唐正東

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

疣是人類乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，根據(jù)其發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)將疣分為尋常疣、跖疣、扁平疣、生殖器疣、口腔疣、咽喉疣和疣狀表皮發(fā)育不良。尋常疣可發(fā)生于身體任何部位，常好發(fā)于手指、手背、足緣等處，其病原體是由人乳頭瘤病毒HPV1、2、4、7、27、28、29、48、63 感染引起，其病程與機體免疫有重要關(guān)系，免疫缺陷者發(fā)病率高，且細(xì)胞免疫、體液免疫對防御疣的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。約65%的尋常疣可在2 年內(nèi)自然消退，但患者往往因為身體不舒服或是美觀而要求治療?，F(xiàn)對目前臨床治療尋常疣的方法及進(jìn)展綜述如下。

1 藥物治療

1.1 水楊酸 水楊酸是一種無色透明的有機酸，5%～20%的濃度對角質(zhì)層有迅速的角質(zhì)松解作用，然后剝脫。這種角質(zhì)剝脫劑緩慢破壞HPV 感染的表皮，使其角質(zhì)層脫落或變薄。水楊酸較其他治療方法的優(yōu)勢在于經(jīng)濟(jì)，是非處方藥，并且不良反應(yīng)小，但其治療起效緩慢，有報道其治療時間長達(dá)12 周，因此為達(dá)到好的治療效果，需向患者詳述使用方法和療程，需首先用溫水浸泡皮損5 min，然后用金剛砂搓掉厚的皮膚，外用水楊酸制品后可以用膠帶封包，如出現(xiàn)嚴(yán)重的紅腫、疼痛、瘙癢需停止用藥[1]。水楊酸耐受性好，其常見的不良反應(yīng)是輕微的皮膚刺激，且不能用于面部，因其可導(dǎo)致皮膚的色素沉著。

1.2 維A 酸類藥物 維A 酸類藥物用以治療尋常疣有效，其機制可能是抑制尋常疣表皮細(xì)胞的異常增殖和分化，受影響細(xì)胞HPV 轉(zhuǎn)錄下調(diào)[2]。此類藥物可局部或全身給藥，外用藥有維A 酸霜及他扎羅汀等凝膠劑，口服藥以阿維A 酸為代表。據(jù)報道，阿維A 酸用于泛發(fā)而頑固疣能快速起效[3]。馬俊果[4]應(yīng)用左旋咪唑每天口服3 次，50 mg/次，連續(xù)服藥3 d停藥11 d，配合0.1%維A 酸霜外用，每晚1 次，連續(xù)治療4 周。治療甲周疣患者33 例，總有效率達(dá)81.82%，經(jīng)濟(jì)且痛苦小。

1.3 氟尿嘧啶、聚肌胞局部注射 氟尿嘧啶，聚肌胞可抑制病態(tài)細(xì)胞的增生，具有一定的抗疣狀病毒和緩解局部刺激的作用。董麗琴等[5]使用氟尿嘧啶注射液、聚肌胞注射液及鹽酸利多卡因注射液，按1∶1∶1 的劑量，用1 mL 注射器在疣體與組織間進(jìn)行封閉，至疣體發(fā)白為宜。療程7～28 d，平均每7 d 注射封閉1 次，取得了較好的療效。

1.4 甘露聚糖肽聯(lián)合重組人干擾素α-2b 甘露聚糖肽是我國首創(chuàng)的新型免疫增強劑，其通過激活甘露糖及凝集素受體（MR 與MBL）來激活機體的細(xì)胞免疫和體液免疫。提高CD4+、降低CD8+，改善CD4+/CD8+倒置，并誘導(dǎo)胸腺淋巴細(xì)胞產(chǎn)生干擾素、白細(xì)胞介素等細(xì)胞活性因子，抑制病毒DNA 和RNA 的合成，促進(jìn)骨髓造血功能，從而增強機體免疫功能[6-7]。干擾素α-2b 凝膠局部外用具有抑制細(xì)胞增殖，增強巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的吞噬和殺傷作用[8-9]。王孝廉等[10]應(yīng)用甘露聚糖肽聯(lián)合重組人干擾素α-2b 凝膠治療復(fù)發(fā)性尋常疣，取得很好療效。兩藥合用既系統(tǒng)又局部提高機體免疫力，抑制病毒復(fù)制，使復(fù)發(fā)難治的尋常疣患者得到了有效的治療，降低了復(fù)發(fā)率。口服及外用簡單方便，患者易于接受，值得臨床應(yīng)用。

1.5 咪喹莫特 咪喹莫特是一種人工合成的非苷類異環(huán)咪唑喹啉類藥物，有強的抗病毒活性，增加機體天然與獲得性免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞（PBMC）和角質(zhì)形成細(xì)胞生成干擾素（IFN）α1，β2，γ及腫瘤壞死因子（TNF－α）和白細(xì)胞介素－1、6、8、12，增強機體對人類乳頭瘤病毒（HPV）的免疫應(yīng)答、減少或清除HPV 有關(guān)[11]?；颊咚跋扔脺厮莼疾?0～30 min，待疣體蒼白軟化后,用指甲刀適度去除疣體表面增厚角質(zhì),以不出血為宜。涂適量5%咪喹莫特乳膏，然后用塑料薄膜封包，隔日1 次，療程4周,每2 周復(fù)查1 次,觀察療效及不良反應(yīng)。彭軍等[12]使用以上方法治療102 例患者,總有效率84.21%,明顯高于對照組。段民錄等[13]應(yīng)用CO2激光治療后創(chuàng)面涂適量咪喹莫特乳膏，隔日1 次,共3～5 次,待7～10 d 創(chuàng)面結(jié)痂后停止使用，也取得較為滿意療效。

2 物理治療

2.1 高頻電離子手術(shù)治療 高頻電離子手術(shù)治療儀是利用電磁場發(fā)射束產(chǎn)生等離子火焰而產(chǎn)生瞬間高溫，從而使組織汽化消失，達(dá)到祛除病灶目的。所以電灼治療尋常疣操作容易控制，靈活、快捷、方便，可以根據(jù)疣體的具體情況做燒灼、切割和汽化等治療。手術(shù)中用長火對血管的碳化止血效果好[14]。治療脫痂后6 個月內(nèi)色素沉著部位會逐漸消失，不影響儀容，受到患者的青睞。吳建波[15]用高頻電離手術(shù)儀治療尋常疣結(jié)果顯示：治療組總有效率為96.7%，對照組總有效率為66.7%，治療組高于對照（P＜0.05）。這說明采用高頻電離手術(shù)治療尋常疣的效果比采用常規(guī)藥物治療的效果更加顯著。根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，采用高頻電離手術(shù)治療尋常疣總有效率達(dá)到95.0%以上。與本次結(jié)果顯示，2 組患者的不良反應(yīng)均無明顯差異，但對照組出現(xiàn)皮膚潮紅瘙癢情況，這說明采用藥物治療應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的病情調(diào)整藥量，需要根據(jù)醫(yī)師的經(jīng)驗而定，存在不安全性。而采用高頻電離手術(shù)治療儀治療可避免上述情況，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.2 溫?zé)岑煼?溫?zé)岑煼ㄓ糜谥委熎つw感染性疾病已有很長的歷史。近年來，溫?zé)岑煼ㄒ驯粐L試用于治療病毒疣并取得一定療效。其機制尚未明確，可能與局部細(xì)胞免疫及系統(tǒng)免疫機制有關(guān)。張超等[16]利用溫?zé)嶂委焹x（專利號：ZL 2007 20185403.3）：對皮損表面進(jìn)行加熱治療，治療溫度設(shè)定42 ℃，每次持續(xù)30 min。連續(xù)治療3 d，間隔15 d 后，連續(xù)治療2 d。效果穩(wěn)定、不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低。

2.3 聚焦超聲療法 聚焦超聲波通過高頻聚焦超聲的熱效應(yīng)和使靶點內(nèi)的組織細(xì)胞空泡化的空化效應(yīng)，在不破壞正常皮膚表層的情況下，深入病灶基底部殺滅病毒或通過破壞其生存環(huán)境滅活潛伏病毒。蘇建英等[17]采用SNK/CZI81 型聚焦超聲治療儀治療跖疣，將耦合劑涂抹患處，用塑料短收斂導(dǎo)聲護(hù)罩治療頭垂直對準(zhǔn)并輕微對準(zhǔn)皮損，調(diào)節(jié)功率至40 W，單次通電時間6~10 s，至疣體表面發(fā)白為止，治療跖疣患者94 例，有效率98.10%，復(fù)發(fā)率3.20%，2.10%形成瘢痕。因此該療法有復(fù)發(fā)率低、不易遺留瘢痕的優(yōu)點。

2.4 5-氨基酮戊酸光動力療法治療 5-氨基酮戊酸（ALA）是體內(nèi)血紅蛋白合成的前體物質(zhì)，其本身無光敏性。外用ALA 后，其靶向性聚集于HPV 感染的細(xì)胞中，在有氧條件下，細(xì)胞內(nèi)ALA 經(jīng)過一系列酶反應(yīng)后，通過線粒體內(nèi)膜上原卟啉氧化酶作用形成PpⅨ，PpⅨ具有很強的光敏性，用適當(dāng)波長的光源照射，靶組織發(fā)生光動力敏化反應(yīng)而產(chǎn)生大量的單態(tài)氧等活性氧物質(zhì)，同時釋放出熒光，這些活性氧物質(zhì)使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，酶的活性喪失，脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)和功能改變、破壞，造成細(xì)胞器損傷、DNA 的分子結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致生物大分子光氧化失活，其還能造成疣體中的微血管急性損傷，引起血管阻塞，造成局部缺血和增生細(xì)胞死亡，但對正常細(xì)胞無影響[18-19]。傅珊虹等[20]報道

ALA-PDT 療法治療尋常疣較激光、冷凍療法，不僅美容效果好、復(fù)發(fā)率低，同時不良反應(yīng)少且輕微，尤其適用于面部等特殊部位，但因其價格昂貴，且一次治療后不能立即清除疣體，降低了患者治療的信心和依從性，臨床很難推廣，需積極尋找更安全有效且廉價的光敏劑。

3 自體疣植入與疫苗

自體疣植入是一種基于主動免疫原理設(shè)計的免疫療法。因表皮缺乏血管和淋巴管，表皮抗原一般不進(jìn)入體內(nèi)，不與體內(nèi)免疫系統(tǒng)接觸產(chǎn)生抗體。而將自體疣植入皮下可使疣抗原直接與免疫細(xì)胞接觸，從而觸發(fā)特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致疣組織受到排斥而脫落。治療方法：選取手部或前臂新鮮疣體1～2 個，常規(guī)消毒皮膚，2%利多卡因局部麻醉，去除表面角質(zhì)層，削取米粒大疣體組織；在一側(cè)三角肌下緣處皮膚局麻后，沿皮紋方向切0.5～1 cm 長切口，用紋式鉗分離至皮下，將疣體埋植于皮下，縫合切口并包扎。該方法經(jīng)臨床驗證，不失為一種高療效、低復(fù)發(fā)、低風(fēng)險和低花費的療法，值得廣泛應(yīng)用[21-22]。

早期的疫苗是由患者疣提取物經(jīng)多次皮下注射而制備。如今，新的菌株特異性HPV 疫苗發(fā)展迅速。通過基因工程重組技術(shù)，將特定HPV 菌株（如16、18 型等）的病毒衣殼蛋白L1 表達(dá)在另一生物體的表面，使其成為一個非傳染性的HPV 病毒樣顆粒（VLP）。已證實使用VLP 疫苗免疫高危婦女用于預(yù)防偶然或持久的HPV 感染有效，包括單價、二價和四價等幾種HPVL1VLP 疫苗均有報道，接種者2～3年內(nèi)感染率和發(fā)病率明顯減少[23]。瑞典在2006—2010年間對124 萬10～44 歲的女性接種了4 價HPV（6，11，16 和18 型）L1VLP 疫苗，結(jié)果顯示，針對20 歲之前接種第一劑，共接種3 個劑量疫苗的受試者，有效率為76%；首次接種疫苗且年齡小者（14 歲之前）有效率最高，可達(dá)93%[24]。但因倫理道德、宣傳教育等方面的諸多問題，HPV 疫苗接種計劃尚未在我國開展，其可行性仍值得商榷。

總之，目前尋常疣治療方法較多,尋求高效、簡便、安全而經(jīng)濟(jì)的療法和降低發(fā)病率是本病永遠(yuǎn)不變的治療目標(biāo)，為此長期以來種類繁多的療法陸續(xù)問世，幾乎任何一種療法對大多數(shù)患者都有一定效果，但對所有患者尚無100%有效的療法，或者說，此病尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)療法。因此選擇治療方案時，應(yīng)從具體病情以及療效（治愈率）、安全性（不良反應(yīng)發(fā)生率）、復(fù)發(fā)率、操作可行性和難度、療程長短及費用等多方面綜合考慮。臨床應(yīng)用較廣泛的療法和藥物主要有高頻電離子、水楊酸、維A 酸、氟尿嘧啶、咪喹莫特、干擾素等。實際臨床單一療法應(yīng)用較少，多采用2 種以上療法聯(lián)合應(yīng)用，效果均優(yōu)于單一療法。有些療法或因存在較大缺點，或因技術(shù)不成熟和未經(jīng)充分依據(jù)論證而未能廣泛展開。但相信不久的將來，隨著光動力、射頻消融等較為先進(jìn)的療法技術(shù)日趨成熟和治療成本降低，更為先進(jìn)治療技術(shù)的發(fā)明和推廣，尋常疣的治療將有更廣闊的前景。

[1] Mulhem E, Pinelis S. Treatment of nongenital cutaneous warts[J].Am Fam Physician,2011,84:288-293.

[2] Faluhelyi Z, Rodler I, Csejtey A, et al. All-trans retinoic acid（ATRA）suppresses transcription of human papillomavirus type 16（HPV16）in a dose-dependent manner[J]. Anticancer Res, 2012,24:807-809.

[3] Kaliyadan F, Dharmaratnam AD. Rapid response to acitretin,combined with cryotherapy, for extensive and recalcitrant verruca vulgaris on the scalp[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2013,77:338-340.

[4] 馬俊果.左旋咪唑聯(lián)合0.1%維A 酸霜治療甲周疣33 例療效觀察[J].臨床合理用藥雜志,2012,5（10）:56.

[5] 董麗琴,董愛琴.氟尿嘧啶、聚肌胞、利多卡因局部封閉注射治療跖疣、甲周疣、扁平疣的臨床體會[J].中外健康文摘,2012,20（9）:244-245.

[6] 張朕華,謝煒,吉蕊,等.甘露聚糖肽對惡性實體腫瘤支持治療的臨床循證研究[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2012,32（1）:35-40.

[7] 劉焱,蔣雪芹,吳桂剛.甘露聚糖肽治療扁平疣的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11（5）:569-570.

[8] 張衍.藥線點灸聯(lián)合干擾素治療多發(fā)性尋常疣療效觀察[J]. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,16（2）:61-62.

[9] 李華稚,李伶,郭中華,等.利巴韋林、柴胡聯(lián)合重組人干擾素α-2b 凝膠治療面部扁平疣32 例療效觀察[J].四川生理科學(xué)雜志,2011,35（2）:64-65.

[10] 王孝廉,張嵐.甘露聚糖肽聯(lián)合重組人干擾素α-2b 凝膠治療復(fù)發(fā)性尋常疣療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,15（10）:1688-1689.

[11] Gaspari A,Tyring SK,Rosen T. Beyond a decade of 5% imiquimod topical therapy[J].J Drugs Dermatol,2009,8:467-474.

[12] 彭軍,孫則勝,葉文靜,等.咪喹莫特乳膏治療甲旁、甲下疣療效觀察[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2008,24（5）:398-399.

[13] 段民錄,趙亮,朱蕾.CO2激光聯(lián)合咪喹莫特乳膏治療甲周疣療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué),2012,21（8）:1346-1348.

[14] 黃德順,劉恩讓.電灼聯(lián)合匹多莫德治療尖銳濕疣療效觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué),2013,11（8）:1228，1276.

[15] 吳建波. 高頻電離手術(shù)治療疣的臨床觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南,2014,12（13）:237-238.

[16] 張超,霍瑋,馬艷,等.溫?zé)岑煼ㄖ斡鷥和紫吗嘁焕齕J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2012,12（2）:52-54.

[17] 蘇建英,蒙秉新,鄭艷.聚焦超聲治療跖疣療效分析[J]. 中國皮膚性病學(xué)雜志,2007,21（8）:485-486.

[18] 周汛,羅永麗,凎正秋,等.艾拉光動力治療尖銳濕疣及多發(fā)性跖疣臨床療效觀察[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,35（2）:278-280.

[19] 冉從榮.自體疣皮下埋植治療多發(fā)性病毒疣83 例[J].臨床醫(yī)藥,2011,19（13）:75.

[20] 傅珊虹,葉發(fā)舜,耿承芳,等.5-氨基酮戊酸光動力療法治療尋常疣[J].江西醫(yī)藥,2011,46（9）:847.

[21] 周慧麗,周惠斌.自體疣植入治療扁平疣、尋常疣98 例[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19（12）:1511-1512.

[22] Shivakumar V,Okade R,Rajkumar V.Autoimplantation therapy for multiple warts[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2009, 75:593-595.

[23] Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus （types 6, 11, 16, and 18）L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double -blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial[J]. Lancet Oncol,2005,6:271-278.

[24] Leval A,Herweijer E,Ploner A.Quadrivalent humanpapillomavirus vaccine effectiveness:a swedish national cohort study[J].J Natl Cancer Inst,2013,105:469-474.