性肺病合并肺心病的肺動(dòng)脈壓力，改善動(dòng)脈血氧分壓，改善心功能，能迅速緩解患者的臨床癥狀，取得更佳療效[6,9,14,15]。

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（收稿日期：2014-02-08）

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