王 妍，何 治，朱 斌，張紅雨，龐佩珊，周之昊（.佛山市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 佛山 58000；.三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，湖北宜昌 443000）

2型糖尿?。═ype 2diabetes，T2DM）是以外周組織胰島素抵抗和胰島B細胞功能障礙為主要病理生理特征的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病。有研究結(jié)果表明，中國近年來T2DM 的患者人數(shù)逐年攀升[1]，T2DM已成為較嚴重的公共衛(wèi)生問題。因此，抗T2DM新藥的研發(fā)工作顯得尤為重要和緊迫。

多甲氧基黃酮類化合物（Polymethoxylated flavones，PMFs）是廣泛存在于自然界的一類化合物，主要來源于蕓香科柑橘屬，存在于陳皮、青皮、橘紅、佛手、枳實等中藥材中，其含有多個甲氧基，極性較低，且具有平面結(jié)構(gòu)[2]。有研究表明，PMFs 表現(xiàn)出明顯的抗炎、抗腫瘤、抗氧化效應(yīng)，提示PMFs 具有極高的營養(yǎng)和醫(yī)藥價值。近年來，PMFs被證實可顯著改善糖脂代謝紊亂，具有抗T2DM效應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)對于抗T2DM新藥的研發(fā)工作無疑是一大進展。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)PMFs 抗T2DM 效應(yīng)的研究現(xiàn)況作一綜述，以期為抗T2DM 新藥的研發(fā)拋磚引玉，提供信息與思路。

1 PMFs的抗T2DM效應(yīng)

1.1 改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是T2DM 的主要病理生理特征，外周組織如肝臟、骨骼肌等的胰島素抵抗可進一步加重胰島B細胞功能障礙，促進T2DM病情的進展，因此，改善胰島素抵抗對于T2DM的治療具有重要意義。Lee YS等[3-4]的研究表明，PMFs家族成員陳皮素（Nobiletin）在ob/ob肥胖糖尿病小鼠模型中可明顯改善胰島素抵抗。通過深入探討陳皮素的胰島素增敏機制，發(fā)現(xiàn)陳皮素可顯著增加ob/ob 小鼠白色脂肪組織中脂聯(lián)素（Adiponectin）和過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPAR-γ）的表達水平，而這兩種分子的表達水平被認為與胰島素抵抗的發(fā)生呈負相關(guān)，提示陳皮素可能通過影響Adiponectin-PPARγ通路改善胰島素抵抗，發(fā)揮抗T2DM效應(yīng)。此外，Wang Y等[5]在乳鼠腹腔注射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)T2DM 大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，五甲基槲皮素（3，3′，4′，5，7-Pentamethylquercetin，PMQ）可明顯改善糖尿病大鼠的糖脂代謝紊亂，上調(diào)其外周組織的胰島素敏感指數(shù)，表現(xiàn)出抗T2DM 效應(yīng)，但是，PMQ 給藥對于糖尿病大鼠的血清胰島素水平影響不明顯，提示PMQ 的抗T2DM 機制主要在于其胰島素增敏效應(yīng)。相應(yīng)地，Chen L 等[6]在3T3-L1脂肪細胞中研究了PMQ 改善胰島素抵抗的分子機制，結(jié)果表明，PMQ可顯著上調(diào)Adiponectin的表達水平，推測此為其改善胰島素抵抗的機制之一。

1.2 調(diào)節(jié)脂代謝紊亂

T2DM 患者在血糖升高的同時，常伴發(fā)脂代謝紊亂，高血脂與高血糖“狼狽為奸”，加速T2DM病情的進展與惡化，因此，改善T2DM 患者的脂代謝紊亂對于T2DM 的治療至關(guān)重要。柑橘PMF混合物[主要含橘皮素（Tangeretin）]被證實可在飲食誘導(dǎo)的高膽固醇血癥倉鼠模型中明顯降低總膽固醇和極低密度脂蛋白水平[7]。而Li RW等[8]的研究結(jié)果表明，在飼料中加入PMFs混合物可顯著降低果糖誘導(dǎo)胰島素抵抗倉鼠模型的甘油三酯和膽固醇水平。陳皮素在飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型中可減少極低密度脂蛋白（VLDL）的產(chǎn)生，改善脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化[9]。在體外研究中，Lin Y 等[10]在HepG2細胞系中發(fā)現(xiàn)，橘紅素和陳皮素可抑制apoB分泌以及甘油三酯的合成，而另一種PMFs 家族成員橙黃酮（Sinensetin）對apoB 分泌和甘油三酯的合成影響不大；深入研究其構(gòu)效關(guān)系，研究者發(fā)現(xiàn)，PMFs 化學(xué)結(jié)構(gòu)中A 環(huán)被甲基化的程度越高，其抑制肝臟apoB分泌的效應(yīng)越強。此外，另一種柑橘多甲氧基黃酮類化合物5-去甲基陳皮素（5-Demethylnobiletin）在HepG2細胞系中可顯著增加低密度脂蛋白（LDL）的基因表達和活性，表現(xiàn)出與陳皮素相似的降脂效應(yīng)[11]。

1.3 改善糖尿病并發(fā)癥

T2DM 患者晚期常出現(xiàn)糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、血管病變等并發(fā)癥，嚴重影響T2DM患者的生活質(zhì)量。有研究證實，黃芩素（Baicalein）通過緩解氧化應(yīng)激損傷及炎癥反應(yīng)可顯著改善糖尿病所致的外周神經(jīng)病變[12]和視網(wǎng)膜病變[13]；Wang Y、Xin X等[5，14]的研究證實，五甲基槲皮素可改善T2DM大鼠的多飲、多尿癥狀，降低T2DM大鼠的肌酐清除率和尿蛋白水平，緩解腎纖維化等，提示五甲基槲皮素對糖尿病腎病的預(yù)防及治療具有一定的積極作用。更有意思的是，Li XH等[15]首次在Goto-Kakizaki（GK）大鼠中研究了PMQ改善糖尿病相關(guān)認知缺陷的效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)PMQ 給藥可促進GK 大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，緩解高血糖誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷。

2 關(guān)于PMFs抗T2DM效應(yīng)的幾點思考

PMFs 家族是一個大家庭，成員眾多[2]。以往科研工作者的研究范圍主要集中在PMFs 的抗腫瘤、抗炎、抗氧化損傷效應(yīng)，但對于PMFs的抗糖尿病效應(yīng)關(guān)注相對較少。近年來這種情況有所改變，有關(guān)PMFs 改善胰島素抵抗、調(diào)整血脂代謝紊亂的研究報道日漸增多，但研究成果主要表現(xiàn)在對于PMFs抗T2DM效應(yīng)的觀察，相關(guān)機制研究較少。那么，PMFs抗T2DM的機制究竟為何？

2.1 PMFs與氧化應(yīng)激

T2DM 的發(fā)病及病情進展與氧化應(yīng)激密切相關(guān)[16]。氧化應(yīng)激過程中大量產(chǎn)生的自由基可嚴重影響細胞的線粒體功能，使外周組織對胰島素的敏感性下調(diào)，誘發(fā)胰島素抵抗的發(fā)生[17]。此外，氧化應(yīng)激還與糖尿病并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變[18]、糖尿病心肌病[19]等相關(guān)，因此，改善氧化應(yīng)激對于T2DM的防治具有重要意義。酚羥基被公認是具有抗氧化效應(yīng)的重要基團，而黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有大量的酚羥基，因此其抗T2DM 效應(yīng)被認為與其抗氧化作用密切相關(guān)[20]。有趣的是，PMFs 也被證明具有抗氧化效應(yīng)，而其結(jié)構(gòu)中的部分或全部酚羥基已被甲基化，酚羥基的數(shù)目相應(yīng)減少，那么PMFs抗氧化損傷的機制是什么？推測可能是PMFs 在體內(nèi)經(jīng)代謝脫去甲基，酚羥基的數(shù)量得以恢復(fù)，從而發(fā)揮抗T2DM效應(yīng)。

2.2 PMFs與炎癥反應(yīng)

T2DM患者常伴發(fā)免疫系統(tǒng)功能的改變，具體可表現(xiàn)為某些細胞因子或趨化因子水平的改變、白細胞群細胞數(shù)目及種類的改變以及細胞凋亡和組織纖維化的增加。這些都表明：炎癥反應(yīng)與T2DM 的病理生理過程緊密相關(guān)[21]。在T2DM 動物模型中可觀察到較為明顯的炎癥反應(yīng)[22]；同樣地，在T2DM患者的血清樣本中也可觀察到顯著升高的炎性因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（Interleukin）、C 反應(yīng)蛋白等（Creaction protein）[23]，因此，改善炎癥反應(yīng)對于T2DM 的防治和預(yù)后均具有重要意義。有大量研究證實PMFs 家族成員具有顯著的抗炎效應(yīng)[24-25]，那么，抗炎作用是否是PMFs 改善胰島素抵抗、治療T2DM的主要機制？值得探討。

2.3 PMFs改善胰島素抵抗的分子靶點

PMFs改善糖脂代謝紊亂的效應(yīng)均與其改善胰島素抵抗、上調(diào)胰島素敏感性相關(guān)，那么PMFs改善胰島素抵抗的分子靶點是什么？糖脂代謝是體內(nèi)生化反應(yīng)的重要組成部分，目前已知的參與到糖脂代謝途徑的相關(guān)分子包括胰島素信號通路相關(guān)分子（IRS、PI3K、AKt/PKB等），由脂肪組織合成與分泌的因子如Adiponectin[26]、過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR）家族成員（PPARα、PPARγ、PPARδ）[27]、磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）[28]等。已有研究證實，PMFs成員陳皮素可顯著上調(diào)白色脂肪組織中糖代謝相關(guān)基因Adiponectin 和PPARγ的mRNA 表達水平，同時使白色脂肪和肌肉組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT-1）和磷酸化蛋白激酶B（PKB/AKt）的表達水平顯著升高[3]；而柑橘多甲氧基黃酮混合物可顯著上調(diào)胰島素抵抗倉鼠肝臟組織中PPARα與PPARγ的蛋白表達水平[29]；此外，Choi Y 等[30]在3T3-L1脂肪細胞中發(fā)現(xiàn)，陳皮素可顯著升高AMPK磷酸化水平，提示陳皮素的調(diào)脂效應(yīng)與其影響AMPK 通路的活性有關(guān)。深入探討PMFs抗T2DM的分子機制，可為發(fā)現(xiàn)抗T2DM 藥物的作用新靶點拓寬思路，并為新的抗T2DM 藥物篩選提供理論依據(jù)。

3 結(jié)語

對于需要長期服藥從而控制病情進展的T2DM 患者來說，傳統(tǒng)抗T2DM 藥物的副作用是一個不可忽視的問題，因此，作為自然界廣泛存在的化合物，PMFs的優(yōu)勢顯而易見；再加上其脂溶性高、易于吸收的特點，PMFs 的抗T2DM 效應(yīng)備受關(guān)注。通過研究PMFs 的抗T2DM 效應(yīng)并深入探討其可能的分子機制，不僅可開發(fā)新的抗T2DM 藥物，還可發(fā)現(xiàn)抗T2DM藥物的新作用靶點。PMFs抗T2DM效應(yīng)的相關(guān)研究是抗T2DM新藥研發(fā)的重要組成部分。

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