韋艾凌，官志杰，毛德文，韋 新，胡振斌

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院廣西中醫(yī)肝病治療中心,南寧 530023)

慢性重型肝炎是由多因素引起的大量肝細(xì)胞壞死和嚴(yán)重肝功能障礙的一種危重疾病。其以發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情進(jìn)展快，病情重、并發(fā)癥多、病死率高而成為醫(yī)學(xué)上的難治性危重癥。終末期肝病評(píng)估系統(tǒng)(model for end stage liver disease，MELD)[1]對(duì)終末期肝病生存時(shí)間、生存率具有良好預(yù)測(cè)價(jià)值。慢性重型肝炎的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療，特別是中醫(yī)參與的綜合治療在該病治療上的重要性。中西醫(yī)結(jié)合治療該病具有提高療效，降低MELD評(píng)分，降低病死率，改善肝功能，改善腎功能，改善凝血功能等優(yōu)勢(shì)。我中心將慢性重型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療方案應(yīng)用于60例慢性重型肝炎患者后發(fā)現(xiàn)，治療后的MELD評(píng)分，病死率，肝功能指標(biāo)，腎功能指標(biāo)，凝血功能指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)均比單純西醫(yī)治療組患者低?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的120例慢性重型肝炎患者,均為廣西中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院肝病治療中心2009年7月—2011年6月期間的住院患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組,治療組和對(duì)照組各60例。治療組，男51例，女9例，年齡25～68歲，慢重肝早期19例,中期28例，晚期13例;對(duì)照組，男53例，女7例，年齡23～69歲，慢重肝早期21例，中期27例，晚期12例。2組患者的年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合慢性肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者[2]；2)有慢性肝炎或肝炎、肝硬化發(fā)病基礎(chǔ)者;3)在慢性肝炎或肝炎肝硬化基礎(chǔ)上重疊感染甲型肝炎病毒(HAV)、戊型肝炎病毒(HEV)及丁型肝炎病毒(HDV)感染所致慢性肝衰竭者；4)自愿參加本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)急性重型肝炎(急性肝衰竭)、亞急性重型肝炎(亞急性肝衰竭)；2)其他病因(包括自身免疫性、藥物性、酒精性、中毒性、寄生蟲性)導(dǎo)致的慢性重型肝炎；3)妊娠或哺乳期婦女；4)原發(fā)性肝癌患者；5)合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病患者;6)抗HIV陽性者；7)近3月內(nèi)曾參加其他臨床試驗(yàn)者；8)不愿合作者;9)入組時(shí)即合并腦水腫、嚴(yán)重感染(包括感染性休克、深部真菌感染、2個(gè)部位以上感染、二重感染等)、Ⅰ型肝腎綜合征(臨床特點(diǎn)：嚴(yán)重、快速、進(jìn)行性腎衰竭，在幾天或2周內(nèi)出現(xiàn)少尿，血清肌酐>221 μmol/L)、消化道大出血等。

1.4 治療方法 2組患者均1)臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)；2)加強(qiáng)病情監(jiān)護(hù);3)高碳水化合物、低脂、適量蛋白質(zhì)飲食；進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的液體和維生素，保證每日6 272千焦耳(1 500千卡)以上總熱量；4)積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，保證血清白蛋白大于30 g/L。出血傾向明顯時(shí)(PA≤30%)補(bǔ)充凝血因子或新鮮血漿；5)注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒；6)注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)感染的發(fā)生；7)對(duì)HBVDNA陽性者，可予核苷類抗病毒藥物治療(如為應(yīng)用拉米夫定變異者，可加用阿德福韋酯10 mg,1次/d，口服，如為初次使用者可應(yīng)用拉米夫定0.1 g，1次/d，口服，或恩替卡韋0.5 mg，1次/d;口服)。及并發(fā)癥的常規(guī)防治。治療組以西醫(yī)治療用藥方案結(jié)合辨證使用口服中藥及中藥灌腸治療。對(duì)照組以西醫(yī)治療用藥方案治療。治療時(shí)間4周，隨訪時(shí)間6周。

1.4.1 西醫(yī)治療用藥方案 使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)延吉股份有限公司)150 mg；復(fù)方甘草酸苷(成都諾迪康生物制藥有限公司)160 mg，1次/d;還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司)1.2 g分別加入溶媒中靜脈滴注，1次/d。

1.4.2 辨證使用口服中藥 中醫(yī)證型參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中國醫(yī)藥科技出版社；《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》上?？茖W(xué)技術(shù)出版社；《中醫(yī)診斷學(xué)》上海科學(xué)技術(shù)出版社，經(jīng)證型整合后確定。

1.4.3 中藥灌腸 生大黃30 g，烏梅30 g。用法：將上藥水煎至100 mL，先予IMS-100A Plus結(jié)腸途徑治療系統(tǒng)溫生理鹽水5 000 mL結(jié)腸灌洗后，給予以上中藥煎劑高位保留灌腸，其中結(jié)腸灌洗，每周3次，中藥保留灌腸，1次/d。禁忌癥：1)患有嚴(yán)重痔瘡；2)女性患者在經(jīng)期；3)有肛門狹窄者；4)人工肛門者；5)合并有心臟病者。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前，治療結(jié)束時(shí)及隨訪結(jié)束時(shí)的MELD評(píng)分，病死率,肝功能指標(biāo)，腎功能指標(biāo)，凝血功能指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。MELD=3.8×ln(總膽紅素mg/dl)+11.2×ln(凝血酶原時(shí)間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，INR)+9.6×ln(肌酐mg/dl)+6.4×病因?qū)W(膽汁瘀積或乙醇為0，其他為1)。

1.6 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)及中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部編印下發(fā)的《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》，并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定慢性重型肝炎療效標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床治愈、顯效、有效、無效、死亡。臨床治愈：癥狀消失或基本消失，肝功能正常，或輕微異常(TBil≤34 μmol/L，ALT、AST≤1.5×ULN),PTA≥60%；顯效：癥狀明顯減輕，肝功能明顯好轉(zhuǎn)(TBil較原水平下降50%以上,ALT、AST較最高檢測(cè)值下降50%以上)，或PTA較原水平提高50%以上，且穩(wěn)定在2周以上，無明顯波動(dòng)者；有效：癥狀有所改善，肝功能有所好轉(zhuǎn)(TBil較原水平下降25%以上，ALT、AST較最高檢測(cè)值下降25%以上)，或PTA較原水平提高25%以上，且穩(wěn)定在2周以上，無明顯波動(dòng)者；無效:治療結(jié)束后患者癥狀無改善，TBiL、PTA無恢復(fù)甚至加重，或患者病情繼續(xù)惡化，包括自動(dòng)出院者；死亡:經(jīng)治療無效死亡者。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均P<0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量指標(biāo)的描述將計(jì)算均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差。療效分析中，組間比較根據(jù)不同數(shù)據(jù)類型，采用以下方法：計(jì)量資料t檢驗(yàn)和非參檢驗(yàn)；等級(jí)資料wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)、fisher檢驗(yàn)等。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前，治療第4周及隨訪第6周的MELD評(píng)分比較 見表1。

組 別0周治療第4周隨訪第6周治療組34.94±7.98 25.11±5.19#△17.66±4.32△對(duì)照組35.22±8.47 27.54±5.98# 22.75±5.47

注：與本組治療前比較，#P<0.05；2組治療后與治療前比較，#P<0.05;與對(duì)照組治療后及隨訪后比較，△P<0.05

2.2 2組入組第2，4周及隨訪第2，4，6周患者病死率比較 見表2。

表2 2組患者每隔2周的總病死率情況

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 2組治療前，治療第4周及隨訪第6周肝功能指標(biāo)變化比較 見表3。

組 別肝功能0周治療第4周隨訪第6周 TBIL(umol/L)438.2±126.2 325.2± 95.3#△163.3±75.6△ DBIL(umol/L)244.6± 73.2 182.7± 68.4#△ 97.4±49.3△治療組ALT(U/L) 224.0±162.0 135.0± 75.0#△ 96.0±54.0△ AST(U/L) 298.0±137.0 146.0± 73.0#△104.0±61.0△ ALB(g/L) 25.3± 8.9 30.6± 6.7#△ 33.6± 6.1△ TBIL(umol/L)469.5±142.4 369.5±104.3# 213.3±86.5 DBIL(umol/L)263.3± 82.7 211.7± 70.6# 129.7±59.1 對(duì)照組ALT(U/L) 269.0±182.0 168.0± 83.0# 105.0±63.0 AST(U/L) 273.0±124.0 181.0± 85.0# 121.0±75.0 ALB(g/L) 25.1± 9.5 28.1± 6.5# 30.2± 5.8

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后及隨訪后比較，△P<0.05

2.4 2組治療前，治療第4周及隨訪第6周腎功能指標(biāo)變化比較 見表4。

組 別腎功能0周治療第4周隨訪第6周治療組CRE275.0±183.0 159.0±112.0#△127.0±65.0△BUN 17.5± 12.7 12.6± 6.4#△ 10.1± 4.9△對(duì)照組CRE296.0±198.0 220.0±136.0# 164.0±79.0 BUN 18.3± 13.5 15.9± 7.1# 12.7± 5.3

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后及隨訪后比較，△P<0.05

2.5 2組治療前，治療第4周及隨訪第6周凝血功能指標(biāo)變化比較 見表5。

組 別凝血功能0周治療第4周隨訪第6周 PT/s 28.30± 5.70 22.30± 5.10#△17.40± 4.80△治療組PTA/% 28.00±12.00 36.00±11.00#△45.00± 9.00△ INR/INR 2.39± 0.43 1.74± 0.32#△ 1.23±0.310△ PT/s 29.10± 6.90 25.90± 5.70# 20.10± 5.60 對(duì)照組PTA/% 25.00±14.00 31.00±12.00# 38.00±11.00 INR/INR 2.44± 0.47 2.09± 0.35# 1.68± 0.43

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后及隨訪后比較，△P<0.05

2.6 2組臨床總有效率比較 見表6。

表6 2組臨床總有效率比較(n=60)

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.7 2組平均住院費(fèi)用比較 見表7。

表7 2組平均住院費(fèi)用比較(n=60) 萬元

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05

由以上表格數(shù)據(jù)可以看出，慢性重型肝炎中西醫(yī)結(jié)合治療方案應(yīng)用于慢性重型肝炎的治療，能有效降低患者的MELD評(píng)分及病死率，改善肝功能指標(biāo)，改善腎功能指標(biāo)，改善凝血功能指標(biāo)，提高治療有效率，降低患者治療費(fèi)用。

3 小結(jié)

關(guān)于慢性重型肝炎的病因病機(jī)，毛德文等[3]總結(jié)為“毒”“瘀”“痰”膠結(jié)。張秋云等[4-5]總結(jié)為肝膽熱毒熾盛，或濕毒壅盛，毒瘀膠著，肝體肝用俱損，脾腎氣陰或陰陽兩傷。朱清靜等[6]則認(rèn)為，病因病機(jī)不外“毒”“瘀”兩字。劉潔等[7]認(rèn)為其病因病機(jī)應(yīng)從濕、熱、毒、瘀、虛等5個(gè)方面考慮。通過查閱及總結(jié)大量文獻(xiàn)筆者認(rèn)為，“毒、濕、痰、瘀”相互膠結(jié)，熱毒熾盛，濕毒壅盛，痰瘀互結(jié)，毒瘀膠著，肝體肝用俱損，脾腎氣陰或陰陽兩傷是慢性重型肝炎的病因病機(jī)及疾病轉(zhuǎn)歸。現(xiàn)代研究[8]亦表明，肝損傷早期就已出現(xiàn)血液流變學(xué)的改變。而“毒、濕、痰、瘀”相互膠結(jié)正為“血液流變學(xué)”改變的重要原因。

通過研究慢性重型肝炎的病因病機(jī)及疾病轉(zhuǎn)歸，筆者總結(jié)并進(jìn)一步整合出該病各階段的證型。通過辨證論治，辨病論治結(jié)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療達(dá)到了降低該病病死率的目的。證實(shí)了中醫(yī)參與的綜合治療方案在該病治療上的優(yōu)勢(shì)。

[1]Kamath P S,Wiesner R H,Malinchoc M,et al.A model to predict survival in patients with end-stage liver disease[J].Hepatology,2001,120(5):76-77.

[2]佚名.肝衰竭診療指南[J].藥品評(píng)價(jià),2007,33(1):3-7.

[3]毛德文,李興剛.肝衰竭的中醫(yī)證治淺識(shí)[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2003,9(2):6-7.

[4]張秋云,劉紹能,李秀惠,等.乙型慢重肝“毒損肝體”病因病機(jī)及治療思路探討[J].遼寧中醫(yī)雜志,2005,32(12):1246-1248.

[5]張秋云,劉紹能,李秀惠.慢性病毒性乙型重型肝炎病因病機(jī)探討[J].北京中醫(yī),2006,25(1):48-50.

[6]朱清靜,盛國光.重型肝炎的中醫(yī)證治淺識(shí)[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2006,24(4):662-663.

[7]劉潔,邱華,毛德文.重型肝炎的中醫(yī)治療進(jìn)展[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2007,28(5):50-52.

[8]宋菲,丁選勝.肝纖維化大鼠血液流變學(xué)與血瘀體表特征研究[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,26(4):271-273.