解放軍總醫(yī)院內分泌科 陸菊明

陸菊明 解放軍總醫(yī)院內分泌科教授、主任醫(yī)師、博士生導師。中華醫(yī)學會糖尿病學分會副主任委員、解放軍醫(yī)學會內分泌專業(yè)委員會主任委員，全軍內分泌專科中心主任?！吨腥A糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中國實用內科雜志》、《中華內分泌代謝雜志》、《中華內科雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《軍醫(yī)進修學院學報》等10多種雜志編委。先后獲軍隊科技進步獎11項，獲吳階平－楊森醫(yī)學研究獎，共發(fā)表論文200余篇，2007年獲中國科協(xié)優(yōu)秀科技論文獎。享受政府特殊津貼。

隨著對2型糖尿病研究的不斷深入以及在治療過程中臨床經驗的不斷積累，人們對其認識也逐漸清晰。目前，2型糖尿病的降糖治療更加強調個體化，如何有效針對患者特點優(yōu)化治療方案選擇合適的治療藥物，對控制患者的血糖及相關并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展十分重要。胰島素是最為常用的降糖藥物之一，對于絕大多數2型糖尿病患者來說，最終可能均需要胰島素治療以達到目標血糖水平[1]。

CDS指南中關于胰島素治療內容的更新

中華醫(yī)學會糖尿病學分會(Chinese Diabetes Society，CDS)根據糖尿病相關研究成果，特別是基于大量中國糖尿病患病人群的循證醫(yī)學數據，于2004年制定了第一版《中國2型糖尿病防治指南》，并于2007年、2010年和2013年對指南進行了修訂和補充。從各指南中關于胰島素治療策略的修訂可以看出，隨著中國指南的變遷，胰島素治療理念也在不斷更新和發(fā)展。

2004版《中國2型糖尿病防治指南》中的2型糖尿病治療建議著重于口服降糖藥的使用，和國際接軌推行一種傳統(tǒng)的、階梯式的胰島素使用理念，主要包括幾個階段：改變生活方式控制、口服降糖藥物單藥治療、2～3種口服降糖藥物聯合治療、口服降糖藥物聯合胰島素治療、完全使用胰島素治療。這個過程經歷了漫長的時間，往往使需要胰島素治療的患者延誤使用胰島素近十年[2]。2007版《中國2型糖尿病防治指南》參考了美國糖尿病協(xié)會(Amer ican Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(Association for the Study of Diabetes，EASD)聯合制定的2型糖尿病治療路徑共識[3]，建議2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果血糖仍然未達到控制目標，即可開始口服降糖藥物和胰島素的聯合治療。一般經過最大劑量口服降糖藥治療后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍大于7.0%時，就應該啟動胰島素治療。該指南還建議在飲食、運動和口服降糖藥的基礎上，對HbA1c較高的2型糖尿病患者，可以直接使用預混胰島素作為起始治療，但胰島素促泌劑應停用[4]。2010和2013年版《中國2型糖尿病防治指南》建議每日1次基礎胰島素或每日1～2次預混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯合治療控制血糖不達標患者的胰島素起始治療方案。同時，指南取消了2007年指南中對“HbA1c較高”的限定，對于胰島素起始方案的推薦更為靈活。此外，指南對胰島素強化治療的指導也作出了一些調整，指出3針預混也可以作為胰島素強化治療方案[5,6]。

指南修訂反映的胰島素治療理念變化

1. 指南修訂的原因及意義

20世紀80年代中期到21世紀初，我國糖尿病患病率從不足1%增加到3.2%，個別地區(qū)超過5%[7,8]。2007年至2008年CDS進行的調查結果顯示，我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%[5]。2006年進行的全國糖尿病控制狀況流行病學調查結果表明，與1998年相比，我國卒中、嚴重糖尿病眼病、中重度腎功能損害等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率顯著增加[9]。在美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)進行的流行病學調查結果中，同為現代“富貴病”的心血管疾病和癌癥的死亡率都具有下降趨勢，而糖尿病的死亡率卻不斷上升[10]。此外，國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation，IDF)公布的最新統(tǒng)計結果顯示，2013年我國糖尿病相關健康花費高達380億美元[11]。龐大的糖尿病患病人群不僅給個人和家庭帶來痛苦，也為國家和社會造成沉重負擔[12]。糖尿病防治已不是單純的醫(yī)學問題，不僅需要制定相關的指南規(guī)范糖尿病的預防和治療工作，更要緊跟中國具體情況的發(fā)展變化和全球最新糖尿病研究實踐進展對指南進行修訂補充，做到符合中國的國情和疾病變遷的特征。

2. 中國2型糖尿病患者特點

由于人種、生活方式以及周圍環(huán)境的差異，中國2型糖尿病患者具有β細胞功能下降更顯著、多數表現為餐后高血糖等特點。研究發(fā)現不同種族糖耐量異?；颊咭葝u素分泌水平存在差異，亞洲人較白種人胰島β細胞功能、胰島素分泌儲備能力更低[13]。2007年11月中國胰島素分泌研究組進行了華夏胰島素分泌特性調查，探討關于中國2型糖尿病患者β細胞功能及胰島素抵抗狀況。調查結果顯示，我國2型糖尿病患者隨著血糖水平升高，胰島素敏感性逐級下降，空腹血糖<7.0mmol/L組胰島素敏感性為正常人的3/5，空腹血糖>9.7mmol/L組為正常人的3/10；與胰島素敏感性變化相比，胰島素分泌功能下降更為嚴重，空腹血糖<7.0mmol/L組早期胰島素分泌降為正常人的1/4，在空腹血糖>9.7mmol/L組已僅為正常人的1/20[14]。在我國進行的一項全國性調查研究結果[15]顯示，我國男性糖尿病患者中單純空腹血糖升高的比例為20%，而單純餐后血糖升高的比例則高達44%；與男性結果相似，我國女性糖尿病患者中單純空腹血糖升高的比例為15%，單純餐后血糖升高的比例高達50%。此外，一項在亞洲11個國家進行的多中心、前瞻性、觀察性研究[16]結果顯示，我國2型糖尿病患者啟動胰島素治療時平均HbA1c水平已高達9.4%，提示我國2型糖尿病患者啟動胰島素治療時間較晚。

3. 預混胰島素是起始胰島素治療方案之一

2型糖尿病患者胰島β細胞功能隨病程進展逐漸惡化，盡早啟動胰島素治療能減輕胰島β細胞的負荷，解除高糖毒性，改善胰島素抵抗，保護殘存的β細胞功能[17]。預混胰島素是將短效和中效胰島素按照一定比例預先混合的胰島素制劑，同時提供基礎和餐時胰島素。根據胰島素化學結構的不同，又分為預混人胰島素和預混胰島素類似物。與預混人胰島素相比，預混胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌，在血糖控制尤其是餐后血糖控制和減少低血糖發(fā)生率以及用藥靈活性方面具有優(yōu)勢[18]。

胰島素治療策略修訂的循證醫(yī)學證據

我國2型糖尿病治療指南是在大量的循證醫(yī)學證據的基礎上，結合我國實際情況及醫(yī)師臨床用藥經驗，對胰島素治療策略進行修訂的。指南推薦當口服降糖藥物不能有效控制血糖時需啟動胰島素治療。對于選用何種胰島素制劑，近年來進行了大量的研究?？傊?，起始胰島素治療可以采用基礎胰島素或預混胰島素。預混胰島素類似物以其獨特的藥代動力學特點決定了其在體內的代謝更接近胰島素的生理性分泌，從而能更有效地控制餐后血糖、降低HbA1c水平，并有效減少低血糖事件，特別是夜間和嚴重低血糖事件的發(fā)生，很好地兼顧2型糖尿病治療的有效性和安全性。Garber[19]分析了三項隨機對照研究，結果表明使用每日2次預混胰島素類似物治療的患者與使用每日1次基礎胰島素治療的患者相比，更容易實現血糖控制達標。此外，一項納入60000例2型糖尿病患者的國際性、多中心、前瞻性研究(A1chieve研究)[20]結果，顯示預混胰島素類似物在控制血糖、HbA1c方面發(fā)揮了積極的作用。

餐后血糖水平是糖尿病的一個重要指標，是多種血管并發(fā)癥的預測因子[21,22]。PRESENT研究[23]結果顯示，使用預混人胰島素治療的2型糖尿病患者轉為預混胰島素類似物治療6個月后，餐后血糖平均下降(4.75±4.87)mmol/L，說明預混胰島素類似物可以有效降低患者餐后血糖水平。系統(tǒng)性綜述分析顯示，預混胰島素類似物與長效胰島素類似物相比，能夠顯著降低餐后血糖。預混胰島素類似物賴脯胰島素25以及雙時相門冬胰島素30均能顯著降低餐后血糖[24]。

低血糖尤其是嚴重低血糖是醫(yī)生和患者極力避免的不良反應，IMPORV研究[25]結果顯示使用預混人胰島素治療血糖控制不佳的患者轉為預混胰島素類似物治療后，嚴重低血糖發(fā)生的危險度下降了93%。在PRESENT研究[23]中，使用預混人胰島素治療的患者轉為預混胰島素類似物治療后，嚴重低血糖的危險度下降了85%，同時血糖控制效果也更好。在IMPORVE和PRESENT研究中，預混人胰島素轉換為預混胰島素類似物治療后患者的滿意度比例提高了40%以上[23,25]。

目前，在我國臨床上應用的預混胰島素類似物有賴脯胰島素25、雙時相門冬胰島素30。賴脯胰島素25是由25%賴脯胰島素(超短效胰島素類似物)和75%精蛋白鋅賴脯胰島素(中效胰島素類似物)組成。雙時相門冬胰島素30由30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素組成。藥代動力學顯示，賴脯胰島素25中的速效部分在皮下注射后可被快速吸收，中效部分精蛋白鋅賴脯胰島素的藥代動力學特征與人體內基礎胰島素相似，能夠很好地模擬胰島素生理性分泌特點，為糖尿病患者提供良好的血藥濃度保障[26]。Durable研究[27]是一項為期24周的多中心、隨機、開放性大型臨床研究，共納入2091例使用兩種或兩種以上口服降糖藥物治療3個月以上，HbA1c仍＞7%的成人2型糖尿病患者，入組患者隨機分為每日2次賴脯胰島素25聯合口服降糖藥物治療和每日1次甘精胰島素聯合口服降糖藥物治療，評價兩種治療方案的降糖療效及安全性。研究進行6個月后血糖達標(HbA1c≤7.0%)的患者，將維持原治療方案，繼續(xù)隨訪24個月，評價兩種方案的持續(xù)降糖效果[28]。研究結果顯示，隨訪24周時，賴脯胰島素25組HbA1c≤7.0%的患者比例為47.5%，顯著高于甘精胰島素組的40.3%(P<0.001)[27]。隨訪2年時，賴脯胰島素25組患者達標比例仍顯著優(yōu)于甘精胰島素組(P<0.05)，降糖效果更持久[28]。夜間低血糖不容易察覺，對患者的危害更大，研究中賴脯胰島素25組的夜間低血糖發(fā)生率顯著低于甘精胰島素組(8.9% vs 11.4%，P=0.009)，治療安全性更佳[28]。美國一項大規(guī)模回顧性研究[29]分析了2型糖尿病患者應用預混胰島素與基礎胰島素作為起始胰島素治療方案的療效。研究納入患者8166例，使用不同胰島素起始治療方案的患者數量如下：甘精胰島素組3624例，賴脯胰島素25組895例，重組人胰島素組3647例，所有預混胰島素方案4542例。治療周期不少于18個月，其主要觀察目標是基礎胰島素與預混胰島素(包括預混胰島素類似物)相比較，HbA1c的降低情況。此項研究是第一個在實際臨床中，對預混胰島素與基礎胰島素進行比較的研究。在校正基線差異后，結果顯示對口服降糖藥失效的2型糖尿病患者每日2次預混胰島素起始治療，比每日1次甘精胰島素治療降低HbA1c更顯著，其中賴脯胰島素25組HbA1c下降更明顯。Roach等[30]進行的關于賴脯胰島素25與重組人胰島素30治療2型糖尿病療效的對比研究結果顯示，治療6個月后，賴脯胰島素25組和重組人胰島素30組早餐后2h血糖分別為(8.95±2.17)mmol/L和(10.00±2.28)mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.017)，晚餐后2h血糖分別為(9.28±2.51)mmol/L和(10.27±2.76)mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.014)。說明賴脯胰島素25能夠有效地降低患者餐后血糖水平。

一個藥物是否能獲得好的治療結局，不單單靠藥物本身的藥理學和藥效學作用，也需要合理的使用方法。2012年PARADIGM研究就是一個關于探討預混胰島素起始治療方法的研究。該研究是一項在多個國家進行的前瞻性、隨機、平行、開放標簽、非劣效性研究，共納入426例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，患者分為賴脯胰島素25組和甘精胰島素加賴脯胰島素組。賴脯胰島素25組方案是起始每日1次注射賴脯胰島素25，血糖控制不佳患者增加賴脯胰島素25注射次數至每日2或3次。甘精胰島素加賴脯胰島素組方案是起始每日1次注射甘精胰島素，血糖控制不佳患者增加注射賴脯胰島素每日1～3次。研究中賴脯胰島素25組每日注射的胰島素劑量與對照組無顯著性差異[(0.7±0.5)IU/kg vs (0.7±0.5)IU/kg]。該研究共隨訪48周，研究結束時啟動并強化賴脯胰島素25方案的患者組HbA1c達標率與甘精胰島素加賴脯胰島素方案無統(tǒng)計學差異(40% vs 39%)，總體低血糖、夜間低血糖和嚴重低血糖發(fā)生率以及體重變化也均無統(tǒng)計學差異?？梢?，對于口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，啟動并強化賴脯胰島素25(每日1、2、3次)不劣于甘精胰島素加賴脯胰島素的血糖控制效果[31]。

隨著循證醫(yī)學的發(fā)展和臨床實際應用經驗的不斷積累，預混胰島素的在治療2型糖尿病方面的作用被越來越多的醫(yī)生所接收，其在我國糖尿病治療指南中的地位也得到不斷更新。新版《中國2型糖尿病防治指南》建議每日1次基礎胰島素或每日1～2次預混胰島素都可以作為兩種口服降糖藥物聯合治療控制血糖不達標患者的胰島素起始治療方案，并提出預混胰島素可作為2型糖尿病患者起始胰島素治療或強化降糖治療方案用藥的首選方案之一[6]。預混胰島素中預混胰島素類似物較預混人胰島素有更多的優(yōu)點，安全性更高，成為我國2型糖尿病患者胰島素起始治療的理想選擇。

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