胡可

（嘉科工程（上海）有限公司，上海 200122）

固體制劑是最常見的藥品劑型。不同于無菌產(chǎn)品和生物制品，固體制劑生產(chǎn)的潔凈級別雖然較低，但是 ① 工序復雜，且多為人力轉(zhuǎn)料；② 品種多，切換頻繁；③ 產(chǎn)量大，提高設備綜合利用率（OEEs）和精益生產(chǎn)（Lean）是管理的重要指標。因此，如何在質(zhì)量、效率、費用、安全四要素中取得合理平衡，成為固體制劑項目的決策者，實施者和最終用戶費盡思量的問題，也決定了項目的成敗。本文的目的不在于給出具體解決方案，因為隨著產(chǎn)品組合、管理模式和投資規(guī)模的變化，具體設計也會有極大調(diào)整。筆者只是結(jié)合近年來工程設計方面積累的經(jīng)驗，提出幾個筆者認為在概念設計或可研設計階段，值得各方深入討論，詳細分析，并盡早澄清的基礎性概念，以避免隨著項目進行，由于概念轉(zhuǎn)變導致的反復修改，甚至導致“建成即落后”的局面。并希望為各位同仁提供一些借鑒。

1 產(chǎn)品及產(chǎn)能分析

產(chǎn)品及產(chǎn)能分析應該是工程設計的起點。因為不同產(chǎn)品的物料性質(zhì)，操作特性，投資規(guī)模和產(chǎn)能需求也截然不同，從而導致了不同風險和迥異的應對之策。

固體制劑生產(chǎn)中主要的風險包括如下幾點：

質(zhì)量風險：主要來源于物料的污染和交叉污染。對于固體制劑而言，防止交叉污染是控制質(zhì)量風險的主要途徑之一。應通過對相關(guān)物料和操作進行科學，系統(tǒng)的分析，建立合理的生產(chǎn)模式，避免交叉污染。例如，為防止高活/毒性物料對其它生產(chǎn)造成影響，我國現(xiàn)行GMP 規(guī)定，生產(chǎn)青霉素類藥品廠房應獨立設置，頭孢藥品生產(chǎn)區(qū)與其它生產(chǎn)區(qū)則需分開布置[1]。而多品種生產(chǎn)則不僅要從設備設施、暖通空調(diào)、人物流設計上控制交叉污染風險，并且要建立經(jīng)驗證的操作、清洗和清場程序等。

環(huán)境健康安全（EHS）風險：主要來源于生產(chǎn)操作、物料處理和三廢排放對操作者和環(huán)境造成的物理、化學和生物影響。應根據(jù)不同產(chǎn)品的物料特性和工藝特點，采取針對性措施降低相應風險。

商業(yè)風險：主要來源于生產(chǎn)效能的影響。制藥生產(chǎn)的第一要務毫無疑問是制藥，即保證藥品質(zhì)量；但同樣也要關(guān)心生產(chǎn)，即保證生產(chǎn)效率，提高設備綜合利用率。只有以產(chǎn)品和產(chǎn)能為基礎，才能綜合考慮工藝的可重復性，生產(chǎn)安排的互補性，進而合理設計，提高綜合設備利用率，甚至進行精益生產(chǎn)。例如：多品種，小批量生產(chǎn)可根據(jù)不同產(chǎn)品性質(zhì)，生產(chǎn)特點共用設備，設施和廠房。

如上所述，產(chǎn)品不同，廠房不同，面對的主要風險和采取的應對策略往往也不同。對應不同的風險，廠房的生產(chǎn)模式大致可分為如表1 所列的幾種類型[2]：

對于改、擴建廠房的規(guī)劃，在確定產(chǎn)品劃分和產(chǎn)能時，往往還需考慮如下因素：

（1）降低對已有生產(chǎn)的影響；

（2）最大限度利用現(xiàn)有公用工程設施，減少改造工作量；

（3）協(xié)調(diào)與現(xiàn)有如：行政、辦公、質(zhì)檢等輔助設施的相對關(guān)系，保證人物流流向合理順暢；

（4）新舊廠房品種產(chǎn)能劃分清晰，便于管理；

（5）計劃清晰，保證設施的可擴展性。

表1 廠房類型劃分

由此可見，在工程早期，基于產(chǎn)品產(chǎn)能的充分溝通，全面分析和清晰思路必不可少，應盡量避免“三邊”（邊設計，邊施工，邊修改）工程的發(fā)生。

2 廠房總平面設計策略

當確定生產(chǎn)及輔助設施功能劃分后，需根據(jù)設施功能、相對關(guān)系、相關(guān)法令法規(guī)，如《工業(yè)企業(yè)總平面設計規(guī)范》等，確定總平面設計。常見的總平面設計思路是單體獨立設計，以廠區(qū)內(nèi)的露天人物流通道將各功能單體聯(lián)系起來，單體間相對獨立，如典型的綜合廠房設計，一層包括倉庫、公用工程間、及其它輔助間；二層，三層為各生產(chǎn)車間和相關(guān)輔助技術(shù)間。該方案的優(yōu)點是適應性強，適合不同地形，單體功能齊全。該方案的缺陷在于：

（1）建筑功能追求全面，利用效率低；以倉庫為例，由于倉庫的結(jié)構(gòu)設計要考慮到其它樓層的需求，不利于采用大跨度，高挑高的鋼結(jié)構(gòu)形式，面積利用率較低，使用效率也不高，往往成為擴產(chǎn)的瓶頸；

（2）預留靈活性較低；廠房內(nèi)需預留大片空間以備擴產(chǎn)，但由于結(jié)構(gòu)已定，往往不利于新技術(shù)，新設備，新工藝的應用。

與綜合廠房呼應的是聯(lián)合廠房的設計策略。該策略如圖1 所示，最明顯的特征是由一條或若干主連廊（Spine）將各功能單體聯(lián)系起來，廠區(qū)內(nèi)人物流都在聯(lián)合體內(nèi)進行。當然，不同項目由于現(xiàn)場條件，當?shù)匾?guī)章，生產(chǎn)品種，人物流要求的差異，具體形式往往也有較大的區(qū)別。聯(lián)合廠房的設計原則在于：

（1）保證廠區(qū)人物流受控；通過封閉式主走廊將行政辦公、質(zhì)檢、生產(chǎn)車間、倉庫、動力中心等各單體有機結(jié)合，保證廠區(qū)總體人物流受控；

（2）保證設計靈活性；各單體建筑結(jié)構(gòu)相對獨立，可根據(jù)不同需求進行差異化設計。這點對倉庫尤其重要，倉庫設計可根據(jù)不同倉儲方案靈活變動，極大提高了建筑的利用率；

圖1 聯(lián)合廠房典型總平面設計

（3）保證擴建彈性；單體間預留擴建空間，以便未來根據(jù)生產(chǎn)需求擴建現(xiàn)有廠房；

（4）建筑美觀大氣，節(jié)能；主走廊可采用單層，屋頂采自然光，可有效利用能源。

3 生產(chǎn)工藝

生產(chǎn)工藝即是工藝設備選型的依據(jù)，也是生產(chǎn)時序和人物流向設計的基礎。對制藥工業(yè)而言，不同劑型，不同產(chǎn)品的工藝千差萬別，即使同種劑型，工藝也可能也截然不同。例如制粒就包含：一步制粒，濕法制粒，干法制粒等多種工藝，工藝不同設備一般也不同；然而不同工藝之間又往往存在通用性；例如：通過增減功能模塊，流化床設備可實現(xiàn)干燥，制粒，包衣等多種功能，總混設備也可同時用于不同劑型生產(chǎn)等。因此，根據(jù)生產(chǎn)工藝厘清設備關(guān)系，合理安排流向，是廠房設計的重要基礎。

此外，對于工藝比較成熟的劑型而言，從工程設計的角度而言，還有確認關(guān)鍵工序的現(xiàn)實問題。這一問題的確認有如下兩方面的考慮：

（1）保證設計的前瞻性

固體制劑生產(chǎn)的某些工序系統(tǒng)復雜龐大，往往從建筑，結(jié)構(gòu)，暖通，電氣等專業(yè)上提出很多特殊要求；此外，可能的易燃易爆物料的使用又給相關(guān)設計增加了復雜性。因此，根據(jù)生產(chǎn)工藝、操作特點、自動化要求、投資規(guī)模，在前期確定此類系統(tǒng)方案，方可給后續(xù)設計創(chuàng)造良好條件。

（2）保證生產(chǎn)可擴展性

制藥生產(chǎn)不可避免的要考慮改造擴產(chǎn)的靈活性，此時，往往會發(fā)現(xiàn)大部分工序升級設備，房間改造，改進工藝的過程相對簡單，項目就卡在了某個工序上，這類工序要么工藝、設備、設施復雜，要么牽連廣泛，導致升級擴建困難。因此，對于這種工序，建議采取倒喇叭式設計的策略，即相比簡單工序，該工序預留更多的設計和生產(chǎn)余量，以便在不需大幅增加投資的情況下，保證生產(chǎn)延展性。

濕法制粒作為固體制劑生產(chǎn)中的典型工序，設備規(guī)模龐大，操作復雜，往往是生產(chǎn)中的關(guān)鍵工序。在此，筆者就以濕法制粒系統(tǒng)的幾種設計方案（圖2）為例，說明不同設備方案之間的差異，及其對整體設計的影響，歸納比較如表2。

由以上對比可見，隨著用戶需求的改變，濕法制粒系統(tǒng)配置也不同，制粒間乃至廠房設計也會發(fā)生變化。例如，傳統(tǒng)設計雖然設備凈高最低，但由于是開放式生產(chǎn)，所以勞動強度大，操作環(huán)境惡劣，并需要嚴格的粉塵控制方案，如：除塵排風，氣鎖等；而重力流方案雖然生產(chǎn)效率高，物料流向順暢，但是對房間凈高有最高要求，這就要求在工程早期就從建筑、結(jié)構(gòu)、暖通等專業(yè)角度考慮局部挑高的影響。因此，對工藝生產(chǎn)而言，沒有十全十美的設計，而是要充分理解各工序工藝特點及生產(chǎn)需求，著力解決主要矛盾，并在工程早期預留足夠的設計空間。

4 隔離依據(jù)與策略

確定物料性質(zhì)、生產(chǎn)特點和操作需求后，對特殊物料及操作，如：毒/活性物料的處理，應制定相應的隔離策略。隔離應該是系統(tǒng)化措施，是設備，設施及程序的集合，而非孤立的。策略的制定首先需明確兩個概念：① 范圍，即被隔離的系統(tǒng)和/或操作；② 區(qū)界，即能將目標與無關(guān)環(huán)境清晰分隔的系統(tǒng)。區(qū)界既可以是設備，設施，也可能是驗證和操作程序。只有清晰理解并在應用中界定相關(guān)概念，方可有的放矢，避免過保護，乏保護，甚至無效保護。

圖2 制粒線設計方案比較

表2 制粒系統(tǒng)方案比較

隔離策略的制定依據(jù)主要來自于三方面的考慮：① 保證產(chǎn)品質(zhì)量；② 保護職業(yè)健康；③ 安全。

4.1 保證產(chǎn)品質(zhì)量

口服制劑由于其劑型特點，風險主要來自交叉污染，主要途徑包括了以下四個方面[3]：

（1）物料混淆：主要來源于人為失誤和操作程序的缺陷。通過員工培訓和合理操作程序等進行控制；

（2）物料殘留：主要來源于清洗失效。通過清洗驗證、員工培訓和合理的清洗、清場程序進行控制；

（3）物料轉(zhuǎn)移：主要來源于物料與非產(chǎn)品接觸表面接觸所造成的污染，如：操作人員意外接觸物料等。通過控制敞開操作，采用密閉設備進行生產(chǎn)和轉(zhuǎn)移，合理的人、物、廢物流設計（如：單向流），培訓和科學的操作程序進行控制；

（4）空氣污染：物料顆粒通過空氣傳播，污染其它產(chǎn)品。通過合理的暖通設計，如：生產(chǎn)及空調(diào)分區(qū)控制，合理的壓差分布，粉塵、廢氣有組織收集排放和設計氣鎖緩沖等進行控制。

降低交叉污染風險的手段有多種，但只有根據(jù)生產(chǎn)的特點具體情況具體分析，理清風險來源，才能對癥下藥，以高效的手段降低風險。

4.2 保護職業(yè)健康

源于物料的職業(yè)健康風險相對復雜。這是由制藥生產(chǎn)的特點決定：物料多來源，可能是原料，中間體，或產(chǎn)品，也可能是生產(chǎn)中所用的其它物質(zhì)，如：溶劑和清潔劑；吸收多方式，如：入眼、吸入、透皮、或誤服；接觸多途徑、操作、取樣、清潔、或日常維修。

此外，除高毒/活性藥品等在法規(guī)中做了明確處理要求和規(guī)定的藥品生產(chǎn)外，普藥生產(chǎn)中也可能使用有害健康的毒/活性物質(zhì)，但往往由于對物料的基本性質(zhì)研究不夠，這方面的風險常被忽視。這導致了一旦處理不當，就可能對工作人員的身心造成影響，嚴重時甚至對健康造成永久損害。

因此，降低接觸物料造成的職業(yè)健康風險是制藥生產(chǎn)中的重要一環(huán)。但是僅僅以物料性質(zhì)決定風險大小的方式并不全面。對比取樣，稱量配料和內(nèi)包各工序可發(fā)現(xiàn)，不同工序操作人員所面臨的暴露風險明顯不同。因此，合理防范暴露風險的重點在于科學分析，即基于完整的物料安全性質(zhì)數(shù)據(jù)庫（MSDS）之上，全面把握各工序的物料狀態(tài)和操作特點，理清風險的來源，途徑和要素。通常影響職業(yè)健康風險的典型因素包括如下幾類：

（1）物料性質(zhì)，目前常用職業(yè)接觸限值（OEL）為物料危險性定級，它基于操作人員在正常工作周期（一周五天，一天8 h）內(nèi)，接觸物料時無不良反應發(fā)生的最高限值，常用的分級標準如表3[4]所示；

表3 職業(yè)接觸限值分級表

（2）活性物料處理量與含量，風險大小不僅與活性物料的處理量有關(guān)，也要充分考慮活性物料在混合狀態(tài)下的稀釋作用；

（3）物料狀態(tài)，物料不同狀態(tài)下粉塵散發(fā)程度不同，超細粉和微粉明顯散發(fā)性要比濕顆粒，和濾餅狀態(tài)要高；

（4）操作特點，不同工序和操作，粉塵散發(fā)程度也不同，干磨時粉塵散發(fā)通常遠高于濕制粒。

現(xiàn)以某藥廠的職業(yè)健康風險評估與對策為例，說明隔離策略在保護職業(yè)健康方面的應用。

表4 為風險分級原則。

表4 風險分級總表

（1）風險級別通常與OEL 級別對應；

（2）稱量，粉碎等易產(chǎn)生大量粉塵的工序應提高相應風險級別；

（3）活性物質(zhì)被輔料稀釋，或處于不易散發(fā)狀態(tài)，如：包衣片，膠囊，或軟膏等形態(tài)時，處理等級可相應降低。

為應對不同級別風險，制定相應的防護體系是必要的。表5 列出了通用的處理方案。

表5 風險應對策略

4.3 安全

某些藥品生產(chǎn)會使用或產(chǎn)生易燃易爆的有機溶媒，或出現(xiàn)最小點火能（MIE）很低的粉塵。必須根據(jù)相關(guān)法規(guī)，如：50016—2012《建筑設計防火規(guī)范》，通過設計防爆區(qū)等將高燃爆風險區(qū)域與其它區(qū)域隔離，并根據(jù)相關(guān)專業(yè)規(guī)范，進行相應的暖通，消防，電氣隔離設計。同時，隨著越來越重視安全生產(chǎn)，越來越多設備也采取憋爆型設計，如越來越多流化床可達到10 bar（1 bar=0.1 MPa），甚至12 bar 憋爆，通過壓力容器設計，將爆炸控制在設備內(nèi)，從而將操作人員與危險隔離，保護操作人員安全。

4.4 隔離策略總結(jié)

由以上分析可知，為保證產(chǎn)品質(zhì)量，保護勞動健康，維護生產(chǎn)安全，往往會采取多策略，多層次，多手段的隔離方案。為避免由于概念不清導致的乏保護，過保護或保護不當，應從原則上清晰定義和區(qū)分各種手段?？刂剖侄瓮ǔ？煞譃槿缦聨讉€層次：

（1）在位控制：通過先進的設備設計進行密閉操作，傳輸，及日常清潔；控制風險源，保護操作者。常見控制手段包括：密閉設備，粉體輸送系統(tǒng)（PTS），密閉桶系統(tǒng)（DCS），在位清洗/清潔（WIP/CIP）等；

（2）排放控制：利用可驗證的隔離方法，將風險控制在不影響操作人員的范圍內(nèi)；常見控制手段包括：Rabs，除塵罩，隔離器等；

圖3 典型平面流設計

圖4 典型垂直流設計

表6 典型平面流設計

（3）擴散控制：利用工程設計手段，為本工序設置物理屏障，將無關(guān)的操作和人員有組織的隔開。常見控制手段包括：生產(chǎn)分區(qū)，暫存區(qū)設計，氣鎖、門斗設計，壓差分布設計，人/物/廢物流設計（如：單向流）等；

（4）程序控制：通過建立系統(tǒng)，科學，合理的管理制度，培訓計劃，驗證體系和操作程序。對人員及其生產(chǎn)行為進行合理的規(guī)范和管理?？刂茢U散，降低風險。常見控制手段包括：分時生產(chǎn)，標準操作程序（SOP）的制定，設備和器具的清洗程序驗證與管理，清場程序驗證與管理，以及勞保用品的使用和管理等。

理論上，隔離措施無論是為了保證質(zhì)量，維護職業(yè)健康，還是降低安全風險。其本質(zhì)目的一致，都在于保護人員健康，不同點僅在于前者保護了患者，后兩者保護了操作者；而且三者風險來源也高度一致，如活性物料的交叉污染不僅給患者帶來健康風險，同樣也給無關(guān)工序未作相應防護的操作者帶來風險；所以，隔離策略的制定不應只是簡單的加法，將三種風險防范措施機械疊加，而是應該“三個指頭夾東西”，相互結(jié)合，互為依托的制定合理高效的隔離策略。

5 平面布置策略

在前述的一系列概念指導下，并綜合考慮現(xiàn)場情況，法令法規(guī)，生產(chǎn)習慣等限制條件，好的平面布置應當是“呼之欲出”的。當然，由于項目不同，需求不同，“好”的平面布置并無定式。但好的平面布置應該是合理的產(chǎn)能規(guī)劃，良好的質(zhì)量保證，安全的生產(chǎn)環(huán)境和高效的生產(chǎn)操作的具體映射。本節(jié)中，筆者在圖3 和圖4 中列舉了兩種典型的生產(chǎn)流向，并在表6 中進行了比較，以此說明前述概念對平面布置的具體影響。

需要指出的是，通過采取更先進的自動化方案及控制策略，如：自動配料系統(tǒng)，自動輸送系統(tǒng)，自動進出庫系統(tǒng)（AS/RS），工廠執(zhí)行系統(tǒng)（MES）等，垂直流設計可更高效合理，也可呈現(xiàn)出不同的設計方案，如將配料置于頂層的全重力流方案。

6 結(jié)語

通過前述的概念構(gòu)建，以及更具體的方案設計，如：物料轉(zhuǎn)運方案，自控設計原則，除塵設計理念，乃至精益生產(chǎn)理念，支撐起了項目的設計基礎，并指導了具體設計實際，包括設備時序分析，公用工程計算，以及相關(guān)專業(yè)的配合工作，綜合起來，好的概念構(gòu)建在項目的生命周期中占比雖少，但對項目的成功起到了深遠的影響。因此，工程的所有參與者都應腳踏實地，穩(wěn)步前進，在項目前期將風險考慮周全，為項目進行打下堅實基礎，雖然在初期花費較多精力似乎有所浪費，但可有效避免后期花費更多的時間、精力和金錢糾正缺陷。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 版）[S].

[2] ISPE baseline Guide Oral dasage form[M]. Volume 2. Second Edition, 2008,918.

[3] ISPE baseline Guide Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products Volume 1, First Edition, 2010.P17.

[4] 李名流.新版GMP 下口服固體制劑的粉塵處理與物料輸送[J].中國制藥裝備機電信息，2013,11(4): 1-9.