王卓群，胡 萍，余少文（.深圳大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東深圳 58060；2.深圳大學(xué)材料學(xué)院，廣東深圳58060；3.深圳市特種功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳 58060）

α-倒捻子素的生物活性與藥理作用研究進(jìn)展Δ

王卓群1＊，胡 萍2，3#，余少文1（1.深圳大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，廣東深圳 518060；2.深圳大學(xué)材料學(xué)院，廣東深圳518060；3.深圳市特種功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳 518060）

目的：為α-倒捻子素的研究與開發(fā)提供參考。方法：查閱近些年國內(nèi)外關(guān)于α-倒捻子素的文獻(xiàn)，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分類與整理。結(jié)果：α-倒捻子素在抑制環(huán)氧化酶和葡萄糖苷酶、拮抗組胺受體、抗炎、抗氧化、抗致病菌、抑制神經(jīng)鞘磷脂酶、促進(jìn)細(xì)胞凋亡以及對(duì)阿爾茨海默癥的延緩等方面具有一定的研究價(jià)值。結(jié)論：α-倒捻子素有多種生物活性與藥理作用，具有良好的應(yīng)用前景。

α-倒捻子素；山竹；藥理作用；阿爾茨海默癥；呫噸酮

＊碩士研究生。研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)。E-mail：saintpaul.428@163.com

#通信作者：副教授。研究方向：生物材料。E-mail：huping@szu. edu.cn

α-倒捻子素（α-mangostin）可從藤黃科藤黃屬植物山竹（GarciniamangostanaL.）果殼中分離獲得，是具有生物活性的呫噸酮類化合物。山竹又名莽吉柿、倒捻子、鳳果，是有名的熱帶水果。山竹果殼在一些地區(qū)用于民間治療痢疾、皮膚感染、消炎和殺菌[1]。

α-倒捻子素不僅存在于山竹中，其他植物也含有該種成分。如Likubo K等[2]在實(shí)驗(yàn)室成功獲得環(huán)化合成的α-倒捻子素。20世紀(jì)80年代以來，α-倒捻子素的藥理作用逐漸得到研究者重視?，F(xiàn)將近幾年來國內(nèi)外對(duì)α-倒捻子素的最新藥理研究進(jìn)展綜述如下。

1 抑制環(huán)氧化酶-2 （COX-2 ）的作用

誘導(dǎo)型COX-2參與病理?xiàng)l件下的應(yīng)急反應(yīng)，其高表達(dá)對(duì)炎癥、疼痛、心血管疾病、阿爾茨海默癥（AD）、癌癥的發(fā)生都起著明顯的促進(jìn)作用，因此尋找COX-2抑制劑就成為近年來研究的熱點(diǎn)之一，α-倒捻子素作為COX-2抑制劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)象獲得不少關(guān)注。Chae HS等[3]用Ca2+載體A23178和佛波醇-12-豆蔻酸脂-13-乙酸脂（PMA）共同培養(yǎng)α-倒捻子素預(yù)處理過的骨髓來源的肥大細(xì)胞（BMMC）。酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法結(jié)果顯示，α-倒捻子素對(duì)BMMC中前列腺素D2（PGD2）的釋放具有劑量依賴性抑制作用。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）結(jié)果顯示，α-倒捻子素對(duì)BMMC中COX-2mRNA的表達(dá)量具有一定的下調(diào)作用。Chen LG等[4]將α-倒捻子素作用于經(jīng)脂多糖（LPS）處理后的小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7，發(fā)現(xiàn)其能顯著抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)。

2 對(duì)阿爾茨海默癥的延緩作用

AD是一種漸進(jìn)性的神經(jīng)退行性疾病，腦部Aβ蛋白聚沉是其重要發(fā)病機(jī)制之一。α-倒捻子素是一種分子質(zhì)量較小的脂溶性分子，能進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，是治療AD的潛在候選藥物之一。

2.1 提高大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的存活率

Wang Y等[5]將不同濃度的α-倒捻子素分別與Aβ1-40和Aβ1-42這兩種低聚蛋白共同培養(yǎng)24 h后，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)元存活率均明顯提高。這提示α-倒捻子素具有抑制這兩種低聚蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)毒性的活性。

2.2 抑制Aβ低聚物誘導(dǎo)引起的軸突損傷

可溶性的Aβ低聚物導(dǎo)致軸突營養(yǎng)不良，樹突退化及損傷[8]。SzegediV等[6]認(rèn)為，在早期AD中神經(jīng)元死亡之前，突觸就發(fā)生了病變。1 nmol/L的低聚Aβ1-40和Aβ1-42蛋白分別減少突觸總長度和分支點(diǎn)數(shù)目，而將這兩種低聚蛋白分別與5 nmol/Lα-倒捻子素共同培養(yǎng)24 h后，突觸總長度和分支點(diǎn)數(shù)目均明顯增加。

2.3 降低Aβ1-40和Aβ1-42蛋白的聚集程度

作為一種多酚，α-倒捻子素可能攻擊β-發(fā)夾結(jié)構(gòu)。分子對(duì)接動(dòng)態(tài)模擬試驗(yàn)結(jié)果顯示，α-倒捻子素“落入”Aβ蛋白中一個(gè)類似口袋形狀的凹形區(qū)域，增強(qiáng)Aβ蛋白上第19位苯丙氨酸（Phe19）與α-倒捻子素上苯環(huán)的疏水作用，促使Aβ蛋白上第16位的賴氨酸（Lys16）、第22位的谷氨酸（Glu22）和第23位的天冬氨酸（Asp23）與α-倒捻子素上的酚羥基形成氫鍵并穩(wěn)定其構(gòu)象，從而干擾了Aβ蛋白之間的聚集。

點(diǎn)印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，α-倒捻子素濃度依賴性地降低Aβ蛋白二聚體和三聚體的數(shù)目。ShankarGM等[7]認(rèn)為，可溶性的Aβ二聚體和三聚體能長時(shí)間地?fù)p害并降低小鼠海馬區(qū)域的樹突密度，使大鼠意志消極并回避學(xué)習(xí)。這提示α-倒捻子素可以特異性地減少Aβ蛋白的聚集，對(duì)AD患者的病情有一定的延緩作用。

2.4 抑制Aβ纖維與其前體纖維的形成

Aβ蛋白上的第23位的天冬氨酸（Asp23）與第28位的賴氨酸（Lys28）形成的鹽橋結(jié)構(gòu)在Aβ纖維的形成過程中扮演著重要的角色，阻斷該鹽橋的形成可抑制Aβ纖維的形成。α-倒捻子素上的酚羥基與Aβ蛋白上Asp23的結(jié)合，阻斷了Asp23與Lys28之間鹽橋的形成，從而抑制了Aβ纖維的形成。24 h動(dòng)態(tài)ThT熒光法和TEM成像實(shí)驗(yàn)表明，α-倒捻子素與Aβ1-40或Aβ1-42蛋白共同培養(yǎng)后，α-倒捻子素完全抑制了Aβ纖維的形成。這提示α-倒捻子素在早期可能干預(yù)了前體纖維的形成。

3 抗炎作用

從動(dòng)物水平來看，在小鼠福爾馬林實(shí)驗(yàn)和熱板疼痛實(shí)驗(yàn)中，α-倒捻子素（25mg/kg）有明顯的鎮(zhèn)痛效果[8]。α-倒捻子素對(duì)角叉菜膠注射導(dǎo)致的大鼠爪子水腫也有明顯的抑制效果。

α-倒捻子素能治療由丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）引發(fā)的痤瘡炎癥，并能減少經(jīng)LPS處理過的小鼠血漿中腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-6的含量，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫調(diào)節(jié)有一定的治療作用[9]。Sampath PD等[10]研究得出α-倒捻子素通過減輕因異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)而發(fā)生的氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷，有效下調(diào)異常TNF-α和COX-2的表達(dá)。Jang HY等[11]研究了α-倒捻子素對(duì)卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過敏性哮喘的藥理作用，發(fā)現(xiàn)α-倒捻子素能顯著緩解過敏性哮喘的主要病癥，如抑制炎癥細(xì)胞聚集在呼吸道、氣道高反應(yīng)性（AHR）、細(xì)胞因子Th2的減少等。

參與炎性反應(yīng)各階段的許多分子都受NF-κB轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族的調(diào)控，包括COX-2、TNF-α、誘導(dǎo)型NO合成酶（iNOS）、炎癥因子、趨化因子、黏附分子、生長因子和相關(guān)受體等。α-倒捻子素能降低磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）的活性，抑制蛋白激酶Akt的磷酸化，影響NF-κB信號(hào)通路。Itoh T等[12]研究發(fā)現(xiàn)，α-倒捻子素在大鼠嗜堿性白血病RBL-2H3細(xì)胞中抑制了由IgE受體致敏的炎癥因子組胺的釋放，并認(rèn)為其作用機(jī)制是抑制了胞內(nèi)信號(hào)分子Syk及PLCγs等相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)。此外，通過抑制胞外Ca2+內(nèi)流，α-倒捻子素抑制了細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加，這一作用也可能影響了炎癥因子的釋放。

4 抗氧化作用

需氧細(xì)胞在代謝過程中產(chǎn)生一系列活性氧簇（ROS），如·OH和·O2-等。在·OH和·O2-清除實(shí)驗(yàn)中，α-倒捻子素濃度依賴性地清除ROS。

Pedraza-ChaverríJ等[13]發(fā)現(xiàn)，α-倒捻子素濃度依賴性地減少由3-硝基丙酸（3-NP）誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，并推測(cè)這個(gè)過程可能與ROS的減少有關(guān)。在體外，α-倒捻子素抑制低密度脂蛋白質(zhì)（LDL）的氧化，延長LDL被Cu2+誘導(dǎo)氧化的滯后時(shí)間，直接或間接保護(hù)LDL免受損傷。Mahabusarakam W等[14]發(fā)現(xiàn)，C-3或C-6羥基被甲基、乙酸基、丙二醇基或腈基中的任意一個(gè)基團(tuán)修飾，將大大降低其抗氧化的活性。相反，C-3和C-6羥基被氨乙基修飾，將增強(qiáng)抗氧化活性。

5 抑制神經(jīng)鞘磷脂酶的作用

神經(jīng)鞘磷脂酶（SMase）是神經(jīng)鞘磷脂（SM）的水解酶，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、凋亡等過程。SMase在胃腸道中具有很高的活性，與腸道腫瘤的發(fā)生有很大的關(guān)系。α-倒捻子素競(jìng)爭(zhēng)性地抑制腦源性的SMase的活動(dòng)，對(duì)aSMase的作用強(qiáng)于對(duì)中性神經(jīng)鞘磷脂酶（nSMase）的作用。用四苯基膦-四氯化碳（PPh3-CCl4）合成呫噸酮的框架結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步合成α-倒捻子素，其抑制aSMase的IC50為4.21μmol/L。Hamada M等[15]用具有二芳醚基結(jié)構(gòu)的化合物合成的α-倒捻子素，對(duì)aSMase也具有非常高的選擇性抑制活性。

6 細(xì)胞凋亡作用

α-倒捻子素對(duì)前列腺癌、淋巴癌、乳腺癌均有抑制作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，α-倒捻子素抑制由二甲基苯并蒽（DMBA）誘發(fā)的乳腺癌，IC50為2.44μmol/L[16]。Suksam rarn S等[17]發(fā)現(xiàn)，α-倒捻子素對(duì)BC-1乳腺癌細(xì)胞的增殖有抑制作用，IC50為2.24μmol/ L。α-倒捻子素對(duì)人類口腔癌細(xì)胞HSC-3和人類慢性粒細(xì)胞白血病癌細(xì)胞K562的增殖均有較強(qiáng)的抑制作用，其IC50分別為0.33、0.48μmol/L[18]。有實(shí)驗(yàn)得出，α-倒捻子素濃度依賴性地抑制U87細(xì)胞和PC12細(xì)胞的增殖[19]。Sato A等[20]發(fā)現(xiàn)，通過抑制Ca2+-ATP酶，α-倒捻子素可誘導(dǎo)PC12腫瘤細(xì)胞的凋亡。

α-倒捻子素抑制人類白血病細(xì)胞株HL-60的增殖，當(dāng)其濃度為10μmol/L時(shí)，就能誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡[21]。Matsumoto K等[22]推測(cè)，α-倒捻子素可能介導(dǎo)線粒體的凋亡途徑。用α-倒捻子素處理HL-60細(xì)胞1～2 h后，線粒體功能發(fā)生損傷，包括體積膨脹、膜電位損失、胞內(nèi)ATP減少和細(xì)胞色素c/AIF的釋放。另一方面，經(jīng)過α-倒捻子素處理，不會(huì)影響B(tài)cl-2家族蛋白的表達(dá)和MAP激酶的激活。這些結(jié)果表明，在誘變?cè)缙?，?倒捻子素優(yōu)先靶向線粒體，導(dǎo)致HL-60細(xì)胞的凋亡。此外，α-倒捻子素結(jié)構(gòu)上的甲氧基替代羥基后會(huì)極大的減少膜電位的損失，這表明取代基的不同與膜電位的損失程度有一定關(guān)聯(lián)。

Wang JJ等[23]選用人類黑色素瘤細(xì)胞株SK-MEL-28，對(duì)山竹果殼中的α-倒捻子素進(jìn)行了細(xì)胞毒性研究。通過天冬氨酸蛋白酶的激活和線粒體膜通道的破壞等途徑，將半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-3的活性增加了25倍，并將線粒體膜電位降低至原來的1/9。與未處理細(xì)胞相比（凋亡率為1.7%），濃度為18.27μmol/L的α-倒捻子素誘導(dǎo)SK-MEL-28細(xì)胞的凋亡率為59.6%。

對(duì)于三種人類頭頸部鱗狀癌細(xì)胞（HNSGG）HN-22、HN-30和HN-31細(xì)胞，α-倒捻子素濃度和時(shí)間依賴性地下調(diào)抗凋亡基因（Bcl-2）的表達(dá)及上調(diào)促凋亡基因（Bax）和p53的表達(dá)，從而誘導(dǎo)HNSGG細(xì)胞凋亡[24]。

骨肉瘤是犬中最常見的原發(fā)性骨腫瘤，鑒于藥物成本高和嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，很少采用化療方法。α-倒捻子素能抑制犬骨腫瘤細(xì)胞株D-17增殖，IC50為36.54μmol/L。在D-17細(xì)胞中，α-倒捻子素會(huì)誘導(dǎo)膜上的磷脂酰絲氨酸（PS）翻轉(zhuǎn)和線粒體膜電位的損失[25]。

Matsumoto K等[26]研究得出，20μmol/L的α-倒捻子素對(duì)人結(jié)直腸腺癌上皮細(xì)胞DLD-1的增殖有強(qiáng)烈的抑制作用，并且它的抗腫瘤效果與羥基的數(shù)目緊密相關(guān)。另外，α-倒捻子素使細(xì)胞分裂周期停滯在G1時(shí)期，影響細(xì)胞周期蛋白Cyclins，Cdc2和p27的表達(dá)，從而抑制DLD-1的增殖。5-Fu是治療結(jié)直腸腺癌有效的化療藥物之一，與單獨(dú)使用5μmol/L的α-倒捻子素或5-Fu相比，用2.5μmol/L的α-倒捻子素與5-Fu共同處理細(xì)胞后，明顯增加抑制增殖的作用。因此，α-倒捻子素可望作為一種誘導(dǎo)DLD-1細(xì)胞凋亡的化療增敏劑[27]。

在肺、卵巢和睪丸腫瘤中，順鉑（CDDP）是一種被廣泛應(yīng)用的化療藥物，其主要的不良反應(yīng)是急性腎損傷。這種副作用引起與p53蛋白相關(guān)的腎小管上皮細(xì)胞（LLC-PK1）凋亡。Sánchez-Pérez Y等[28]將5μmol/L的α-倒捻子素、100μmol/L CDDP與LLC-PK1共同培養(yǎng)24 h后，發(fā)現(xiàn)由CDDP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡減弱，p53蛋白的表達(dá)量減少，ROS的增加和谷胱甘肽（GSH）的消耗均減緩。這提示α-倒捻子素對(duì)CDDP誘導(dǎo)的LLC-PK1損傷起一定的保護(hù)作用，可考慮將其與CDDP協(xié)同使用，減輕由CDDP用藥引起的不良反應(yīng)。

7 組胺H1 受體拮抗作用

抗組胺藥物主要通過阻斷組胺H1受體而起作用，臨床上用于治療組胺釋放所致的過敏性疾病，如哮喘和支氣管痙攣等。α-倒捻子素分子結(jié)構(gòu)與抗組胺藥物不同，沒有氮原子，但對(duì)組胺H1卻有明顯的抑制作用，可能成為一個(gè)潛在的組胺拮抗劑。

美吡拉敏-3H是大鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的組胺H1受體拮抗劑，動(dòng)力學(xué)分析表明，α-倒捻子素濃度依賴性地與美吡拉敏-3H對(duì)組胺H1受體產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。α-倒捻子素濃度依賴性地抑制組胺誘導(dǎo)的離體兔子主動(dòng)脈和豚鼠氣管的收縮，但是當(dāng)KCl、苯腎上腺素或氯化氨甲酰膽堿存在時(shí)，α-倒捻子素則對(duì)主動(dòng)脈和氣管的收縮作用不產(chǎn)生影響。用α-倒捻子素處理后，通過監(jiān)控平滑肌機(jī)械性收縮和放射性配體標(biāo)記培養(yǎng)的血管平滑肌細(xì)胞，也發(fā)現(xiàn)α-倒捻子素是一種新型的組胺H1受體選擇-競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑[29]。

8 對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制作用

Ryu HW等[30]從山竹果殼中分離得到16種化合物，分別研究了它們對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制作用。這16種化合物的IC50值范圍為1.5～63.5μmol/L。其中，用α-倒捻子素處理底物后IC50為53.3μmol/L，表明這些化合物具有良好的α-葡萄糖苷酶的抑制作用。經(jīng)HPLC分析得知主峰出現(xiàn)在活性較高的α-倒捻子素，其出峰時(shí)間為77.8min，提示α-倒捻子素是山竹果殼中抑制α-葡萄糖苷酶的主要成分。

9 抗致病菌作用

最小抑菌濃度（M IC）是指在特定環(huán)境下培養(yǎng)24 h后對(duì)某種微生物的生長產(chǎn)生明顯抑制的最低藥物濃度，用于定量測(cè)定某種物質(zhì)的體外抗菌活性。一般采用濾紙片擴(kuò)散法或肉湯稀釋法測(cè)定。有不少研究表明，山竹果殼提取物及其有效成分α-倒捻子素對(duì)自然界多種致病菌具有較強(qiáng)的抑制作用。如，α-倒捻子素對(duì)肺結(jié)核分枝桿菌（H37Ra或H37Rv）及糞腸球菌（E.faecalis）的M IC分別為15.23、4.80μmol/L[31-32]。

Arunrattiyakorn P等[33]利用核磁共振（NMOL/LR）研究了α-倒捻子素在膠孢炭疽菌（EYL 131）和匙囊新薩托菌（Neosartorya spathulata，EYR042）這兩種真菌里的代謝情況，發(fā)現(xiàn)代謝物之一的3-硫酸基倒捻子素可顯著抗結(jié)核分枝桿菌活性。Koh JJ等[34]報(bào)道，α-倒捻子素和細(xì)菌細(xì)胞膜直接作用，呈濃度依賴性地促使膜受損從而起到殺菌作用。

10 其他作用

有學(xué)者采用亞硝酸鹽建立缺氧模型，考察α-倒捻子素對(duì)缺氧小鼠生存時(shí)間的影響。結(jié)果表明，α-倒捻子素具有一定的耐化學(xué)缺氧作用，可用于缺氧、缺血性損傷的保護(hù)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究[35]。α-倒捻子素對(duì)脂肪細(xì)胞的脂滴具有抑制積累和促進(jìn)分解的雙重作用，6、12μmol/L的α-倒捻子素分別抑制大約20%和60%的脂滴累積，30μmol/L的α-倒捻子素可使約15%的脂滴被降解[36]。α-倒捻子素能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和Ⅱ的活性，其IC50分別為15.0、7.5μmol/L[37]。鄭新川等[38]研究了α-倒捻子素與人牙周韌帶（PDL）細(xì)胞的生物相容性，發(fā)現(xiàn)α-倒捻子素可作為良好的根管沖洗活性物質(zhì)。α-倒捻子素能選擇性抑制LPS誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7釋放TNF-α，顯示出抗LPS活性。α-倒捻子素能非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HIV-1蛋白酶的活性，其IC50為（5.12±0.41）μmol/L[39]。

11 結(jié)語

由上可知，α-倒捻子素在近年報(bào)道的一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果中逐漸顯露出令人注目的生物活性與藥理作用，值得繼續(xù)重視及多方探討。目前，從山竹中獲得α-倒捻子素是較為簡捷經(jīng)濟(jì)的方式，而在我國山竹的種植地區(qū)少且產(chǎn)量低，對(duì)其開展的研究亦有限。隨著近年來我國廣東、廣西、福建等地逐漸開展規(guī)?；N植，山竹有望成為一種新的藥用資源，其開發(fā)與應(yīng)用前景較為樂觀[40]。隨著越來越多的化合物從山竹中被分離出來，山竹中的有效成分特別是α-倒捻子素受到相關(guān)研究的關(guān)注，很有必要對(duì)其具體的藥理機(jī)制、潛在療效和結(jié)構(gòu)修飾等進(jìn)行更多更深入研究。

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A

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DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.19.28

深圳市特種功能材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金（No. T201008）

2013-08-28

2014-03-25）